ISSN 1810-0791 Vol. 4, Nº 10 Brasília, setembro de 2007 Uso racional de medicamentos: temas selecionados
10
Sangramento digestivo alto:
prevenção e tratamento
Lenita Wannmacher*
*Lenita Wannmacher é médica e professora de Farmacologia Clínica, aposentada da Universidade Federal do Rio Grande do Sul e da Universidade de Passo Fundo, RS. Atua como consultora do Núcleo de Assistência Farmacêutica da ENSP/FIOCRUZ para a questão de seleção e uso racional de medicamentos. É membro do Comitê de Especialistas em Seleção e Uso de Medicamentos Essenciais da OMS, Genebra, para o período 2005-2009. É autora de quatro livros de Farmacologia Clínica.
Introdução
S
angramento digestivo alto (SDA) constitui emergência associa-da ao trato gastrintestinal, com taxa de mortaliassocia-dade que varia de 10% a 14% (primeiro evento) e chega a 28% em pacientes hospitalizados com re-sangramento. Em estudo retrospectivo de casos e controles1, a diferença de mortalidade entre pacientescom SDA de causa não-varicosa, apresentando um primeiro sangramento ou sangramento recidivante, não foi estatistica-mente significativa, embora houvesse tendência de acentuação na segunda circunstância. Também a gravidade do sangramento foi similar em ambos os grupos de pacientes.
O prognóstico dos pacientes com hemorragia aguda é condicio-nado por presença de co-morbidades médicas e gravidade da doença hepática causadora de varizes esofágicas. Sistemas de escores prognósticos, baseados em intensidade do sangramento, diagnóstico causal, achados endoscópicos e extensão das co-mor-bidades, predizem a mortalidade e têm utilidade clínica2.
Sangramento digestivo alto caracteriza-se por hematêmese (vô-mito de sangue) e melena (fezes negras). No caso da primeira, ocorrendo vômito logo após o início do sangramento, terá aspec-to vermelho; se ocorrer posteriormente, o vômiaspec-to será vermelho-escuro, marrom ou preto. Melena comumente corresponde a
Resumo
Sangramento digestivo alto (SDA) constitui emergência causada
por úlcera péptica, associada a infecção por H. pylori ou uso de
AINE, úlcera de estresse que ocorre em pacientes criticamente
doentes e ruptura de varizes esofágicas em pacientes com
hi-pertensão portal. A taxa de mortalidade dessa condição varia de
10% a 14% (primeiro evento) e chega a 28% em pacientes
hos-pitalizados com re-sangramento. Tal desfecho exerce pressão em
profissionais da saúde em termos de tratar emergencialmente os
pacientes acometidos de SDA, com medidas medicamentosas ou
não-medicamentosas. Como todas as opções mostram resultados
variáveis e não isentos de riscos, a conduta mais racional envolve
diagnóstico endoscópico preciso, determinação de indicadores preditivos de alto risco de recorrência de
sangra-mento e identificação de gravidade da doença basal ou presença de co-morbidades agravantes daquele risco. Aqui
se discutem eficácia e segurança de diferentes alternativas nas diferentes condições que induzem SDA.
sangramento de esôfago, estômago ou duodeno, porém algumas lesões em jejuno, íleo e até mesmo cólon ascendente podem causá-la se o trânsito gastrintestinal estiver muito prolongado. As fezes são pretas, como resultado da ação do ácido clorídrico, produzindo hematina, e têm odor característico3.
Úlcera péptica – causada por uso de antiinflamatórios não-este-róides (AINE), incluindo ácido acetilsalicílico em baixas doses, ou infecção por H. pylori – é a causa mais comum de SDA. Varizes gastresofágicas constituem causa menos freqüente2. Os fatores
predisponentes dessas condições associam-se a SDA. Dentre eles, salientam-se aumento da longevidade dos indivíduos e uso indiscriminado de AINE e ácido acetilsalicílico, mesmo em pequenas doses, como as utilizadas na prevenção primária de doenças cardiovasculares.
Em estudo4 realizado em 500 pacientes, a hemorragia associou-se
a uso de AINE ou ácido acetilsalicílico em 139 (27,8%), e em 122 (24,4%), somente infecção por H. pylori foi diagnosticada. Ambos os fatores de risco foram identificados em 144 pacientes (28,8%). Manifestações clínicas e laboratoriais do SDA dependem de extensão e velocidade da hemorragia, bem como da presença de doenças concomitantes. Perda inferior a 500 mL raramente se associa a sinais sistêmicos. Em idosos e anêmicos, o sangra-mento pode produzir alterações hemodinâmicas. Hipotensão
ortostática maior do que 10 mmHg indica redução de 20% ou mais no volume sangüíneo. Perdas de aproximadamente 40% ou mais na volemia manifestam-se por taquicardia pronunciada, palidez cutânea, pele fria e choque. Reduzem-se hematócrito e hemoglobina e eleva-se desproporcionalmente a uréia3.
Aproximadamente 80% dos pacientes com lesões hemorrágicas digestivas param de sangrar sem qualquer intervenção. Naqueles em que tal não ocorre, são primordiais ressuscitação cardiovas-cular (se necessária), correção da condição basal predisponente e terapia endoscópica2. Intubação nasogástrica que descomprime
o estômago e irrigação com solução salina gelada cessam o san-gramento em 80% dos casos3.
A profilaxia primária de SDA é feita pelo controle de fatores de risco modificáveis. Tratamento de hemorragia instalada e preven-ção secundária englobam intervenções endoscópicas, cirúrgicas e medicamentosas. Cirurgia de emergência é considerada se sangramento ou re-sangramento não forem controlados com terapia endoscópica2.
