UNIVERSIDADE ESTADUAL DE CAMPINAS FACULDADE DE CIÊNCIAS MÉDICAS
OSMAR FERREIRA RANGEL NETO
FATORES PATOLÓGICOS ASSOCIADOS A RECIDIVA EM MULHERES COM CÂNCER DE COLO DE ÚTERO EM ESTÁDIO CLÍNICO IB TRATADAS COM HISTERECTOMIA RADICAL E LINFADENECTOMIA PÉLVICA COM OU SEM
RADIOTERAPIA
PATHOLOGICAL FACTORS ASSOCIATED WITH RECURRENCE IN WOMEN WITH CLINICAL STAGE IB CERVICAL CANCER TREATED WITH
RADICAL HYSTERECTOMY AND PELVIC LYMPHADENECTOMY WITH OR WITHOUT RADIOTHERAPY
CAMPINAS 2017
OSMAR FERREIRA RANGEL NETO
FATORES PATOLÓGICOS ASSOCIADOS A RECIDIVA EM MULHERES COM CÂNCER DE COLO DE ÚTERO EM ESTÁDIO CLÍNICO IB TRATADAS COM HISTERECTOMIA RADICAL E LINFADENECTOMIA PÉLVICA COM OU SEM
RADIOTERAPIA
PATHOLOGICAL FACTORS ASSOCIATED WITH RECURRENCE IN WOMEN WITH CLINICAL STAGE IB CERVICAL CANCER TREATED WITH
RADICAL HYSTERECTOMY AND PELVIC LYMPHADENECTOMY WITH OR WITHOUT RADIOTHERAPY
Dissertação de Mestrado apresentada ao Programa de Pós-Graduação em Tocoginecologia da Faculdade de Ciências Médicas da Universidade Estadual de Campinas para obtenção do Título de Mestre em Ciências da Saúde, área de concentração em Oncologia Ginecológica e Mamária.
Master’s dissertation presented to the Obstetrics and Gynecology Graduate Program of the School of Medical Sciences, University of Campinas, to obtain the MSc grade in Health Science, in the Concentration Area of Gynecological and Mammary Oncology.
Orientadora: Profa. Dra. JOANA FRÓES BRAGANÇA BASTOS Coorientador: Prof. Dr. LUIZ CARLOS ZEFERINO
ESTE EXEMPLAR CORRESPONDE À VERSÃO
FINAL DA DISSERTAÇÃO DE MESTRADO DEFENDIDA PELO ALUNO OSMAR FERREIRA RANGEL NETO E ORIENTADO PELA PROFA. DRA. JOANA FROES BRAGANÇA BASTOS
Campinas 2017
BANCA EXAMINADORA DA DEFESA DE MESTRADO
OSMAR FERREIRA RANGEL NETO ORIENTADOR: PROFA. DRA. JOANA FROES BRAGANÇA BASTOS COORIENTADOR: PROF. DR. LUIZ CARLOS ZEFERINO MEMBROS: 1. PROF. DR. JOANA FROES BRAGANÇA BASTOS (PRESIDENTE) 2. PROFA. DRA. SOPHIE FRANÇOISE MAURICETTE DERCHAIN 3. PROF. DR. RICARDO DOS REIS Programa de Pós-Graduação em Tocoginecologia da Faculdade de Ciências Médicas da Universidade Estadual de CampinasA ata de defesa com as respectivas assinaturas dos membros da banca examinadora encontra-se no processo de vida acadêmica do aluno.
É inevitável … É inevitável não lembrar do teu carinho; É inevitável não lembrar do teu afago confortante; É inevitável não lembrar do teu apoio; É inevitável não lembrar de tudo o que passamos Depois de tantos anos, a lembrança da tua voz e do teu rosto
ás vezes me some da mente, por um instante apenas, eu juro; porque é inevitável a cada etapa vencida não lembrar de ti. Seria inevitável não dedicar essa obra a você, A você… Sueli Aparecida Joioso (in menorian) (1948-2008)
Agradecimentos
A Profa. Dra. Joana Fróes Bragança Bastos, que sempre acreditou em mim, em muitos momentos mais do que eu mesmo, pelo carinho, pelo cuidado e atenção de uma verdadeira mãe.Ao Prof. Dr. Luiz Carlos Zeferino pela firme coorientação, pela amizade, dedicação e pela pronta disponibilidade.
A todos docentes da FCM-UNICAMP, especialmente aos do Departamento de Tocoginecologia, foi nessa casa que entrei jovem adolescente e me fiz médico, foi nesse hospital que me fiz ginecologista e obstetra e depois especialista em oncologia pélvica. O apoio, a dedicação e sobretudo o exemplo destes mestres me fizeram ser parte daquilo que sou hoje e daquilo que um dia eu almejo alcançar.
Ao Sr. Helymar Machado, estatístico do Hospital CAISM, pela ajuda fundamental e pelo impecável trabalho realizado para esta pesquisa, pela pronta disponibilidade e pelo auxílio em nos revelar os caminhos tortuosos dos modelos matemáticos.
