Las vacunas BCG y BRC en la prevencion de la tuberculosis en los adolescentes y adultos jovenes

(1)

Las Vacunas

BCG y BRC*

en la Prevencih

de la Tuberculosis

en los Adolescentes

y

Adultos

Jóvenes

Tercer Informe presentado al Consejo de

Investigaciones Médicas por su Comité de Pruebas

Clínicas de Vacunas Antituberculosas**

En 1950 se inició en Inglaterra una serie de pruebas clínicas sobre los efectos de las vacunas BCG y BRC en los adolescentes y adultos jóvenes. Participaron en ellas más de 50.000 personas de ambos sexos, casi todas de 14 a 15% años de edad al comenzar las pruebas e inicialmente libres de la forma activa de la tuberculosis, carentes de contactos conocidos de la enfermedad en el hogar y que vivían originalmente en zonas urbanas del norte de Londres, de Birming- ham y de Manchester o no lejos de ellas. Los que tuvieron reacción negativa a la tuberculina al incorporarse al estudio fueron vacunados con BCG o con BRC o se dejaron sin vacunar, segun un método de selección al azar. Todos los participantes, incluso los inicialmente positivos a la tuberculina, fueron objeto de observación ulterior, a fin de determinar los casos de tuberculosis surgidos entre ellos.

Se han publicado ya dos informes1 en los que se describen las pruebas en detalle; en el segundo informe se presentaron los resultados obtenidos después de haber sometido a prueba a cada participante durante cinco años. Según estos resultados, las dos vacunas confieren una gran protección contra la tuberculosis; la reducción de la incidencia entre el grupo vacunado en los primeros cinco tios, comparada con la del grupo no vacunado de reacción negativa a la tuberculina, fue de 83 % con vacuna BCG y de 87 % con la BRC. Según informes incompletos ulteriores2 se siguieron registrando los mismos altos niveles de protección por lo menos durante seis años y medio después de iniciadas las pruebas.

Hasta septiembre de 1960, la observación ulterior de los participantes consistió en or- ganizar un ciclo de encuestas y exámenes a fondo, a cargo de grupos de personal del Consejo de Investigaciones Médicas (CM), repetidos a intervalos de 14 meses aproxi- madamente, mediante: a) un formulario enviado por correo; b) visitas a domicilio por una enfermera diplomada, unos seis meses después de enviado el formulario, y c) una radiografía del tórax y pruebas a la tuberculina, unos cuatro meses después de la visita a domicilio. Los mencionados grupos tenían también acceso a la información contenida en las listas de notificación de tuberculosis

* BRC = Bacilo de ratón campestre.

** Miembros del Comité: Dr. P. D’Arcy Hart (Presidente), Dr. C. Metcalfe Brown, Profesor R. Cruickshank, Dr. A. J. Eley, Dr. J. E. Geddes, Profesor Sir Austin Bradford Hill, Dr. T. M. Pollock, Dr. V. H. Springett, Sir Graham Wilson, Dr. Ian Sutherland (Secretario). También forma- ron parte del Comité, en diversas oportunidades: Sir John Charles, Dr. Marc Daniels, Dr. W. Poin- ton Dick, Sir Wilson Jameson, Dr. D. Thomson, Dr. A. Q. Wells.

Las pruebas fueron coordinadas por el Dr. Mare Daniels (fallecido) y más adelante por el Dr. T. M. Pollock, y son ahora supervisadas por

el Dr. D. N. Mitchell y la Dra. Christine L.

Miller (CIM, Unidad de Investigaciones sobre

Tuberculosis). El Dr. V. H. Springett siguió

siendo el principal asesor independiente.

El informe lo escribió para el Comité la Srta. B. J. Kinsley y el Dr. Ian Sutherland (Unidad de

Investigaciones sobre Estadística), en consulta

con el Dr. Hart, el Dr. Mitchell y el Dr. Miller; se publicó en inglés en el British Medical Jour- nal, de abril 13 de 1963.

1 Consejo de Investigaciones Médicas: Brit.

Med. Jour., 1:413, 1956. 2 Ibid., 2:379, 1959.

(2)

140 BOLETIN DE LA OFICINA SANITARIA PANAMERICANA * _{Agosto i96eJ}

del personal de salud de los servicios médicos locales y en los registros de consultorios de enfermedades torácicas de los distritos res- pectivos. De este modo se descubrieron casos de tuberculosis mediante los exámenes radiográficos periódicos del CIM y por los metodos empleados normalmente por el Servicio Nacional de Salud. Con posteriori- dad a esa fecha, se ha proseguido la observa- ción ulterior de los participantes, si bien con menos intensidad (véase infra).

En el presente informe se presentan los resultados completos correspondientes al periodo de observación ulterior intensiva, tras haber estado los participantes sometidos (en septiembre de 1960) a un período de pruebas entre siete años y medio y diez años (promedio de 8,8 años). Estos resultados se complementan con la informaciún obtenida sobre casos surgidos desde el período de ob- servación ulterior intensiva.