Prevenção
primária de SDA
Prevenção primária engloba o controle das doenças causadoras do sangramento. Quando se identificam varizes esofágicas, advo-gam-se medidas preventivas específicas. Pacientes hospitalizados, grave e agudamente enfermos, recebem medidas de prevenção do sangramento ocasionado por úlcera de estresse. O adequado manejo de pacientes em unidades de tratamento intensivo possi-velmente diminua a incidência dessas úlceras, seu sangramento e a mortalidade daí decorrente. A suspensão de tratamento crônico com AINE ou a administração concomitante de medicamentos que inibem a agressão ácida no estômago previnem a hemorragia digestiva associada à terapia antiinflamatória.
Para a profilaxia podem-se empregar antiácidos (neutralizado-res da secreção cloridopéptica no estômago), anti-secreto(neutralizado-res gástricos (antagonistas H2 e inibidores da bomba de prótons) e protetores da mucosa gástrica (sucralfato).
O potencial benefício da profilaxia primária com antagonistas da secreção ácida deve ser cotejado com o risco aumentado de colo-nização de bactérias Gram negativas, capazes de causar septicemia e pneumonia nosocomial em pacientes já gravemente enfermos.
Em pacientes
criticamente enfermos
Estresse indutor de hemorragia digestiva associa-se a aumento de morbidade e mortalidade em pacientes gravemente enfermos. Não todos eles necessitam de profilaxia de SDA. Os principais fatores de risco são ventilação mecânica por mais de 48 horas e coagulopatia. Até agora, não há firme evidência de que quaisquer medicamentos usados profilaticamente neste contexto diminuam mortalidade e permanência hospitalar5.
Metanálise6 de estudos comparando ranitidina e sucralfato com
placebo concluiu que esses fármacos não previnem sangramento digestivo em pacientes criticamente enfermos.
Ensaio clínico randomizado7 que comparou bloqueadores H
2 e citoprotetores aponta vantagem para os primeiros (RR=0,44; IC95%: 0,21-0,92; P=0,02; NNT=47). Nesse estudo, os autores não observaram diferenças na incidência de pneumonia associada a ventilação mecânica e mortalidade.
Uma metanálise de estudos que avaliaram o papel da supressão ácida como profilaxia de sangramento gastrintestinal por úlcera de estresse concluiu que a supressão ácida com antagonistas H2 reduz significativamente a probabilidade de sangramento clinica-mente relevante em unidades de terapia intensiva. A evidência
relacionada ao uso de inibidores da bomba de prótons para esta indicação é escassa, embora haja muitos dados indicando que a supressão ácida com tais fármacos é significativamente maior que com antagonistas H2. Os resultados de dois ensaios clínicos demonstram que quando comparado a placebo ou cimetidina, um inibidor da bomba intravenoso pode reduzir significativamente o re-sangramento de úlcera péptica após hemostasia8.
As evidências comentadas não definem com clareza qual seja a melhor conduta medicamentosa em termos de prevenção pri-mária de SDA em pacientes hospitalizados de alto risco.
Em usuários
de AINE
Mesmo emprego de baixas doses desses antiinflamatórios constitui fator de risco para úlcera péptica e suas complicações, particularmente sangramento digestivo. Consideram-se pacientes de alto risco os com idade superior a 65 anos, co-morbidades, alcoolismo, história de úlcera péptica ou uso concomitante de corticóides, antiplaquetários e anticoagulantes orais. Neles, in-dica-se uso de inibidores da bomba de prótons após identificar e tratar a infecção por H. pylori9.
Estudo mostra que o grau de adesão dos pacientes aos agentes gastroprotetores é inversamente proporcional ao risco de san-gramento em pacientes de alto risco10.
O risco hemorrágico é maior em úlceras induzidas por uso de AINE do que nas associadas à infecção por H. pylori, provavelmen-te porque a ação antiplaquetária de AINE e ácido acetilsalicílico favoreça o sangramento11.
A prevenção de sangramento por úlceras decorrentes do uso de AINE pode ser feita com inibidores da bomba de prótons ou misoprostol. Inibidores seletivos de COX-2 foram sugeridos, mas as evidências de eventos cardiovasculares sérios determinaram sua retirada de mercados internacionais e desestimularam seu uso profilático mesmo em pacientes com alto risco de SDA12.
No entanto, estudo de avaliação entre riscos gastrintestinal e cardiovascular mostrou que diferentes representantes daqueles inibidores reduziram complicações gastrintestinais (6-12 even-tos/1000 pacientes/ano) e induziram eventos cardiovasculares graves (1-3 eventos/1000 pacientes/ano) numericamente não diferentes dos desencadeados por AINE não-seletivos.
A erradicação de H. pylori é obrigatória em pacientes com úlcera associada à infecção, mostrando-se significativamente superior à terapia de manutenção com anti-secretores gástricos11.
Em pacientes
com varizes esofágicas
Em pacientes com hepatopatia crônica, hipertensão portal e varizes esofagianas, o risco de sangramento está presente e se associa à mortalidade intra-hospitalar de 20%. Porém, sangra-mento por varizes ocasiona somente um terço de todas as mortes em pacientes com cirrose14.
A profilaxia primária da hemorragia visa prevenir o primeiro sangramento em pacientes de alto risco e evitar as complicações daí decorrentes (sepse, peritonite bacteriana e insuficiência renal). As intervenções devem ser de baixo custo e eficazes em reduzir a mortalidade associada ao sangramento. A redução da pressão portal pode ser obtida por medidas farmacológicas ou endoscópicas. As medidas cirúrgicas não se mostraram eficazes em profilaxia primária12. Modelos que analisam custo-benefício
da utilização empírica de fármaco versus estratégias baseadas em exames endoscópicos periódicos (screening) demonstram vantagem da abordagem mais conservadora15,o que significa
fazer rastreamento endoscópico e estadiamento das varizes em pacientes com fatores de risco presentes, tais como tempo de protrombina elevado, baixa contagem de plaquetas ou
espleno-megalia. Varizes de maior diâmetro, com pontos hemorrágicos e proximais sangram com mais facilidade.