A Profa. Dra. Diama Bahdra Vale, pelo fundamental auxílio na organização do banco de dados, pelas revisões do texto e sobretudo pela amizade e carinho.
Aos Profs. José Humberto Fragnani, Glauco Baiocchi Neto e Pablo Novik, pelo auxílio na construção dos Banco de Dados e ao Hospital AC Camargo, pelas informações fundamentais para que pudéssemos concluir este trabalho.
Aos membros da banca de qualificação, Profa. Dra. Sophie Françoise Mauricette Derchain, Prof. Dr. Júlio César Teixeira e Prof. Dr. Cássio Cardoso Filho, que em muito contribuíram para a elaboração final desta dissertação.
À Sra. Regina, secretária da Divisão de Oncologia, que sempre conseguiu um lugar calmo e tranquilo para escrever as linhas desse trabalho, pelos cafézinhos quentinhos e confortantes no meio da tarde e pela constante preocupação comigo.
A amiga Juliana Yoko Yoneda, pela amizade sincera, sobretudos naqueles momentos em que o mundo parecia cair, foram inúmeras demonstrações ímpares de coleguismo e carinho que levo em meu coração.
Aos alunos e médicos residentes do Hospital Santa Marcelina em São Paulo, por me darem a oportunidade da vida em exercer a medicina em plenitude, ensinando a vocês os meandros desta arte poderosa e desafiadora.
Aos meus familiares, juntos passamos muitas tempestades, o barco parecia que iria virar, tão grandes as ondas que nos desafiavam, mas nós nos mantivemos firmes, resilientes e conseguimos chegar aqui porque estivemos juntos, quando o alicerce é firme a tempestade não derruba o lar jamais.
“Um dia, tempos, Tio Terêz o levara à beira da mata, ia tirar taquaras. A gente fazia um feixe e carregava; ‘Miguilim, este feixinho está muito pesado pra você?’ ‘Tio Terêz, está não. Se a gente puder ir devagarinho como precisa, e ninguém não gritar com a gente para ir depressa demais, então eu acho que nunca é pesado…’" João Guimarães Rosa in “Manuelzão e Miguilim"
“Porque a cabeça da gente é uma só, e as coisas que há e que estão para haver são demais de muitas, muito maiores diferentes, e a gente tem de necessitar de aumentar a cabeça..” João Guimarães Rosa in “Grande Sertão Veredas”
RESUMO
Objetivos: avaliar as taxas de recidiva e sobrevida livre de doença (SLD) em uma coorte de mulheres com câncer de colo de útero IB tratadas com histerectomia radical e linfadenectomia pélvica de acordo com fatores de risco e radioterapia adjuvante.
Métodos: entre 1980 a 2014, 516 mulheres com câncer de colo de útero estádio clínico IB foram submetidas a histerectomia radical e linfadenectomia em dois grandes centros de referência oncológicos brasileiros. Foram analisados os dados demográficos, achados patológicos dos espécimes cirúrgicos, dados relativos ao seguimento, além de recidiva e óbito.
Resultados: A idade média era de 43 anos, o carcinoma de células escamosas estava presente em 71,7% e houve 73 recidivas (14,6%). A presença de metástases linfonodais foi associada à recorrência (p<0,001) e menor SLD, (p<0,001), mesmo entre as pacientes submetidas a radioterapia adjuvante. Considerando o grupo de pacientes sem radioterapia, a presença de pelo menos um fator de risco intermediário mostrou relação com recidiva (p=0,005) e dentre estes a Invasão Neoplásica Angiolinfática (INA) foi o mais associado a recidiva (p=0,014). Menor SLD foi associada com a presença de INA e profundidade de invasão estromal> 10mm. No grupo de mulheres tratadas com radioterapia, o tamanho tumoral> 20 mm, a profundidade de invasão> 10 mm e INA não foram associadas à recorrência (p=0,481, p= 0,422 e p= 0,221, respectivamente).
Conclusões: Metástases linfonodais estão relacionadas à alta taxa de recidiva e menor SLD, mesmo entre as mulheres que receberam tratamento
de radioterapia adequado. A associação de outra terapia adjuvante deve ser considerada neste grupo de pacientes. A profundidade de invasão e INA foram associadas com maior risco de recidiva e menor SLD. Pacientes portadoras de tumores com fatores de risco intermediários ao serem submetidas a radioterapia não apresentaram associação com recidiva.
Palavras Chave: Neoplasia do colo de útero, Histerectomia, Radioterapia, Recidiva.
ABSTRACT
Aims: Evaluate recurrence rates and disease-free survival (DFS) in a cohort
of women with cervical cancer stage IB treated with radical hysterectomy and pelvic lymphadenectomy according to risk factors and adjuvant radiotherapy. Methods: Between 1980 and 2014, 516 women with stage IB cervical cancer treated in two Brazilian cancer centers were included. Demographic data, pathological findings of surgical specimens and follow up information were analyzed.