La labor descrita estuvo a cargo de la Unidad de Investigaciones sobre Tubercu- losis, del Consejo, con la colaboración de numerosas organizaciones oficiales y priva- das (mencionadas en el segundo informe, CIM, 1959).

Número de participantes

Del total de 58.314 niños que se presentaron en 1950-1952 al primer examen, se excluyeron 4.075, es decir, 54.239 fueron objeto del análisis. La exclusión se debió a: 1) no haber terminado el primer examen (2.268); 2) haber estado en contacto, en el hogar, con casos de tuberculosis pulmonar al iniciar el estudio (1.136) ; 3) tener la tuberculosis al incorporarse a las pruebas (187 casos: 70 descubiertos en el primer examen y 117 retrospectivamente) ; 4) vacunación incorrecta o no estar vacunados (438) ; 5) negarse a ser vacunados (22) y estar ya vacunados (10) ; 6) error desde el principio (los 14 restantes).

Como consecuencia de las pruebas a la tuberculina y de las vacunas administradas en el primer examen, los 54.239 niños fueron

automáticamente clasificados desde el comienzo en los siguientes cinco grupos experimentales:

Negativos a 100 unidades de tuberculina (U.T.), sin vacunar. 12 867

Negativos a 100 U.T., vacunados con

BCG... __. 13 598

Negativos a 100 U.T., vacunados con

BRC 5 817

Positivosa3U.T.. 15 704

Negativos a 3 U.T., positivos a 100

U.T.. . 6 253

(Los participantes sin infiltración ‘palpable o cuyo mAximo diámetro de infiltración era inferior a 5 mm. en 72 horas, fueron considerados reactores negativos, y fueron considerados positivos aquellos cuyo diámetro de infiltración era de 5 mm. o más.)

Estos totales se obtuvieron mediante una enumeración completa de los participantes y la comprobación de que reunfan las condiciones necesarias; difieren, aunque no en medida importante, de los totales presentados en los dos informes anteriores, que eran evaluaciones basadas en muestras representativas de fichas. La diferencia de las cifras obtenidas en los tres primeros grupos de pruebas se debe principalmente a que la vacuna BRC no se us en todas las comarcas.

Evaluación de casos

Todos los casos de tuberculosis comprobados o sospechosos, así como todas las de- más anomalías pulmonares observadas en radiografías, que persistieron durante más de 14 días y que se señalaron a la atención del grupo del CIM, fueron sometidos para su clasificación a un asesor independiente que ignoraba los resultados de cualesquiera pruebas a la tuberculina y si se había efec- tuado la vacunación.

Incidencia de la tuberculosis

(3)

. VACUNAS BCG Y BRC 141

servación un total de 504 casos evidentes de tuberculosis y otros 48 evaluados como casos posibles, todos surgidos durante el período de observación intensiva (hasta septiembre de 1960). De los casos evidentes, 216 correspondieron al grupo negativo no vacunado, 48 al grupo vacunado con BCG, 22 al grupo vacunado con BRC, 173 al de los inicialmente positivos con 3 U.T., y 45 al de los inicialmente positivos sólo con 100 U.T.

Se tiene conocimiento de que dos de los 504 pacientes murieron tuberculosos durante el período de observación ulterior intensiva. Uno de ellos pertenecía al grupo negativo a la tuberculina no vacunado y falleció de meningitis tuberculosa 39 meses después de incorporarse a las pruebas; el otro fue inicialmente positivo a 3 U.T. y falleció de tuberculosis pulmonar 80 meses después de iniciadas las pruebas.

Como se ha expresado en el segundo informe, para que una evaluación de la eficacia de la vacunación con BCG sea válida, debe basarse en los niños admitidos a las pruebas simultáneamente con los casos negativos no vacunados, con los vacunados con BCG y con los dos grupos positivos a la tuberculina. Los datos se presentan en esta forma en la sección A del cuadro 1. (La comparación comprende todos los niños admitidos a Ias pruebas en esos cuatro grupos, excepto el pequeño número que participó en las pruebas cuando sólo se disponía de vacuna BRC.) En esta comparación se registraron 213 casos de tuberculosis en el grupo negativo a la tuberculina no vacunado, lo que representa una incidencia anual de 1,91 casos por 1.000 participantes. Con sus 48 casos, la incidencia anual en el grupo vacunado con BCG fue mucho menor-O,40 por 1.000, lo que implica

CUADRO 1 - Cosos de tuberculosis surgidos en el periodo de intensivo observación ulterior.