Bloqueadores beta-adrenérgicos não-seletivos reduzem a pressão portal por diminuírem débito cardíaco e fluxo no sistema porta por antagonismo de receptores beta-2 em vasos esplâncnicos. Propranolol e nadolol têm sido estudados em profilaxia primá-ria, mostrando redução de 50% na chance de sangramento e de 25-45% na mortalidade quando induzem queda de 25% na freqüência cardíaca basal. Tal tratamento constitui a primeira escolha em profilaxia primária de pacientes com cirrose avançada e varizes gastresofágicas amplas16.
Quando os pacientes têm contra-indicações ou não toleram os betabloqueadores, nitratos aparecem como alternativa, porém com resultados pouco promissores e aumento de mortalidade em pacientes com mais de 50 anos14. Além disso, nitratos acentuam
o estado de vasodilatação típico dos pacientes cirróticos2.
A escleroterapia endoscópica não mostrou consistente melhora na sobrevida dos pacientes com varizes em relação a contro-les, não sendo, pois, recomendada. Como alternativa, tem-se a ligadura endoscópica das varizes, com menos complicações locais do que a escleroterapia. A ligadura se mostrou mais eficaz do que não-tratamento e reduziu o primeiro sangramento por varizes em comparação a propranolol (ocorrência 28% menor;
P=0,04), mostrando-se similar a ele em relação a mortalidade
por sangramento e mortalidade total17.
A ligadura de varizes só está indicada quando a farmacoterapia falha na redução da pressão portal14.
Prevenção
secundária de SDA
A prevenção de novos episódios de sangramento digestivo alto deve ser considerada no contexto agudo e a médio ou longo prazo. Levam-se em conta a causa da hemorragia e os fatores de risco para re-sangramento.
Em pacientes
criticamente enfermos
Estudo retrospectivo18 analisou os fatores de risco para
re-sangra-mento em pacientes criticamente enfermos e hospitalizados em unidade de tratamento intensivo. Oito em 60 pacientes morreram dentro de sete dias após o sangramento inicial. A taxa de re-san-gramento foi de 34,6% (18 em 52) em sete dias, e de 51,1% em trinta dias. Para a primeira condição, anemia e hipoalbuminemia foram fatores de risco independentes. Para nova hemorragia em 30 dias, constituíram fatores de risco hipoxia, anemia e unida-des de sangue transfundido. Logo, nesse cenário, é importante corrigir hipoxia, anemia e hipoalbuminemia depois do primeiro sangramento para reduzir o risco de nova hemorragia.
Em pacientes com
sangramento por
úlcera péptica associada a H. pylori
A terapia anti-secretora de manutenção tem sido considerada como padrão em pacientes com úlceras sangrantes para prevenir re-sangramento. Porém, tem-se estudado o papel da erradicação do H. pylori para a mesma prevenção em pacientes portadores de úlceras associadas à infecção.
Revisão Cochrane19 que incluiu duas metanálises (7 estudos e 3
estudos, com, respectivamente, 578 e 470 pacientes) comparou a eficácia da erradicação versus a terapia anti-secretora (com e sem manutenção de longo prazo) na prevenção de re-sangramento. Na primeira metanálise, a percentagem de re-sangramento foi de 2,9% e 20%, respectivamente com erradicação e terapia
anti-secretora sem manutenção (OR= 0,17; IC95%: 0,10-0,32; NNT de 7; IC95%: 5 - 11). Na segunda metanálise, a percentagem média de re-sangramento foi de 1,6% no grupo que recebeu terapia de erradicação versus 5,6% no grupo sem erradicação e com terapia anti-secretora de manutenção por longo prazo (OR-=0,25; IC95%: 0,08-0,76; NNT de 20; IC95%: 12 - 100). Quando somente pacientes com erradicação bem sucedida fo-ram incluídos na análise, a taxa de re-sangfo-ramento foi de 1,1% no grupo da erradicação do H. pylori, caindo o NNT para 7 a 6. Em alguns casos, a re-infecção pareceu causar a recorrência do sangramento. Com tais resultados, evidencia-se a necessidade de identificar a infecção por H. pylori, devendo a terapia de erradica-ção ser prescrita a todos os pacientes portadores da infecerradica-ção. Na vigência de sangramento agudo, com objetivo de evitar recor-rência, recomenda-se, após a hemostasia endoscópica, inibidor da bomba de prótons intravenoso que se mostra mais eficaz do que antagonista H2 intravenoso8.
Em ensaio clínico controlado por placebo20, a infusão intravenosa
con-tínua de omeprazol por 72 horas, seguida de sua administração oral, após tratamento endoscópico, reduziu a proporção da recorrência de sangramento (6,7% versus 22,5%; RR: 3,9; IC 95%: 1,7- 9,0). Estudo retrospectivo21 avaliou o emprego de inibidores da
bomba de prótons previamente à endoscopia para verificar sua eficácia em evitar o re-sangramento, cirurgia gastrintestinal alta, mortalidade e duração da internação hospitalar. Em comparação a pacientes sem terapia pré-endoscópica, os que a receberam desenvolveram significativamente menos eventos hemorrágicos e desfechos relacionados (25% vs. 13%; P = 0,005).