Results: The mean age was 43 years; squamous cell carcinoma was present
in 71.7% and 73 relapsed (14.6%). Lymph node metastases were associated with recurrence (p<0.001) and lower DFS (p<0.001) despite adjuvant radiotherapy. Considering the group of patients without radiotherapy, the presence of at least one intermediate risk factor showed a relationship with recurrence (p=0.005), and among these, Lymph vascular Space Invasion (LVSI) was the most associated with relapse (p=0.014). Lower DFS was associated with the presence of LSVI and depth of stromal invasion >10mm. In the group of women treated with radiotherapy tumor size >20 mm, depth of invasion> 10 mm and LVSI were not associated with recurrence (p=0.481, p=0.422 and p=0.221, respectively).
Conclusions: Positive lymph node is related to high recurrence rate and lower
DFS despite adequate radiotherapy treatment. Association of other adjuvant therapy should be considered in this group of patients. Depth of invasion and LVSI were associated with higher risk of relapse and lower DFS. Patients with
tumors with intermediate risk factors when submitted to radiotherapy were not associated with relapse.
Key words: Cervical Cancer, Surgery, Intermediate Risk Factor, Radical Hysterectomy, recurrence
SÍMBOLOS, SIGLAS E ABREVIATURAS
CA Carcinoma
CAISM Hospital da Mulher Prof. Dr. José Aristodemo Pinotti –
Centro de Atenção Integral à Saúde da Mulher
CEP Comitê de Ética em Pesquisa cm Centímetros
CO Colpocitologia oncológica e cols. e colaboradores
ESGO European Society of Gynecologic Oncology DNA Ácido Dexoxirribonucléico
DFS Disease Free Survival
DTG Departamento de Tocoginecologia
FEBRASGO Federação Brasileira de Ginecologia e Obstetrícia GOG Gynecologic Oncology Group
HIV Vírus da Imunodeficiência Humana HPV Papilomavírus humano
HR Histerectomia Radical
IARC International Agency for Research on Cancer IDH Índice de Desenvolvimento Humano
INA Invasão Neoplásica Angiolinfática
INCA Instituto Nacional de Câncer José Alencar Gomes da Silva LVSI Lymph Vascular Space Invasion
mL Mililitros mm Milímetros
n Número de sujeitos NCI National Cancer Institute
NCCN National Comprehensive Cancer Network NIC Neoplasia Intraepitelial Cervical
p Nível de Significância estatística PNI Programa Nacional de Imunização RNA Ácido Ribonucléico
SEER Statiscal, Epidemiologic and End Results SLD Sobrevida Livre de Doença
SG Sobrevida Global
UNICAMP Universidade Estadual de Campinas % Porcentagem
Sumário
1. INTRODUÇÃO 17
1.1 Câncer de Colo de Útero 17
1.2 Tratamento do Câncer de Colo de Útero 22
1.2.1 Tratamento Cirúrgico 22
1.2.2 Radioquimiosenbilização 26
1.3 Fatores Patológicos de Alto Risco 28
1.3.1 Metástase Linfonodal 29
1.3.2 Acometimento Neoplásico Parametrial 30
1.4 Fatores Patológicos de Risco Intermediário 33
1.4.1 Invasão Neoplásica Angiolinfática 33
1.4.2 Tamanho Tumoral 35
1.5 Outros Fatores Clínicos e Patológicos 36
1.5.1 Tipo Histológico 36
1.5.2 Idade 38
1.6 Avaliação do Risco de Recorrência 39
1.7 Associação de Quimioterapia ao Tratamento Adjuvante 41
2. OBJETIVOS 45 2.1 Objetivo Geral 45 2.2 Objetivos Específicos 45 3. SUJEITOS E MÉTODOS 46 3.1 Desenho do Estudo 46 3.2 Tamanho Amostral 46 3.3 Variáveis 47 3.3.1 Variáveis Dependentes 47 3.3.2 Variáveis Independentes 48
3.4 Seleção dos Sujeitos 49
3.4.1 Critérios de Inclusão 49
3.4.2 Critérios de Exclusão 49
3.5 Instrumento e Coleta de Dados 50
3.6 Análise e Processamento de Dados 51
4. ASPECTOS ÉTICOS 52
5. MANUSCRITO 54
7. REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS 85
8. ANEXOS 103
Anexo 1: Ficha de coleta dos dados 102
Anexo 2: Parecer Comissão Pesquisa DTG/CAISM 105
Anexo 3: Parecer Comitê Ética / Plataforma Brasil 106
Anexo 4: Parecer Comitê de Ética AC Camargo 108
1. Introdução
1.1 CÂNCER DE COLO DE ÚTEROO câncer de colo do útero é o quarto tipo mais incidente de neoplasia maligna entre as mulheres no mundo, com 527.624 casos novos por ano e a quarta causa de morte por câncer, com 265.672 mortes em 2012 (1). A estimativa da International Agency for Reserach on Câncer (IARC) para 2015 foi de 560.505 casos com 284.923 mortes. Oitenta e cinco porcento dos casos novos e 87% das mortes se concentram nas regiões menos desenvolvidas do mundo. As maiores taxas de incidência são encontradas em países da África Subsaariana (Malawi e Zimbábue) e alguns países da América Latina (Bolívia e Guiana). O câncer de colo de útero é o responsável por um terço de todos os tipos de câncer nos países com baixo Índice de Desenvolvimento Humano (IDH), em comparação a 10% nos países ditos desenvolvidos, com alto IDH (2) (3). Nos Estados Unidos a projeção para 2017 é de 12.820 casos novos com 4.201 mortes (4).