-

A

B

C

- - /

Sección* Grupo experimental

Niños vacunados con Negativos, no vacu- 12.699

BCG y otros admiti- nados

dos simultáneamente Negativos, vacunados 13.598

con ellos con BCG

Niños vacunados con BRC y otros admitidos simultáneamente con ellos

Niños admitidos simul- Negativos, vacunados 5.581

táneamente y vacu- con BCG

nados con BCG o con Negativos, vacunados 5.497

BRC con BRC

-

l

No. de participantes

213 1,91 20

48 0,40 9

Positivos a 3 U.T. 15.514

Positivos sólo a 100 U.T. 6.153

Negativos, no vacu- 5.889

nados

Negativos, vacunados 5.817

con BRC

171 1,25 12

44 0,81 3

119 2,30 12

22 0,43 4

Positivos a 3 U.T. 8.783 98 1,27 7

Positivos sólo a 100 U.T. 3.068 29 1,OS 2

16 6

18

0,33

0,37 4

Casos evidentes de tuberculosis Surgidos en el período

de intensiva observación ulterior

Incidencia anual por 1.000 participantes

-

I

-

Posibles casos àe tuberculosis

surgidos en el período de intensiva obser- vación ulterior

(4)

142 BOLETIN DE LA OFICINA SANITARIA PANAMERICANA . Agosto 196.J

una reducción de la incidencia de la tuberculosis de 79%. La probabilidad de que esta diferencia se debiera al azar es fnfima (menos de una en un millón). Entre los inicialmente positivos a 3 U.T., la incidencia anual fue de

1,25 por 1.000, bastante menor que en el grupo negativo no vacunado, mientras que en el grupo positivo ~610 a 100 U.T. fue mucho menor: 0.81 por 1 .OOO; por otra parte, esta última tasa fue mayor que la del grupo vacunado con BCG. Todas estas tasas difieren de modo significativo entre sí: al nivel de 0,l %, excepto las correspondientes a los dos grupos inicialmente positivos, que reve- lan notables diferencias, al nivel de 5 %.

Del mismo modo, para que una estimación de la eficacia de la vacuna BRC sea válida, debe fundarse en los niños admitidos al mismo tiempo a los grupos negativo no vacunado, vacunado con BRC y los dos positivos a la tuberculina, como se indica en la sección B del cuadro 1. (Por lo tanto, en esta comparación entraron algunos de los niños considerados en la sección A precedente, junto con el pequeño número que se incor- poró a las pruebas cuando ~610 se disponía de vacuna BRC.) En esta comparación, se registraron 119 casos de tuberculosis en el grupo negativo no vacunado, lo que equivale a una incidencia anual de 2,30 por 1.000; en el grupo vacunado con BRC se compro- baron 22 casos, o sea una tasa de 0,43 por 1.000, que supone una disminución de la incidencia en un 81%. La probabilidad de que esta diferencia se debiera al azar, es ínfima (menos de una en un millón). Entre los inicialmente positivos a 3 U.T., la incidencia anual fue de 1,27 por 1 .OOO-bastante menor que en el grupo negativo no vacunado-, mientras que en el grupo positivo ~610 a 100 U.T. fue de 1,08 por 1.000; por otra parte, esta última tasa fue superior a la del grupo vacunado con BRC. Excepto las tasas similares de los dos grupos inicialmente positivos, estas cuatro tasas difieren entre sí al nivel del 1%.

Por último, para que la comparación de la

vacunación con BRC sea válida, debe basarse también en la incorporación simul- tánea de estos dos grupos en las pruebas; los datos para esta comparación se presentan en la sección C del cuadro 1. (Todos estos participantes se incluyeron en la sección A o en la sección B.) Las tasas anuales correspondientes a los dos grupos vacunados eran muy semejantes: 0,33 por 1.000 para los vacunados con BCG y 0,37 por 1.000 entre los vacunados con BRC.

En el cuadro 1 se presentan también los casos posibles, si bien no evidentes, de tuberculosis; su distribución entre los cinco grupos experimentales es similar a la de los casos evidentes. Por consiguiente, las compara- ciones antes mencionadas no se habrían modificado en grado fundamental si estos casos posibles se hubieran agrupado con los manifiestos.

No cabe duda de que la incidencia de la tuberculosis en cada grupo experimental de cada sección del cuadro 1 es semejante a la

del grupo correspondiente de las otras secciones. Debido a esta similitud no es necesario presentar los demás hallazgos de que se da cuenta en este informe sobre una base de estricta concurrencia, sino que se presentan para cada grupo de pruebas en su conjunto.

Las formas de la tuberculosis

En el cuadro 2 se describen las formas de tuberculosis que surgieron en los diversos grupos experimentales. Cuando se presentaron dos o más formas, el caso se atribuyó a la principal; por ejemplo, la meningitis tuberculosa ocupó el primer lugar respecto de cualquiera otra forma y se dio mayor importancia a la tuberculosis pulmonar que al derrame pleural.

(5)

. VACUNAS BCG P BRC 143

CUADRO 2 - Casos evidentes de tuberculosis surgidos en el período de intensiva observación ulterior según la forma de la enfermedad.

Grupo experimental

Negativo, no vacunado.. . Negativo, vacunado con

BCG . .

Negativo, vacunado con

BRC .

Positivo a 3 U.T.. Positivo sólo a 100 U.T..

Todos los grupos..

216

48

22

173 45

504

Formas de tuberculosis

35 73 8 1 0 0

17 77 4 0 0 0

127 73 13 0 1 1

* Sin tuberculosis pulmonar manifieststrt. t Sin otra prueba de tuberculosis. ** Bronquiectasia tuberculosa.

$ Un oaso de endobronquitis tuberculosa; uno de lupus uuZgoris.