Em usuários
de AINE
A prevenção específica de re-sangramento e de outras compli-cações privilegia a terapia anti-secretora.
Chan e colaboradores22 compararam omeprazol com erradicação de Helicobacter pylori em pacientes que tinham apresentado
sangramen-to em vigência de terapia com ácido acetilsalicílico ou outros AINE e que se mantiveram em tratamento com ácido acetilsalicílico (80 mg por dia) ou naproxeno (500 mg, duas vezes ao dia). Omeprazol foi superior à erradicação da bactéria exclusivamente entre os usuários de naproxeno (diferença absoluta de 14,4%; IC95%: 4,0-24,4%) para a prevenção de novos episódios de sangramento digestivo. Silverstein e colaboradores23 compararam misoprostol com
place-bo na prevenção de complicações digestivas graves em pacientes com artrite reumatóide tratada com AINE. Houve redução re-lativa de 40% na incidência de complicações graves (RR=0,598; IC95%: 0,364-0,982; P=0,049). Dada à baixa incidência de com-plicações, em sua maioria constituída por hemorragia digestiva, o NNT foi de 264 pacientes.
Em pacientes
com varizes esofágicas
O tratamento farmacológico na prevenção secundária é similar ao usado na profilaxia primária. São utilizados fármacos que reduzem a pressão no sistema porta. Os únicos medicamentos com eficácia suficientemente avaliada nesse contexto foram os betabloqueadoresadrenérgicos que aumentam as taxas de sobre-vida em 20%24. Estudo25 que comparou a associação de nadolol
com mononitrato de isossorbida à ligadura para prevenção da recorrência de sangramento por varizes esofagianas mostrou a superioridade dos fármacos. A adição de nadolol à ligação endoscópica aumentou a eficácia da prevenção secundária em relação à endoscopia isolada24.
Inibidores da bomba de prótons e fármacos vasoativos reduzem o risco de re-sangramento, mas têm pequeno efeito sobre mortalidade26.
Tratamento
de SDA
A incerteza sobre os desfechos do SDA pode determinar inter-nação prolongada com complicações adicionais em potencial. O manejo mais racional deve ser precedido de identificação endos-cópica da causa do sangramento, determinação de fatores de risco e de escores preditivos de re-sangramento. Necessidade urgente de cirurgia, morte hospitalar, complicações hemorrágicas e co-morbidade nova ou agravada são consideradas desfechos de insu-cesso. Em coorte prospectiva27 de 391 pacientes com hemorragia
digestiva aguda, 4,6% sangraram novamente e 3,1% morreram. Os dados preditivos de insucesso independentes foram escores de 11 ou mais na APACHE II (Acute Physiology and Chronic Health
Evaluation), varizes esofágicas e seqüelas de hemorragia recente.
Em pacientes sem fatores de risco, desfechos negativos são raros. A identificação desses pacientes torna o tratamento imediato mais eficiente e permite alta hospitalar mais precoce.
Para pacientes e equipe de saúde, o grande impacto de episódios de sangramento digestivo agudo pressiona para o uso de medi-das terapêuticas imediatas e eficazes, desconhecendo-se que a maioria dos episódios cessa espontaneamente.
As intervenções englobam medicamentos, geralmente coadju-vantes de tratamento endoscópico.
Em pacientes
com úlcera péptica
Revisão sistemática28 de 26 ensaios clínicos controlados por
placebo ou antagonistas H2 (n= 4670 participantes) mostrou que inibidores da bomba de prótons usados intravenosamente reduziram re-sangramento (OR= 0,48; IC95%: 0,40-0,57), ne-cessidade de cirurgia (OR= 0,61; IC95%: 0,48-0,76) e mortes por úlcera (OR=0,58; IC95%: 0,35-0,96) em pacientes com úlceras pépticas e alto risco de novo sangramento. No entanto, mortes de outras causas tiveram aumento significativo (OR= 1,60; IC95%:1,06-2,41). Análise de subgrupo evidenciou que a terapia controle (placebo versus antagonistas H2) não influenciou os des-fechos. A mortalidade por todas as causas não foi afetada. Logo, a terapia é válida somente para pacientes selecionados com sinais endoscópicos que mostram alto risco de re-sangramento. Revisão Cochrane29 de 24 ensaios clínicos randomizados, de
delineamento similar ao da anterior, mostrou que a mortalidade por todas as causas foi de 3,9% nos pacientes em tratamento com inibidores da bomba de prótons versus 3,8% nos controles (OR= 1,01; IC95%: 0,74 – 1,40). Os inibidores reduziram taxas de re-sangramento (10,6% versus 17,3% nos grupos controles) e cirurgia (6,1% versus 9,3% no grupo placebo) comparativamente aos controles. Ao contrário da revisão precedente, os resulta-dos não foram influenciaresulta-dos por qualidade resulta-dos esturesulta-dos, via de administração dos fármacos, tipo do controle ou aplicação de tratamento endoscópico inicial para hemostasia.
Outra revisão Cochrane de cinco ensaios clínicos randomizados30
avaliou o uso de inibidores de bomba de prótons previamente ao diagnóstico endoscópico em pacientes com SDA. Não se evi-denciaram diferenças estatisticamente significativas em taxas de mortalidade (6,1% vs. 5,5%), re-sangramento (13,9% vs. 16,6%) ou cirurgia (9,9% vs. 10,2%) nos pacientes que receberam a in-tervenção em relação aos controles. Houve, entretanto, redução na proporção de pacientes com sinais de hemorragia recente na endoscopia que definiu o diagnóstico (37,2% vs. 46,5%; OR= 0,67; IC95%: 0,54 – 0,84).