No Brasil, para 2016, a estimativa foi de 16.340 casos novos, constituindo o terceiro tipo mais incidente de câncer entre as mulheres. Em 2013 foi a terceira causa de morte por câncer no grupo feminino, perdendo em termos de letalidade apenas para neoplasia de mama e pulmão (5).
A infecção persistente pelo HPV (Human Papilloma Virus) é considerada a principal causa de câncer de colo de útero e esta relação de causalidade foi descrita por Harald zur Hausen em 1984, o que lhe conferiu o prêmio Nobel, após isolar os tipos 16 e 18, associados a cerca de 70% dos cânceres de colo de útero (6).
Os papilomavírus são vírus de DNA circular com de 200 genótipos descritos, categorizados em gêneros filogenéticos (Alfa, Beta, Gama, Mu e Nu). Os HPV de importância para espécie humana são os do gênero Alfa que apresentam predileção por tecidos humanos específicos (7).
Os HPV foram classificados em baixo e alto risco de acordo com a probabilidade de progressão ao câncer. Em 2012, o IARC classificou os HPV em grupo 1: carcinogênicos para os humanos, correspondendo aos tipos 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58 e 59, grupo 2A: provavelmente carcinogênicos, incluindo o tipo 68 e grupo 2B dos possivelmente carcinogênicos que incluem os tipos: 26, 30, 34, 53, 66, 67,69, 70,73, 82, 85 e 87. Noventa e seis porcento dos casos de câncer de colo de útero são atribuíveis a um dos 13 tipos que compõem os grupos 1 e 2A (8).
O HPV pode causar verrugas (papilomatose) e lesões intraepiteliais em mucosas que podem progredir para câncer, especialmente nas mucosas anogenital (vagina, colo uterino, pênis e canal anal), vias respiratórias (laringe, traquéia, brônquios) e trato digestivo superior (mucosa oral, orofaringe e esôfago) (9,10). Cerca de 70% de todos os casos de câncer de colo de útero estão associados a infecção pelo HPV 16 e 18, já as verrugas genitais estão mais associadas aos HPV 6 e 11 (11,12).
São reconhecidos outros fatores associados como contribuintes para o desenvolvimento do câncer de colo uterino: multiparidade, uso de contraceptivos orais, coinfecção por outros agentes sexualmente transmissíveis, tabagismo (para tumores epidermoides), infecção pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV) ou outras imunodeficiências que podem influenciar tanto a vulnerabilidade à infecção pelo HPV, quanto a progressão
das lesões precursoras para câncer, o início precoce da atividade sexual está relacionado a maior risco para infecção pelo HPV (13).
O câncer do colo do útero desenvolve-se a partir de uma lesão precursora, a neoplasia intraepitelial cervical (NIC) de alto grau. A progressão de lesões precursoras para neoplasias invasoras, geralmente é lento, permitindo sua identificação em tempo hábil a ponto de estabelecer medidas terapêuticas que impeçam o desenvolvimento para o câncer, sendo o risco de uma NIC de alto grau persistente evoluir para câncer de 18% em 10 anos e 36% em 20 anos, estudo com mulheres australianas, publicado em 2007, encontrou um risco de 30% em 30 anos, em mulheres com NIC de alto grau que receberam tratamento inadequado ou não foram tratada, ao se oferecer abordagem terapêutica efetiva para essas pacientes esse risco cai para 0,7% em 30 anos (14).
Para a prevenção de câncer de colo de útero foram desenvolvidos programas de rastreamento populacional usando a estratégia de diagnosticar e tratar lesões precursoras. Programas baseados na colpocitologia oncológica (CO) ou teste de Papanicolaou têm sua eficácia comprovada, tendo sido implementados com sucesso em muitos países com redução da incidência de câncer do colo em até 80 % (15,16).
Políticas de rastreamento não sistemáticas, correspondem ao principal fator responsável pela pouca efetividade desta estratégia de prevenção (16). No Brasil o rastreamento configura-se de forma oportunística, com uma cobertura irregular da população alvo, levando a uma queda discreta das taxas de incidência e mortalidade (3,17,20).
Com objetivo de reduzir as limitações dos métodos existentes e ampliar as possibilidades de métodos de rastreamento, outros testes têm sido desenvolvidos e utilizados como a detecção de DNA-HPV, já em uso de forma rotineira em vários países, marcadores moleculares, como E6 e E7 mRNA, e, mais recentemente, a detecção imunohistoquímica da superexpressão de inibidor de quinase ciclina dependente (p16 ink4a), marcador de atividade das proteínas do HPV de alto risco (19,20,21).