El derrame pleural tuberculoso, sin tuberculosis pulmonar, fue la segunda forma más frecuente, 76 casos (15 %). Además, en otros 17 casos el derrame pleural precedió a otras lesiones tuberculosas o fue descubierto al mismo tiempo que ellas. La proporción de casos de derrame pleural en relación al total de casos fue máxima en el grupo negativo no vacunado (56 de 216, ó 26 %) y mínima entre los inicialmente positivos a 3 U.T. (16 de 173, ó g%), diferencia significativa al nivel de 1%; la proporción de casos de derrame pleural en relación con el total de casos en los grupos vacunados fue semejante a la registrada en el grupo negativo no vacunado.

Se registraron tres casos de dilatación de la glándula biliar, sin otras lesiones: dos en el grupo negativo no vacunado y el tercero en el grupo vacunado con BCG. Pero en otros 41 casos se observó también la dilatación de la glándula hiliar en asociación con otras lesiones (principalmente lesiones pulmonares, derrame pleural, o ambos). En general, la dilatación de dicha glándula se ob- servó con más frecuencia entre los casos del grupo negativo no vacunado (32 de 216, o

Cd d 0” B

33 g

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2 i 4

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8 3

sea, 15 %) y con menos frecuencia entre los inicialmente positivos a 3 U.T. (3 de 173, o sea, 2 %), diferencia significativa al nivel de 1%. La proporción de casos de dilatación de la glándula hiliar en relación al total de casos fue de 5 (7 %) entre 70 casos en los grupos vacunados en conjunto, mucho menos (al nivel de 1%) que el 15 % correspondiente al grupo negativo no vacunado.

Se registraron cinco casos de meningitis tuberculosa: cuatro en el grupo negativo no vacunado y uno (41 meses después de iniciadas las pruebas) en el grupo inicialmente positivo a 3 U.T. Además, se registraron seis casos de tuberculosis pulmonar miliar: cinco en el grupo negativo no vacunado y uno (que surgió 57 meses después de iniciarse las pruebas) en el grupo inicialmente positivo a 3 U.T.

Naturaleza y extensión inicial y máxima de las lesiones pulmonares

(6)

144 BOLETIN DE LA OFICINA SANITARIA PANAMERICANA . Agosto 1964

nares eran por término medio menos extensas que en el grupo negativo no vacunado.

En los casos surgidos en el perfodo de intensiva observación ulterior, se observaron lesiones que afectaban a más de dos espacios intercostales (con 0 sin cavitación) en la primera radiografía anormal en 39 (27 %) de los 147 casos del grupo negativo no vacunado, en comparación con 9 (17 %) de los 52 casos de los grupos vacunados en conjunto; en el otro extremo, se observaron lesiones de hasta 6 en-P. de extensión en 49 (33 %) y 21 (40 %), respectivamente. Teniendo en cuenta la extensión máxima de las lesiones, las que afectaban a más de dos espacios intercostales, se observaron en 51 (35 %) de los casos del grupo negativo no vacunado, en contraste con 13 (24%) de los grupos vacunados en

conjunto; las cifras correspondientes a lesiones con no más de 6 cm2. de extensión fueron 36 (25 %) y 18 (35 %). Se tiene tam- bién la impresión de que las lesiones, tanto al ser localizadas por primera vez como pos- teriormente, eran, por término medio, menos extensas en los casos vacunados que en los no vacunados; no obstante, las diferencias no son estadísticamente significativas.

Incidencia de la tuberculosis en diferentes períodos desde la incorporación a las pruebas

Se ha considerado punto de partida de la enfermedad la fecha de su primera mani- festación radiográfica o clfnica. En el cuadro 3 se indica el número de casos evidentes de tuberculosis en que el punto de partida se

CUADRO 3 -Casos patentes de tuberculosis, según el intervalo entre la iniciación de las pruebas y lo primera manifestación radiográfica o clínica (el punto de partido) de la enfermedad.

Grupo experimental

Negativo, sin vacunar Negativo, vacunado

con BCG. Negativo, vacunado

con bacilo de ratón campestre.

Positivo a 3 U.T.: Induración de 15 mm

o más de diámetro Induración de 5 a 14

mm. de diámetro. Positivo sólo a 100 U.T.

Todos los grupos.

_-

--

NúmUO de par- icipanter

12.867 68

13.598 14

5.817 7

6.866 63

8.838 6.253

17 12 ~-

181

54.239

Casos surgidos en el período de intensiva observación ulterior hasta septiembre de 1960

Casen surgidys a g::;e:gy,g:;

vación ulterior (hasta octubre

de 19GZ)

i- C,

l el -- asos sur- <idos en término de 2?4 aóos desde la niciación

de las ,ruebss*

Casos de tuberculosis hsos sIn- hsos sur-

gidos gidos entre entre 5 2%Y 5 YW

años, años “p$T “w;; ciarse las ciarse las

pruebas pruebas

91

14

5 43

13

6

31

19 19

179 17

12 9

100

- C:

c

--

Incidencia anual por Casos de 1.000 participantes tuberculosis

-1 I / / -

250s sur-

gidos Casos surgidab entre entre 7% y 10 % y 10 Oa 2% sa 7% años después

años zl,g as 7% El 10 de iniciarse “Pf años años años, años (números las pruebas apros. isrse las nueve-déamos pruebas completos)

__~-__

14 2,112,831,340,86 10

7 0,410,410,380,40 2

4 0,480,340,410,53 1

----

7 3,67 1,810,990,79 0

(7)

sitúa en períodos sucesivos de dos años y medio después de la iniciación de las pruebas, con las correspondientes tasas de incidencia. Las tasas entre siete años y medio y diez años (penúltima columna del cuadro 3) toman en cuenta los diversos períodos de observación de los participantes hasta septiembre de 1960 (fin del período de observa- ción ulterior intensiva).