Com base nesses resultados, estudo econômico31 concluiu que
a estratégia mais custo-efetiva em pacientes que sangram por úlcera é o uso oral de inibidores da bomba de prótons, antes e depois da endoscopia, com terapia hemostática endoscópica para aqueles com sangramento maior.
No tratamento de pacientes com SDA causado por úlceras asso-ciadas a uso de AINE, os estudos avaliam misoprostol.
Ensaio clínico32 comparou tratamento com alta dose intravenosa
de omeprazol (n= 67 no grupo 1) versus a associação de ome-prazol e misoprostol (n= 56 no grupo 2) para SDA por úlceras gástricas e duodenais e gastrite erosiva causadas por uso de AINE. As taxas de morte hospitalar, re-sangramento e cirurgia foram similares nos dois grupos. Logo, a adição de 600 micro-gramas/dia de misoprostol ao tratamento usual com omeprazol não melhorou os desfechos.
No citado estudo farmacoeconômico31, afirma-se que as
estra-tégias mais custo-efetivas em úlceras induzidas por AINE em pacientes infectados por H. pylori consistem na erradicação isolada da bactéria e na erradicação seguida de misoprostol ou inibidor da bomba (se o misoprostol não for tolerado).
Hemostasia endoscópica (clampeamento, termocoagulação e injeção esclerosante) é a medida mais comum de controle de SDA por causas não-varicosas. Em revisão sistemática de 15 ensaios clíni-cos33, compararam-se as três modalidades em relação aos seguintes
desfechos: hemostasia inicial, sangramento recorrente, hemostasia definitiva, necessidade de cirurgia e mortalidade de todas as causas. Hemostasia definitiva foi mais vezes alcançada com clampeamento do que com escleroterapia (86,5% vs. 75,4%; RR= 1,14; IC95%: 1,00-1,30), o mesmo ocorrendo com clampeamento mais injeção esclerosante versus injeção isolada (88,5% vs. 78,1%; RR= 1,13; IC95%:1,03-1,23). Isso levou a menor necessidade de cirurgia, mas não modificou a mortalidade. Termocoagulação e clampeamento não diferiram com respeito a qualquer um dos desfechos. A intervenção endoscópica pode ser feita em diferentes momen-tos dentro das primeiras 24 horas do início do sangramento. Em estudo retrospectivo34, foram comparadas endoscopias
emergen-cial (menos de 8 horas) e de urgência (8-24 horas), mostrando que a taxa de hemostasia foi de 95% em ambos os grupos. Não houve diferença estatisticamente significante com relação a recorrência de sangramento, quantidade total de transfusões, permanência hospitalar e mortalidade entre grupos.
Similar avaliação foi feita com SDA e alto risco clínico (hipoten-são, taquicardia). Endoscopias dentro das primeiras 6 horas ou de 6-24 horas não mostraram diferenças mesmo em pacientes de alto risco35.
Em pacientes
com varizes
Varizes esofágicas sangrantes são manejadas com ressuscitação hídrica, antibacterianos e ligadura endoscópica.
Em hemostasia de sangramento agudo por varizes esofagianas, tem-se estudado o papel de somatostatina, seus análogos e outros fármacos vasoativos (vasopressina ou terlipressina). Metanálises que compararam somatostatina ou octreotida com vasopressina ou terlipressina evidenciaram que as primeiras foram superiores a vasopressina e equivalentes a terlipressina no controle do sangra-mento, apresentando menos efeitos adversos. Todos os fármacos foram similares em relação à mortalidade. Somatostatina e oc-treotida também foram similares à escleroterapia no controle do sangramento, re-sangramento precoce e sobrevida. Tratamentos combinados (fármacos mais escleroterapia) aumentam o controle de sangramento em 5 dias em cerca de 20%, sem diferença quanto à mortalidade. Complicações são significativamente menos freqüentes com tratamento medicamentoso36.
Em revisão Cochrane de 20 ensaios37, somatostatina e análogos
foram comparados a placebo e não-tratamento. Os medicamen-tos foram eficazes no controle do sangramento e reduziram as unidades de sangue transfundido, mas não alteraram taxas de re-sangramento e mortalidade.
Terlipressina, análogo de vasopressina que não necessita de infusão intravenosa e tem perfil de efeitos adversos mais favorável, apre-sentou redução relativa de 34% nas taxas de mortalidade, resultado não obtido com nenhum dos outros agentes vasoativos38.
Quando o sangramento não é controlado com terapia medi-camentosa, tamponamento por meio de balões esofágicos ou gástricos (Sangstake-Blackmore) objetiva ganhar tempo até que terapêutica definitiva seja estabelecida.
Metanálise39 de 15 estudos mostrou que escleroterapia de
urgên-cia fez cessar sangramento em 83% dos casos, mas não superou tratamento com fármacos vasoativos. Escleroterapia associou-se a mais eventos adversos do que somatostatina. Logo, essa não é estratégia de escolha para tratamento de varizes sangrantes. Ensaio clínico40 comparou eficácia e segurança de ligadura de
varizes e escleroterapia, ambas associadas a somatostatina (admi-nistrada por 5 dias), no tratamento endoscópico de emergência
Conclusões
Aproximadamente 80% dos pacientes com lesões hemorrágicas digestivas param de sangrar sem qualquer intervenção. Em pacientes com sangramento persistente, intubação nasogástrica que descomprime o estômago e irrigação com solução salina gelada cessam o sangramento em 80% dos casos.
A profilaxia primária de SDA é feita em pacientes selecionados, por meio do controle de fatores de risco modificáveis. Em úlcera de estresse: adequado manejo de pacientes gravemente enfermos em unidades de tratamento intensivo possivelmente diminua a incidência dessas úlceras, seu sangramento e a mortalidade daí decorrente.