Além disto, espera-se que haja redução da incidência do câncer do colo do útero com a instituição da vacinação contra o HPV recomendada há aproximadamente 10 anos como estratégia de prevenção primária do câncer de colo de útero e demais doenças relacionadas à infecção pelo HPV.
Hoje estão disponíveis três tipos de vacina: bivalente (confere proteção para os tipos 16 e 18), tetravalente (confere cobertura aos tipos 6,11, 16 e 18) e nonavalente (que inclui cobertura aos tipos 31, 33, 45, 52, 58, 16 18 além do 6,11,16 e 18) (22). A eficácia em estudos para as vacinas bivalente e tetravalente é a redução de cerca de 93 a 100% dos casos de NIC de alto grau decorrentes da infecção pelos HPV 16 e 18 em pacientes de 15 a 26 anos vacinadas quando negativas para tais tipos virais. Já a vacina nona-valente demostrou uma redução de 85% a 91% de NIC de alto grau e 89% de carcinoma (23).
Desde 2006 as vacinas já foram licenciadas para mais de cem países, no Brasil foi introduzida pelo Ministério da Saúde no Programa Nacional de Imunização (PNI) para meninas em 2014 e para meninos em 2017 (24).
São muitos os esforços para desenvolvimento e aprimoramento dos métodos de prevenção, detecção e tratamento de lesões precursoras com
objetivo de diminuir a incidência e a morbimortalidade do câncer de colo do útero, sobretudo nos países em desenvolvimento, que ainda mantém altas taxas de incidência, e, especialmente, de mortalidade por este câncer.
Em nosso país considerando as falhas no processo de rastreamento e detecção de lesões precursoras e a dificuldade de acesso a serviços básicos de saúde, mais de 40% dos casos são diagnosticados em estádios avançados. Dados referentes a registros hospitalares entre 2000 a 2009, indicaram que no Brasil 39,5% das mulheres são diagnosticadas no estádio III e 7% no estádio IV, quando as chances de curas são muito baixas e com severo comprometimento da qualidade de vida (18).
O estadiamento do câncer de colo de útero foi o primeiro sistema de classificação em estádios para uma doença neoplásica maligna, tendo sido proposto em 1928. Mais tarde, em 1950, no Congresso Internacional de Ginecologia em Nova Iorque foi definido “International Classification of the
stages of the Uterine Cervix” e até 1994 foram realizadas sete modificações
neste sistema, a maioria delas relacionadas às subdivisões do estádio I, especialmente após o reconhecimento do conceito de microinvasão (25,26).
Em 2009, foi realizada a última revisão deste estadiamento e nessa ocasião, a Federação Internacional de Ginecologia e Obstetrícia (FIGO) propôs modificação na subdivisão do estádio IIA em IIA1 e IIA2 (27). O mais recente sistema de estadiamento referendado pela FIGO está descrito na tabela 1 (25).
O sistema de estadiamento do câncer de colo de útero é o único sistema, dentre todas outras neoplasias sólidas, que considera apenas aspectos clínicos para definição dos estágios (exceto o estádio IA
correspondente aos estágios microinvasores), o que frequentemente têm sido motivo de críticas por parte da comunidade científica.
Tabela 1: Estadiamento do câncer de colo de útero, FIGO 2014.
Estádio I Tumor confinado ao colo do útero
IA Invasão tumoral identificado apenas microscopicamente
IA1 Profundidade de invasão estromal < 3mm e extensão lateral < 7mm
IA2 Profundidade de invasão estromal > 3mm e até 5mm, extensão lateral < 7mm
Estádio IB Lesões detectáveis clinicamente e lesões maiores que estádio IA
IB1 Lesões clinicamente visíveis até 4cm
IB2 Lesões clinicamente visíveis maiores que 4cm
Estádio II Tumor se estende além do colo do útero, porém não invade parede pélvica e nem o terço inferior da vagina
IIA Envolvimento do terço superior da vagina, sem envolvimento evidente dos paramétrios
IIA1 Lesões clinicamente visíveis < 4cm
IIA2 Lesões clinicamente visíveis > 4cm
IIB Tumor com comprometimento parametrial, mas não chega a atingir a parede pélvica
Estádio III Tumor se estende a parede pélvica e/ou tumor se estende ao terço inferior da vagina
IIIA Tumor se estende ao terço inferior da vagina, mas não há comprometimento parametrial até a parede pélvica
IIIB Comprometimento parametrial até a parede pélvica e/ou hidronefrose com ou sem rim excluso funcionalmente
Estádio IV Tumor se estendeu a outros órgãos pélvicos (clinicamente há envolvimento da mucosa de bexiga ou reto) ou metástases a distância
IVA Tumor acomete outros órgãos pélvicos
IVB Presença de Metástases a distância
1.2 TRATAMENTO DO CÂNCER DE COLO DE ÚTERO 1.2.1 TRATAMENTO CIRÚRGICO
Para doença em estádio inicial IA2 e IB a FIGO define como tratamento padrão a abordagem cirúrgica que inclui a histerectomia radical associada à