Incidencia en los grupos vacunados y no vacunados

Durante los primeros dos años y medio se registró una incidencia anual de 2,ll por 1.000 en el grupo negativo no vacunado, de 0,41 por 1.000 en el grupo vacunado con BCG y de 0,48 por 1.000 en el grupo vacunado con BRC; la reducción de la incidencia en los dos grupos vacunados en conjunto fue de 80 %. Durante el segundo período de dos años y medio, las correspondientes tasas fueron 2,83, 0,41 y 0,34 por 1.000; la reduc- ción de la incidencia en los dos grupos vacunados en conjunto fue de 86%. Entre cinco y siete años y medio las tasas fueron 1,34, 0,38 y 0,41 por 1.000, respectivamente: la reducción de la incidencia en los dos grupos vacunados en su conjunto fue de 71%.

Entre siete años y medio y diez años des- pués de la incorporación a las pruebas (antes de septiembre de 1960), la incidencia anual en el grupo negativo no vacunado fue de 0,86 por 1.000, más baja que en los períodos precendentes. La tasa en el grupo vacunado con BCG fue de 0,40 por 1.000 y en el grupo vacunado con BRC, de 0,53 por 1.000, ambas muy semejantes a las tasas registradas en los tres períodos anteriores. La reducción de la incidencia en los dos grupos vacunados en conjunto fue de 49%, pero este porcentaje se basa en un pequeño número de casos.

Por otra parte, han surgido varios casos de tuberculosis desde septiembre de 1960, pero también entre siete años y medio y diez años después de la incorporación a las pruebas. En octubre de 1962 se registraron 10 casos en el grupo negativo no vacunado, dos en el

vacunado con BCG y uno en el vacunado con BRC, (última columna del cuadro 3). Si se incluyen estos otros casos, la reducción de la incidencia entre siete años y medio y diez años, en los dos grupos vacunados en conjunto, es de 61%.

En resumen, la reducción de la incidencia en los dos grupos vacunados en conjunto fue de 80 % en los primeros dos años y medio, y de 86% entre los dos años y medio y los cinco años, y luego disminuyó a 71% entre los cinco años y los siete años y medio, y (provisionaImente) 61% entre los siete años y medio y los diez años; la disminución durante todo el período no es muy significativa al nivel del 5 %.

Incidencia en los grupos positiuos a la tuberculina

Entre los grupos inicialmente positivos a la tuberculina, se presentan por separado en el cuadro 3 los de reacciones importantes (15 mm, de induración o más, a 3 U.T.) y los de reacciones menos importantes a 3 U.T., debido a que revelaron una incidencia de tuberculosis especialmente elevada en los primeros dos años y medio.‘, 2 Durante este período, la incidencia anual en los grupos con reacciones importantes fue de 3,67 por 1.000, mayor en grado considerable que la del grupo negativo no vacunado (2,ll por l.OOO), y mucho mayor que las tasas de los demás grupos, en especial los de reacciones menos importantes a 3 U.T. y los positivos a sólo 100 U.T. (en ambos 0,77 por 1.000).

Por otra parte, a partir de dos años y medio, la incidencia en el grupo con importantes reacciones iniciales a 3 U.T., no sólo disminuyó radicalmente (a 1,81, 0,99 y 0,79 por 1.000 en períodos sucesivos), sino que acabó siendo inferior a la del grupo negativo no vacunado, y entre siete años y medio y diez años, fue sólo ligeramente mayor que las tasas de los dos grupos con reacciones positivas más débiles.

(8)

146 BOLETIN DE LA OFICINA SANITARIA PANAMERICANA . Agosto 19&$

CUADRO 4 - Defunciones causadas por enfermedades no tuberculosas y casos evaluados como enfermedades distintos de lo tuberculosis.

Sección*

A. Niños vacunados

con BCG y otros admitidos simul-

táneamente con

ellos

B. Niños vacunados

con BRC y otros admitidos simul-

titneamente con

ellos

-

- -

-

Grupo experimental de control

Negativo, no vacunado Negativo, vacu-

nado con BCG

Positivo a 3 U.T.

Positivo sólo a

100 U.T.

Negativo, no vacunado Negativo, vacu-

nado con BRC

Positivo a 3 U.T.