Em úlcera associada a AINE: suspensão desses fármacos ou, não sendo possível, administração concomitante de inibi-dores da bomba de prótons ou misoprostol, após tratar a infecção por H. pylori, se existente.
Em úlcera associada à infecção por H. pylori: erradicação isolada é a melhor opção para prevenção primária das com-plicações, incluindo SDA.
Em pacientes com varizes esofágicas: após identificar endoscopicamente os pacientes de mais alto risco para sangramento, reduzir a pressão portal com betabloqueadores adrenérgicos não-seletivos ou, em sua falha, fazer ligadura das varizes. A profilaxia secundária de SDA leva em conta a causa da hemorragia e os fatores de risco para re-sangramento.
Em úlcera de estresse: correções de hipoxia, anemia e hipoalbuminemia como primeiras medidas para evitar recorrência de sangramento.
Em úlcera associada à infecção por H. pylori: a erradicação isolada do H. pylori é a medida de eleição, mostrando-se mais eficaz do que a terapia anti-secretora com e sem manutenção.
Em úlcera associada a AINE: inibidores da bomba de prótons ou misoprostol estão indicados nos pacientes que não podem suspender o AINE.
Em pacientes com varizes esofágicas: betabloqueadores adrenérgicos não-seletivos, associados a nitratos, constituem a medida preventiva de eleição.
O tratamento de SDA deve ser feito para pacientes de alto risco, sendo precedido de identificação endoscópica da causa do sangramento, determinação de fatores de risco e de escores preditivos de re-sangramento.
Em pacientes com úlcera: uso oral de inibidores da bomba de prótons, antes e após a endoscopia para hemostasia por clampeamento, mostrou-se como a medida mais custo-efetiva. Terapias endoscópicas de emergência ou de urgência mostraram a mesma eficácia.
Em pacientes com varizes: o tratamento inclui ressuscitação hídrica, antibacterianos e ligadura endoscópica de emer-gência, associada à somatostatina administrada por 5 dias.
• • • ◊ ◊ ◊ ◊ • ◊ ◊ ◊ ◊ • ◊ ◊
(até 6 horas). Falha terapêutica ocorreu em 24% dos pacientes submetidos a escleroterapia e em 10% dos que fizeram ligadura das varizes (RR=2,4; IC95%: 1,1-4,9). Falha no controle do san-gramento ocorreu em 15% vs. 4%, respectivamente (P=0,02). Efeitos adversos ocorreram em 28% vs. 14%, respectivamente (RR=1,9; IC95%: 1,1-3,5). Nos que não tiveram falha, a sobrevida em seis semanas foi melhor com a ligadura (P=0,01). Portanto, a ligadura endoscópica de emergência, associada à somatostatina, parece ser a melhor opção no tratamento de sangramento agudo por ruptura de varizes.
Em casos extremos, em que o controle medicamentoso ou en-doscópico não foi obtido, pode ser indicado tratamento cirúrgico. Entre as opções cirúrgicas, aparecem shunt intra-hepático porto-sistêmico transjugular, clipagem transesofágica, com ou sem de-vascularização esofagogástrica, e shunt portocava. Pacientes com doença hepática crônica avançada apresentam mortalidade que se aproxima de 100%, até 30 dias depois do procedimento24.
Referências Bibliográficas
1. Cohen M, Sapoznikov B, Niv Y. Primary and secondary nonvariceal upper gastrointestinal bleeding. J Clin Gastroenterol 2007; 41 (9): 810-813. 2. Palmer K. Acute upper gastrointestinal haemorrhage. Br Med Bull 2007;
83: 307-324.
3. Renan Stoll Moraes RS, Fuchs FD. Fármacos utilizados em sangramento digestivo alto. In: Fuchs FD, Wannmacher L, Ferreira MBC, eds. 3 ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan; 2004: 824-831.
4. Sokić-Milutinović A, Krstić M, Popović D, Mijalković N, Djuranović S, Culafić Dj. Role of Helicobacter pylori infection and use of NSAIDs in the etiopathogenesis of upper gastrointestinal bleeding. Acta Chir Iugosl 2007; 54 (1): 51-62. 5. Klebl FH, Schölmerich J. Therapy insight: Prophylaxis of stress-induced
gastro-intestinal bleeding in critically ill patients. Nat Clin Pract Gastroenterol Hepatol 2007; 4(10): 562-570.
6. Messori A, Trippoli S, Vaiani M, Gorini M, Corrado A. Bleeding and pneumonia in intensive care patients given ranitidine and sucralfate for prevention of stress ulcer: meta-analysis of randomised controlled trials. BMJ 2000; 321: 1-7. 7. Cook D, Guyatt G, Marshall J, Leasa D, Fuller H, Hall R, et al. A comparison of
sucralfate and ranitidine for the prevention of upper gastrointestinal bleeding in patients requiring mechanical ventilation. N Engl J Med 1998; 338: 791-797. 8. Cash BD. Evidence-based medicine as it applies to acid suppression in the
hospitalized patient. Crit Care Med 2002; 30 (6 suppl): S373-S378. 9. Sokić-Milutinović A, Krstić M, Popović D, Mijalković N, Djuranović S, Culafić Dj.
Role of Helicobacter pylori infection and use of NSAIDs in the etiopathogenesis of upper gastrointestinal bleeding. Acta Chir Iugosl 2007; 54 (1): 51-62. 10. Van Soest EM, Sturkenboom MC, Dieleman JP, Verhamme KM, Siersema PD, Kuipers
EJ. Adherence to gastroprotection and the risk of NSAID-related upper gastrointes-tinal ulcers and haemorrhage. Aliment Pharmacol Ther 2007; 26 (2): 265-275.