linfadenectomia pélvica. Tal recomendação também é adotada por guidelines norte americanos e europeus como o National Cancer Institute (NHI)
(cancer.gov) / National Comprehensive Cancer Network (NCCN) e da European Society of Gynecological Oncology (ESGO) e, no Brasil, pela
Federação Brasileira de Ginecologia e Obstetrícia, FEBRASGO (28-30). A histerectomia radical para o tratamento do câncer de colo do útero foi descrita por Ernst Wertheim na Áustria em 1912, depois Okabayashi no Japão em 1921 postulou a respeito da parametrectomia e sua extensão. Já Vincent Meigs, nos Estados Unidos em 1951, definiu as bases da linfadenectomia (31-34)
Em 1974 Piver, Rutledge e Smith definiram cinco tipos de histerectomia, tendo a cirurgia classe II e III as opções consagradas para tratamento do câncer de colo de útero (35). A histerectomia classe II envolve a dissecção do paramétrio até o nível do terço proximal do ureter (mantendo a porção contida no ligamento pubovesical), com sua retirada em bloco junto do útero, nessa modalidade os ligamentos útero-sacros são ressecados a meia distância entre sua origem e fixação, além da excisão do terço superior da vagina, com as artérias uterinas ligadas medialmente ao ureter. Já na classe III os ureteres são completamente dissecados (destunelizados) dos paramétrios de modo a retirar maior proporção de tecido parametrial, até sua fixação na parede óssea, nessa modalidade a artéria uterina é ligada em sua origem a partir da artéria ilíaca interna e os ligamentos útero sacros são completamente retirados, há também a retirada da metade superior da vagina (36).
Em 2008, Denis Querleu e Paul Morrow propuseram uma nova classificação das histerectomias na compreensão de que desde 1974, quando Piver, Rutledge e Smith criaram suas cinco classes, houve aprimoramento das técnicas operatórias. Como por exemplo, a preservação dos plexos nervosos introduzida pelos Japoneses na década de cinquenta e amplamente utilizada por cirurgiões europeus; o desenvolvimento de outros tipos de ressecções cirúrgicas ultrarradicais; técnicas para preservação da fertilidade iniciadas pelos Franceses; e mais recentemente o advento do uso da laparoscopia e da robótica, os procedimentos e técnicas tiveram que ser revistos (37).
Tais autores propuseram quatro tipos de histerectomia radical (A, B, C e D). A recomendação para o tratamento cirúrgico do câncer de colo do útero é o tipo C que compreende a ressecção completa dos ligamentos útero-sacros e ligamentos vesicouterinos. Nessa técnica, os ureteres são completamente dissecados para retirada de maior porção do tecido parametrial e são excisados 15 a 20 mm de vagina, juntamente com os paracolpos. Ainda há uma subdivisão em duas categorias, na C1 há preservação de alguns ramos do plexo nervoso hipogástrico, especialmente os que se dirigem a bexiga urinária, através da ressecção parcial dos ligamentos útero-sacros, Histerectomia "Nerve Sparing" e a C2 em que o tecido paracervical é completamente ressecado (37).
Associada à histerectomia, o tratamento cirúrgico do câncer de colo
de útero inclui a linfadenectomia pélvica (38). Admitem-se cinco regiões, sobre as quais o tecido fibroadiposo contendo os linfonodos devem ser ressecados,
cujos limites cirúrgicos são padronizados: compartimento ilíaco comum, ilíaco interno, ilíaco externo, região obturatória e pré sacral (39,40)
A incidência de metástases linfonodais pélvicas aumenta com a progressão do estádio da doença. No estádio IA é de 0 a 3,7%, no IB é de 12 a 22%, no IIA de 10 a 27% e no IIB de 34 a 46%. O envolvimento linfonodal para-aórtico segue o mesmo comportamento, no estádio IB é de 2 a 4%, no estádio IIA é 7 a 11% e no estádio IIB acima dos 7% (41).
O envolvimento neoplásico para-aórtico tem forte associação com o envolvimento linfonodal pélvico e o risco de metástases linfonodais para-aórticas aumenta em 25% se há linfonodos pélvicos acometidos pela neoplasia (42).
A histerectomia radical associada à linfadenectomia pélvica bilateral, Classe II e III de Piver-Rutledge ou tipo C de Querleu-Morrow, é a recomendação terapêutica preferencial, orientada pela FIGO para o câncer de colo de útero em estádios iniciais IA2, IB e IIA, com taxas de sobrevida em cinco anos variando de 73 a 97% (43).
Embora com bons resultados oncológicos, o tratamento cirúrgico convencional tem taxas significativas de complicações intra e pós-operatórias e leva a infertilidade (44). As complicações operatórias envolvem perda sanguínea média entre 600 a 1.200mL, com necessidade de transfusão em cerca de 23%, infecção em 8% dos casos, linfocele e linfedema em até 19% dos casos (45).