Positivo sólo a

100 U.T. - b Pl F 1 1 1

Defunciones por enfermedades distintas de la

tuherculosist

-

JO..+ Número ;;” de casos

surgldos en el pe- ríodo de intensiva

ObSCXVa-

ción ulterior --

2.699 28

il d< P 1

dortali- ad anua’ Ior 1.000 artici- pantes

3.598 22

0,25

0,18

5.514 36 0,26

6.153 21 0,39

I-

-~

5.889 17

5.817 10

8.783 27

3.068 9

0,33 0,20 0,35 0,33 .- 1 t I e 1 i , -- -- -

Defunciones por causas violentas

?Júmero Ie CâSOS wgidos n el periodo de ntensivs observa- ción ulterior

d

E 1 Mortali- ad anua )Oì 1.000 participantes 30 41 0,27 0,34

34 0,25

19 0,35

11 10 23 8 -__ 0,21 0,20 0,30 0,30

Casos evaluados como enfermedades

distintas de la tuberculosis No. de

CElSOS surgidos %i% intensiva observa- ción ulterior 1 / -. -

89 0,65

35 0,65

--- 33 17 43 15 nciden- ia anual or 1.000 nrtici- pantes 0,66 0,61 0,64 0,33 0,56 0,56

* Muchos de los participantes, defunciones y casos de enfermedades distintas de la tuberculosis aparecen en ambas secciones de este cuadro y, por lo tanto, las cifras de las dos secciones no pueden sumarse.

t Se registraron dos defunciones por tuberculosis en el período de intensiva. observación ulterior (véase texto).

cuatro periodos las tasas más bajas se regis- Enfermedades distintas de la tuberculosis traron entre los participantes vacunados.

En total, 289 casos fueron clasificados por

Defunciones causadas por otras enfermedades el asesor, al serle sometidos como no tubercu- _{losos. Se debfan principalmente} _{a enferme-} Se sabe que, en total, 256 participantes dades torácicas, y le fueron presentados fallecieron durante el período de intensiva debido a que la anormalidad radiográfica observación ulterior: dos de tuberculosis persistía durante más de 14 dias; pero (véase supra), 118 de otras enfermedades y comprendían también unos cuantos casos de 136 por causas violentas. De las 118 de- lesiones no pulmonares que el asesor no funciones por enfermedades no tuberculosas, consideró tuberculosas, a pesar de la posi- 41 se debieron a enfermedades malignas; en bilidad de un diagnóstico de tuberculosis.

ningún caso se registraron más de 10 de- Las principales categorías de enfermedades ì: funciones debidas a una enfermedad clasifi- fueron : infecciones pulmonares no especifi-

cada por sf sola. No se registraron diferen- cas (130 casos), neumotórax (39 casos), cias importantes de la mortalidad por causas sarcoidosis evidente o posible (38 casos), no tuberculosas entre los cinco grupos ex- bronquiectasia y lesiones conexas (26 casos) perimentales (véase el cuadro 4). y derrame pleural no tuberculoso (juzgado

(9)

según su duración, por haberse resuelto con quimioterapia no antituberculosa, etc., 18 casos). No se registraron diferencias importantes en la incidencia de estas enfermedades consideradas en conjunto entre los cinco grupos experimentales (véase el cuadro 4). (En un trabajo aparte se dará cuenta en detalle de los casos de sarcoidosis.)

Continuación de las pruebas

En septiembre de 1960 se interrumpieron los exámenes radiográficos periódicos del CIM, pero desde entonces se ha seguido manteniendo contacto con los participantes mediante el formulario enviado por correo. Además, los planes para obtener información sobre casos de tuberculosis comprobados o sospechosos, en relación con las edades apro- piadas, se hicieron extensivos a todas las clínicas de enfermedades del tórax y al personal médico de salud en toda Gran Bretaña. De este modo, continúa señalándose a la atención de la Unidad de Investigaciones sobre Tuberculosis, del CIM, casos de tuberculosis entre los participantes que todavía residen en Gran Bretaña.

Observaciones

Hasta fines del período de intensiva ob- servación ulterior, se había observado a todos los participantes en estas pruebas entre siete años y medio y diez anos (nueve años como promedio). Durante este período, la incidencia en el grupo vacunado, en compara- ción con la del grupo no vacunado de reac- ción negativa a la tuberculina, se redujo en 79 % en los vacunados con BCG y en 81% en los vacunados con BRC. De este modo, la vacunación a los 14 años de edad aproxima- damente, tanto con BCG como con vacuna de BRC, ha conferido bastante defensa contra la tuberculosis durante un período de nueve años.

En períodos sucesivos de dos años y medio desde la incorporación a las pruebas, la incidencia anual de tuberculosis entre los

participantes negativos no vacunados fue de 2,11, 2,83 y 1,34 por 1.000, respectivamente: la incidencia anual correspondiente al período entre siete y medio y diez años, des- pués de la iniciación de las pruebas (antes de septiembre de 1960), fue de 0,86 por 1.000. Se registró, pues, un aumento inicial de la incidencia de la tuberculosis seguido de una disminución a medida que proseguían las pruebas. En cambio, la incidencia de la tuberculosis en cada uno de los grupos vacunados no mostró cambio notable en los períodos sucesivos desde la iniciación de las pruebas (véase el cuadro 3), y en realidad las tasas se asemejan más de lo que cabfa esperar, dado el reducido número de casos. Los factores a que se deben estas tendencias son complejos y es preciso examinarlos en detalle.