Este Boletim é direcionado aos profissionais de saúde, com linguagem simplificada, de fácil compreensão. Represen-ta a opinião de quem capRepresen-ta a informação em sólidas e éticas pesquisas disponíveis, analisa e interpreRepresen-ta criticamente seus resultados e determina sua aplicabilidade e relevância clínica no contexto nacional. Tal opinião se guia pela hierarquia da evidência, internacionalmente estabelecida e aceita. Assim, revisões sistemáticas, metanálises e ensaios clínicos de muito bom padrão metodológico são mais considerados que estudos quase-experimentais, estes, mais do que estudos observacionais (coortes, estudos de casos e controles, estudos transversais), e ainda estes, mais do que a opinião de especialistas (consensos, diretrizes, séries e relatos de casos). É pela validade metodológica das publicações que se fazem diferentes graus de recomendação de condutas.
© Organização Pan-Americana da Saúde/ Organização Mundial da Saúde - Brasil, 2007. Todos os direitos reservados.
É permitida a reprodução total ou parcial desta obra, desde que seja citada a fonte e não seja para venda ou qualquer fim comercial.
As opiniões expressas no documento por autores denominados são de sua inteira responsabilidade. Endereço: OPAS/OMS, SEN lote 19
Brasília – DF, CEP 70800-400
Site: http://www.opas.org.br/medicamentos E-mail: webmaster.hse@bra-ops-oms.org
ISSN 1810-0791 Ministério da Saúde
Uso Racional de Medicamentos: Temas Selecionados é uma publicação da Unidade Técnica de Medicamentos e Tecnologias da Organização Pan-Americana da Saúde/ Organização Mundial da Saúde – Representação do Brasil e do Departamento de Assistência Farmacêutica e Insumos Estratégicos da Secretaria de Ciência, Tecnologia e Insumos Estratégicos do Ministério da Saúde. Representantes institucionais:
James Fitzgerald: Coordenador da Unidade Técnica de Medicamentos e Tecnologia. OPAS/OMS.
Dirceu Brás Aparecido Barbano: Diretor do Departamento de Assistência Farmacêutica e Insumos Estratégicos. Ministério da Saúde.
Coordenação da publicação / Revisão de Texto: Orenzio Soler (OPAS/OMS). Texto e pesquisa: Lenita Wannmacher (UPF-RS/Membro Efetivo do Comitê de Seleção e Uso de Medicamentos Essenciais da OMS). Consultor de Comunicação: Carlos Wilson de Andrade Filho (OPAS/OMS). Normalização: Centro de Documentação – CEDOC (OPAS/OMS). Conselho Editorial: Adriana Maria Parreiras Marques (OPAS/ OMS); Adriana Mitsue Ivama (ANVISA); Cláudia Garcia Serpa Osório de Castro (NAF/ENSP/FIOCRUZ); Fabíola Sulpino Vieira (SE/MS); Paulo Sergio Dourado Arrais (GPUIM/UFCE); Rafael Mota Pinheiro (FURB/ BLUMENAU) e Rogério Hoefler (CEBRIM/CFF). Layout e Diagramação: Grifo Design Ltda.
Vol. 4, Nº 11 -
Depressão perinatal: balanço
entre uso de antidepressivos e riscos no concepto
11. Zullo A, Hassan C, Campo SM, Morini S. Bleeding peptic ulcer in the elderly: risk factors and prevention strategies. Drugs Aging 2007; 24(10):815-828. 12. Wannmacher L. Inibidores seletivos de cicloxigenase-2 revisitados um ano
depois. Uso Racional de Medicamentos: temas selecionados. V. 2 No. 2 Brasília:
OPAS, janeiro de 2005.
13. Moore RA, Derry S, McQuay HJ. Cyclo-oxygenase-2 selective inhibitors and nonsteroidal anti-inflammatory drugs: balancing gastrointestinal and cardiovas-cular risk. BMC Musculoskelet Disord 2007; 8: 73.
14. Thuluvath PJ, Krishnan A. Primary Prophylaxis of Variceal Bleeding.
Gastroin-testinal Endoscopy 2003; 58 (4): 558-567.
15. Spiegel BMR, Targownik L, Dulai GS, Karsan, Gralnek IM .Endoscopic screening for esophageal varices in cirrhosis: is it ever cost effective? Hepatology 2003; 37: 366-377.
16. Rockey DC. Pharmacologic therapy for gastrointestinal bleeding due to portal hypertension and esophageal varices. Curr Gastroenterol Rep 2006; 8 (1): 7-13. 17. Sarin SK, Lamba GS, Kumar M, Misra A, Murthy NS. Comparison of endoscopic
ligation and propranolol for the primary prevention of variceal bleeding. N Eng
J Med 1999; 340: 988-993.
18. Cheon JH, Kim JS, Ko SJ, Ye BD, Kim SG, Jung HC, Song IS. Risk factors for upper gastrointestinal rebleeding in critically ill patients. Hepatogastroenterology 2007; 54 (75): 766-769.
19. Gisbert JP, Khorrami S, Carballo F, Calvet X, Gené E, Dominguez-Muñoz JE. H. pylori eradication therapy vs. antisecretory non-eradication therapy (with or without long-term maintenance antisecretory therapy) for the prevention of recurrent bleeding from peptic ulcer (Cochrane Review). In: The Cochrane Library, Issue 4, 2007. Oxford: Update Software.
20. Lau JY, Sung JJ, Lee KK, Yung MY, Wong SK, Wu JC, et al. Effect of intravenous omeprazole on recurrent bleeding after endoscopic treatment of bleeding peptic ulcers. N Eng J Med 2000; 343: 310-316.