As disfunções urinárias e retais precoces e tardias, podem acontecer em 20 a 30% das mulheres operadas. O risco de fístulas urinárias ou intestinais está em torno de 7% (45). Além disto, disfunções sexuais são
relatadas em 19 a 36% dos casos. Portanto o tratamento oncológico pode levar a complicações transitórias ou permanentes e é frequentemente associado a transtornos físicos e psíquicos levando a prejuízo da qualidade de vida (46).
Estas complicações estão majoritariamente associadas à retirada do tecido parametrial, rico em fibras nervosas autonômicas especialmente relacionadas ao plexo nervoso hipogástrico, cujas fibras se dirigem para bexiga urinária, genitais e porção distal do trato gastrointestinal, vasos venosos, arteriais e linfáticos cuja manipulação cirúrgica leva ao aumento do tempo cirúrgico e da perda sanguínea.
A parametrectomia é considerada uma etapa fundamental do tratamento, é pelo tecido parametrial que o câncer do colo de útero primeiro se dissemina, seja por extensão direta, ou por embolização de vasos linfáticos ou comprometimento franco dos linfonodos contidos (47).
1.2.2 RADIOQUIMIOSENSIBILIZAÇÃO
Em casos em que o tratamento cirúrgico é contraindicado, a radioterapia é uma opção de tratamento válida, para mulheres com câncer de colo de útero em estádio inicial, com taxas de sobrevida em 5 anos que variam entre 78 a 91%. A radioterapia primária está indicada para pacientes obesas, idosas ou com alguma morbidade grave e limitante para diminuição dos riscos relacionados ao procedimento anestésico e as complicações perioperatórias (48).
Entretanto este tratamento pode levar a complicações decorrentes do efeito secundário da radiação nos tecidos ao redor do foco tumoral. A irradiação da pélvis para o câncer de colo de útero causa predominantemente
efeitos sobre o trato gastrointestinal, principalmente a retite actínica como também a cistite actínica que pode levar a comprometimento da função renal e fístulas, além da perda da função ovariana, estenose e encurtamento da vagina (49).
Em contrapartida, a histerectomia radical permite que a função de pelo menos um dos ovários seja preservada, evitando assim os efeitos da menopausa, sobretudo nas mulheres jovens. A cirurgia também oferece outras vantagens: as recidivas pélvicas podem ser curadas com sucesso pela radioterapia, enquanto que a cirurgia de resgate após a irradiação primária apresenta uma alta taxa de falhas e morbidade grave (49).
Estudo produzido por Landoni e cols., com aproximadamente quinhentas mulheres com câncer de colo de útero estádios IB a IIA, concluiu que, tanto a cirurgia primária quanto a radioterapia têm resultados oncológicos semelhantes para sobrevida global e intervalo livre de doença sendo ambas as propostas terapêuticas efetivas. Com relação a complicações graves, os autores concluíram que a radioterapia isolada apresenta menores taxas de toxicidade severa quando comparada a cirurgia isolada e a cirurgia e radioterapia pós-operatória (48).
Já outro estudo produzido por esse mesmo grupo de autores e publicado em maio de 2017, com 343 mulheres com câncer de colo útero nos estádios IB a IIA, apontou sobrevida global após 20 anos de seguimento de 72% no grupo de mulheres submetidas a cirurgia radical e 77% no grupo que recebeu radioterapia primária, porém sem diferença significativa (p=0,280) (50).
Revisão sistemática da Biblioteca Cochrane sobre o assunto, concluiu que a adição de quimioterapia a base de platina à radioterapia primária promoveu melhora da sobrevida global e livre de doença, bem como diminui a recorrência local e a distância em mulheres com câncer de colo de útero em estádio inicial (51).
A adição da quimioterapia a radioterapia elevou o risco de toxicidade aguda sobretudo hematológica e gastrointestinal, já com relação a toxicidade tardia houve um discreto aumento dos sintomas gastrointestinais e urinários sem significância estatística em relação ao regime de radioterapia isolada (49).
Estudo prospectivo publicado em 2017, envolvendo mais de cinco mil mulheres, dividas em dois grandes grupos de acordo com a modalidade primária de tratamento, revelou que não houve diferenças significativas quanto a sobrevida e mortalidade entre o grupo submetido a radioterapia isolada ou em associação a quimioterapia do grupo que foi submetido a cirurgia primária radical (52).
1.3 FATORES PATOLÓGICOS DE ALTO RISCO
Embora com bons resultados, o risco de recorrência após o tratamento cirúrgico é de aproximadamente 20% no estágio IB. Para a definição de grupos de maior risco de recidiva, atualmente são utilizados critérios patológicos. São considerados fatores de alto risco: o comprometimento linfonodal, envolvimento tumoral parametrial e o acometimento tumoral das margens cirúrgicas. São fatores de risco intermediário: a presença de invasão neoplásica angiolinfática, maior diâmetro tumoral e profundidade de invasão estromal (53).
1.3.1 METÁSTASE LINFONODAL
O envolvimento neoplásico linfonodal é o mais importante fator relacionado ao mau prognóstico, classicamente reconhecido pela literatura desde a década de 80. A sobrevida global em 5 anos para pacientes com câncer de colo de útero em estádio inicial é de 75 a 95% em pacientes sem metástases linfonodais, enquanto essa percentagem cai para 50 a 55% em pacientes com envolvimento neoplásico linfonodal (54).