Debido a la asignación al azar de los participantes negativos a la tuberculina en los grupos de vacunados y de los negativos no vacunados al comienzo de las pruebas, y a los subsiguientes períodos de observación análogamente intensiva de los grupos, era de esperar que cuatro factores ejercieran efectos similares sobre los grupos vacunados y de los negativos sin vacunar en los años siguientes:

1) El riesgo decreciente de infección ex- terna entre 1950 y 1960.

2) Cambios de las posibilidades de infec- ción de los jóvenes al pasar de los 14 a los 23 años.

3) Posibles cambios en la susceptibilidad fisiológica a la enfermedad entre tales edades.

4) La posibilidad de una demora mayor para localizar los casos al final del período de una intensiva observación ulterior por haber disminuido ligeramente la frecuencia de los exámenes radiográficos del túrax de los participantes.

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pruebas; los efectos del segundo y tercer factores no se conocen, pero habrian sido tam- bién semejantes en ambos grupos.

Por otra parte, hay otros cuatro factores que pueden haber ejercido efectos diferentes en los grupos vacunados y negativos sin vacunar, que son:

5) Posibles alteraciones de la eficacia protectora de la vacuna, lo que tendería a alterar las tasas de tuberculosis en los grupos vacunados, y no afectaría al grupo negativo sin vacunar.

6) Un aumento del grado general de resistencia a la tuberculosis mediante la supre- sión gradual de los sujetos más susceptibles a consecuencia del desarrollo de la enfermedad clínica. Esto tendería a atenuar la incidencia anual, tanto en los participantes vacunados como en los no vacunados a medida que prosiguieran las pruebas; la tendencia des- cendente serfa más pronunciada en el grupo no vacunado, porque la tasa de eliminación de casos es mayor en este grupo que en el que ha sido vacunado.

7) Un aumento del nivel general de resistencia por efecto de la inmunidad conferida por infecciones naturales que no dan lugar a tuberculosis clínica. Aunque es de suponer que habrá superinfección en los grupos vacunados, su efecto sobre la inmunidad de éstos puede haber sido mayor o menor que el de la infección natural primaria en el grupo negativo no vacunado.

8) Una demora inicial en la aparición de tuberculosis clínica en aquellos participantes que se sabe estaban libres de infección natural al incorporarse a las pruebas, debido al período latente entre la infección natural y la enfermedad clfnica. Esto daría lugar a un aumento de incidencia de la tuberculosis clínica durante los primeros años de observa- ción; si el período latente es por término medio más largo en los individuos vacunados que, a la larga, manifestarán la enfermedad, que en los no vacunados, el aumento de la

incidencia en los grupos vacunados será menos pronunciado que en el grupo no vacunado.

Estos cuatro factores podrían, en conjunto, explicar las diferentes tendencias de incidencia que se observan entre los grupos vacunados y el grupo no vacunado negativo a la tuberculina.

La eficacia preventiva de la vacuna se determina en función de la reducción del porcentaje de incidencia en los dos grupos vacunados en su conjunto, comparada con la del grupo no vacunado negativo a la tuberculina. Las diferentes tendencias de incidencia se reflejarán en cambios de este porcentaje de un período a otro. Se registraron reduc- ciones de 80%, 86 % y 71% en períodos sucesivos de dos años y medio después de iniciarse las pruebas, y (provisionalmente) 61% entre siete años y medio y diez años; la disminución de estos porcentajes durante todo el período no es muy significativa desde el punto de vista estadístico. De las observaciones precedentes se desprende que, debido a la posible influencia de los otros tres factores, esta reducción no indica necesaria- mente que haya disminuido la eficacia protectora de las vacunas. En realidad, los datos actuales no permiten saber hasta qué punto la reducción se debe a una disminución de la eficacia protectora de la vacuna en los individuos vacunados, a un mayor aumento del grado de resistencia en el grupo no vacunado, inicialmente negativo en comparación con el grupo vacunado (por eliminación de los casos clfnicos y como consecuencia de infecciones naturales), o a un (‘período de incubación” más largo en los casos de los grupos vacunados que en el grupo negativo no vacunado. Por otra parte, a pesar de la reducción, la eficacia preventiva total de la vacuna sigue siendo importante entre los siete y medio y los diez años.

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La proporción de casos de tuberculosis pulmonar en relación con el total de casos en los grupos vacunados en conjunto, fue similar a la del grupo negativo no vacunado, lo cual indica que el grado de protección contra esta forma fue semejante al de todas las demás. La misma conclusión puede sacarse con respecto a los derrames de pleura tuberculosos. En cambio, en vista de que se registraron cuatro casos de meningitis tuberculosa y cinco de tuberculosis pulmonar miliar entre los 216 casos de participantes negativos no vacunados, y ninguno entre los 70 casos en los grupos vacunados en conjunto, es posible que el grado de protección en relación con estas formas fuera mayor que para las otras; no obstante, el contraste en el grado de protección no es significativo desde el punto de vista estadístico.