21. Keyvani L, Murthy S, Leeson S, Targownik LE. Pre-endoscopic proton pump inhibitor therapy reduces recurrent adverse gastrointestinal outcomes in pa-tients with acute non-variceal upper gastrointestinal bleeding. Aliment Pharmacol
Ther 2006; 24 (8): 1247-1255.
22. Chan FK, Chung S, Suen BY, Lee YT, Leung WK, Leung VK, et al. Preventing recur-rent upper gastrointestinal bleeding in patients with Helicobacter pylori infection who are taking low-dose aspirin or naproxen. N Engl J Med 2001; 344: 967-973. 23. Silverstein FE, Graham DY, Senior JR, Davies HW, Struthers BJ, Bittman RM, et
al. Misoprostol reduces serious gastrointestinal complications in patients with rheumatoid arthritis receiving non-steroidal anti-inflammatory drugs: a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Ann Intern Med 1995; 123: 241-249. 24. Kravetz D. Prevention of recurrent esophageal variceal hemorrhage: review and
current recommendations. J Clin Gastroenterol 2007; 41(10 Suppl 3): S318-S322. 25. Villanueva C, Minana J, Ortiz J, Gallego A, Soriano G, Torras X, et al. Endoscopic
ligation compared with combined treatment with nadolol and isossorbide mono-nitrate to prevent recurrent variceal bleeding. N Eng J Med 2001; 345: 647-655. 26. Palmer K. Acute upper gastrointestinal haemorrhage. Br Med Bull 2007;
83: 307-324.
27. Imperiale TF, Dominitz JA, Provenzale DT, Boes LP, Rose CM, Bowers JC, Musick BS, Azzouz F, Perkins SM. Predicting poor outcome from acute upper gastrointestinal hemorrhage. Arch Intern Med 2007; 167(12):1291-1296. 28. Khuroo MS, Khuroo MS, Farahat KL, Kagevi IE. Treatment with proton pump
inhibitors in acute non-variceal upper gastrointestinal bleeding: a meta-analysis.
J Gastroenterol Hepatol 2005; 20 (1):11-25.
29. Leontiadis G I, Sharma V K, Howden C W. Proton pump inhibitor treatment for acute peptic ulcer bleeding (Cochrane Review). In: The Cochrane Library, Issue 4, 2007. Oxford: Update Software.
30. Dorward S, Sreedharan A, Leontiadis GI, Howden CW, Moayyedi P, Forman D. Proton pump inhibitor treatment initiated prior to endoscopic diagnosis in upper gastrointestinal bleeding (Cochrane Review). In: The Cochrane Library, Issue 4, 2007. Oxford: Update Software.
31. Leontiadis GI, Sreedharan A, Dorward S, Barton P, Delaney B, Howden CW, Orhew-ere M, Gisbert J, Sharma VK, Rostom A, Moayyedi P, Forman D. Systematic reviews of the clinical effectiveness and cost-effectiveness of proton pump inhibitors in acute upper gastrointestinal bleeding. Health Technol Assess 2007; 11(51):1-164. 32. Yilmaz S, Bayan K, Dursun M, Canoruç F, Kilinç N, Tüzün Y, Daniş R, Ertem
M. Does adding misoprostol to standard intravenous proton pump inhibitor protocol improve the outcome of aspirin/NSAID-induced upper gastrointestinal bleeding? A randomized prospective study. Dig Dis Sci 2007; 52 (1):110-118. 33. Sung JJ, Tsoi KK, Lai LH, Wu JC, Lau JY. Endoscopic clipping versus injection
and thermo-coagulation in the treatment of non-variceal upper gastrointestinal bleeding: a meta-analysis. Gut 2007; 56 (10): 1364-1373.
34. Tai CM, Huang SP, Wang HP, Lee TC, Chang CY, Tu CH, Lee CT, Chiang TH, Lin JT, Wu MS. High-risk ED patients with nonvariceal upper gastrointestinal hemorrhage undergoing emergency or urgent endoscopy: a retrospective analysis. Am J Emerg Med 2007; 25 (3): 273-278.
35. Targownik LE, Murthy S, Keyvani L, Leeson S. The role of rapid endoscopy for high-risk patients with acute nonvariceal upper gastrointestinal bleeding.
Can J Gastroenterol 2007; 21 (7): 425-429.
36. de Franchis R. Somatostatin, somatostatin analogues and other vasoactive drugs in the treatment of bleeding oesophageal varices. Dig Liver Dis 2004; 36 (Suppl 1): S93-S100.
37. Gøtzsche PC, Hróbjartsson A. Somatostatin analogues for acute bleeding oesophageal varices (Cochrane Review). In: The Cochrane Library, Issue 4, 2007. Oxford: Update Software.
38. Ioannou G, Doust J, Rockey DC. Terlipressin for acute esophageal variceal hemorrhage (Cochrane Review). In: The Cochrane Library, Issue 4, 2007. Oxford: Update Software.
39. D’Amico GD, Pietrosi G, Tarantino I, Pagliaro L. Emergency sclerotherapy versus vasoactive drugs for variceal bleeding in cirrhosis: A Cochrane meta-analysis. Gastroenterology 2003; 124: 1277-1291.
40. Villanueva C, Piqueras M, Aracil C, Gómez C, López-Balaguer JM, Gonzalez B, Gallego A, Torras X, Soriano G, Sáinz S, Benito S, Balanzó J. A randomized controlled trial comparing ligation and sclerotherapy as emergency endo-scopic treatment added to somatostatin in acute variceal bleeding. Hepatol 2006; 45 (4): 560-567.