La proporción de casos de dilatación de la glándula hiliar en relación con el total de casos fue significativamente menor entre los participantes vacunados que entre los negativos no vacunados. Cabe suponer que esto refleja el hecho de que la vacunación misma constituyó una infección primaria.

La proporción de los casos de dilatación de la glándula hiliar o de derrame pleural en relación con el total de casos fue mayor en grado significativo entre los participantes negativos no vacunados que entre los inicialmente positivos a 3 U.T., lo que es compatible con la observación de que estas dos formas de la enfermedad suelen mani- festarse inmediatamente después de una in- fección primaria.

En el segundo informe se señaló que las lesiones en los casos vacunados, tanto al ser localizados por primera vez como en fecha posterior, eran menos extensas que en los casos negativos sin vacunar. Aun a pesar del mayor número de casos objeto del presente informe, la discrepancia no es estadística- mente significativa de modo que tal vez no tenga gran importancia.

En los informes anteriores, el número de participantes en las pruebas se calculó a partir de muestras representativas de las

fichas; los totales consignados en el presente informe son resultado de una enumeración completa de los participantes y de una veri- ficación de que reunían las condiciones exigi- das para participar en el estudio. No difieren en grado importante de las cifras anteriores; por ejemplo, si en el segundo informe se hubieran usado los totales efectivos en vez de los estimados, la reducción calculada de la incidencia respecto de cada vacuna en los primeros cinco años de las pruebas habría sido la misma que la indicada en el informe. Mediante la observación ulterior modifi- cada se sigue recopilando todavía informa- ción sobre casos de tuberculosis surgidos entre los participantes, y a su debido tiempo se harán nuevas evaluaciones de la protec- ción a largo plazo conferida por las vacunas.

Resumen

En 1950 se iniciaron en Inglaterra pruebas clínicas controladas con vacunas BCG y BRC para prevención de la tuberculosis. Después de terminada la selección, resulta- ron inicialmente 54.239 participantes libres de tuberculosis activa y de contactos conocidos con la enfermedad en el hogar. En este tercer informe se presentan los resultados obtenidos durante un período de intensiva observación ulterior hasta septiembre de 1960, fecha en que todos los participantes completaron entre siete años y medio, y diez años de pruebas (un promedio de 8,8 años). En el período de intensiva observación ulterior surgieron, en total, 504 casos evidentes de tuberculosis; 71% de tuberculosis pulmonar y 15% de derrame pleural tuberculoso, sin indicios de tuberculosis pulmonar. Se registraron dos defunciones por tuberculosis en dicho período.

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a la vacunación. Durante el mismo período, la incidencia anual de la tuberculosis en el grupo vacunado con BRC fue de 0,43 por 1.000, en contraste con 2,30 por 1.000 entre los admitidos simultáneamente con el grupo no vacunado de reacción negativa a la tuberculina, lo que representa una reducción de 81%. En consecuencia, la eficacia protectora de cada vacuna fue considerable y muy semejante a la registrada en los períodos más breve de que se dio cuenta en informes anteriores.

En períodos sucesivos de dos años y medio, la reducción de la incidencia de la tuberculosis atribuible a la vacunación fue de 80%, 86%, 71% y (provisionalmente) 61%; la disminución de estos porcentajes en todo el perfodo no es significativa desde el punto de vista estadfstico. Teniendo en cuenta la posibilidad de que hayan influido otros factores, esta disminución no indica necesaria- mente disminución de la eficacia protectora de las vacunas. Independientemente de las causas a que se deba la reducción de los porcentajes, la eficacia preventiva total de la vacunación sigue siendo considerable entre los siete años y medio y los diez años.

Entre los participantes con fuertes reacciones positivas a 3 unidades de tuberculina

al incorporarse a las pruebas (15 mm. de in- duración o más), la incidencia anual de la tuberculosis fue de 3,67 por 1.000 en los primeros dos años y medio, mucho mayor que la tasa correspondiente a todos los demás grupos en el mismo período. Ulteriormente, la incidencia en este grupo disminuyó hasta ser menor que la del grupo negativo no vacunado, y entre siete años y medio y diez años fue sólo ligeramente mayor que las correspondientes a los participantes que al principio presentaron reacciones positivas más débiles.

En el período de intensiva observación ulterior fallecieron, en total, 254 participantes por causas distintas de la tuberculosis. Además, 289 casos fueron clasificados por el asesor, al ser sometidos a él como no tuberculosos. No se registraron diferencias importantes en la mortalidad o en la incidencia de enfermedades no tuberculosas entre los participantes vacunados y no vacunados.

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La Unidad de Investigaciones sobre Tu- berculosis, del CIM, sigue acopiando in- formación sobre casos de tuberculosis que se presentan entre los participantes, de modo que, a su debido tiempo, se procederá a nuevas evaluaciones de la eficacia a largo plazo de las vacunas.

Dans la vie des hommes qui ont marqué leur passage d’un trait de lumière durable, recueillons pieusement par l’enseigne- ment de la posterité, jusqu’aux moindres paroles, aux moindres actes propres $ faire connaitre les aiguillons de leur grande âme.