Dados atuais apontam para uma sobrevida global média das pacientes estádio clínico IB com metástases linfonodais variando entre 51 a 78%, esta grande variação pode estar associada a concomitância de outros fatores patológicos desfavoráveis que influenciam o desfecho (55-58). Park e cols. estudaram fatores prognósticos em 187 mulheres com tumores em estádio inicial e linfonodos positivos. Estiveram relacionados a pior sobrevida global e ao menor tempo livre de doença a associação de tamanho tumoral > 40mm, tipo histológico não epidermóide ou comprometimento parametrial (59).
O acometimento linfonodal está associado, além de piora da sobrevida global, a maiores taxas de recidiva e menor intervalo livre de doença. Sartori e cols., em estudo envolvendo aproximadamente quinhentas mulheres, encontraram 25% de comprometimento linfonodal em mulheres tratadas com histerectomia radical. A sobrevida livre de doença em 5 anos nas mulheres sem metástase linfonodal foi de 88% em contraste com 57% nas com envolvimento neoplásico linfonodal. Já recorrência de doença seguiu o mesmo padrão, com 44% no grupo com linfonodos comprometidos em comparação a 14% no grupo livre de acometimento linfonodal (60).
Adicionalmente ao menor tempo livre de doença, o comprometimento linfonodal é prognóstico para metástases à distancia. Uno e cols. encontraram que 32% das pacientes com comprometimento linfonodal apresentaram metástases a distância em comparação a apenas 2% das pacientes sem envolvimento neoplásico linfonodal (61).
1.3.2 ACOMETIMENTO NEOPLÁSICO PARAMETRIAL
A ressecção cirúrgica dos paramétrios foi incorporada ao tratamento do câncer de colo, incluindo estádios iniciais, pela possibilidade de acometimento por extensão neoplásica direta ou por embolização da lesão primária para os vasos linfáticos e linfonodos do tecido parametrial. Por se tratar de um tecido rico em vasos venosos, arteriais e linfáticos e estar conectado diretamente ao colo de útero, acredita-se que é pelo paramétrio que os cânceres do colo do útero primeiro se disseminam sendo sua retirada etapa fundamental do tratamento (62).
O objetivo da parametrectomia é remover qualquer possível foco neoplásico nesse tecido rico em vasos ao mesmo tempo da ressecção do tumor principal. As taxas de acometimento neoplásico parametrial em estágios iniciais variam de 6 a 31% e essa grande variação ocorre na dependência de outras características patológicas do tumor (63).
A literatura aponta que o principal fator preditor para o acometimento neoplásico parametrial é a presença de metástases linfonodais. Benedetti-Panici e cols. encontram acometimento neoplásico parametrial em todos os pacientes com tumores de colo de útero em estágio inicial que apresentaram metástases linfonodais, sendo portanto, a avaliação do status linfonodal uma
etapa importante não só pelo significado do seu valor em si como também para avaliação de risco do acometimento neoplásico parametrial (64-67).
A taxa de acometimento neoplásico parametrial está em torno de 10% nas pacientes com doença no estádio IB1 e está relacionado a características patológicas do tumor (63,68).
Revisão sistemática conduzida por Schmeler e cols., revelou que o acometimento neoplásico parametrial é inferior a 1% nas mulheres que apresentam tumores com diâmetro menor que 20mm, ausência de invasão neoplásica angiolinfática e profundidade de invasão estromal menor que 10mm, tais características são reconhecidas como fatores prognósticos favoráveis para o não acometimento neoplásico parametrial (69).
Após a identificação desses fatores relacionados aos baixos indicies de acometimento neoplásico parametrial diversos autores incluiriam esses parâmetros em suas casuísticas. Kato e cols, em análise de 571 mulheres, encontraram 1,9% de acometimento parametrial nas portadoras de tumores com diâmetro menor que 20mm em contraste a 12,9% nas com tumores com diâmetro superior (68). Stegeman e cols. encontraram apenas 1,94% de acometimento parametrial em pacientes com tumores menores que 20mm, com profundidade de invasão estromal menor que 10mm e ausência de linfonodos positivos (66). Alan Covens e cols. em trabalho com 842 mulheres encontraram apenas 0,6% de acometimento parametrial nas mulheres com tumores menores que 20mm de diâmetro, com profundidade de invasão estromal menor que 10mm e sem metástases linfonodais (70). Gemer e cols. apontaram que são fatores independentes associados ao acometimento parametrial o diâmetro tumoral e a presença da invasão angiolinfática (71).
Kodama e cols. também relataram que a invasão angiolinfática é fator prognóstico independente para acometimento neoplásico parametrial, além da profundidade de invasão estromal (72).
Considerando a baixa taxa de acometimento neoplásico parametrial em mulheres portadoras de tumores com características favoráveis, começou-se a cogitar a possibilidade de omissão da parametrectomia do procedimento cirúrgico padrão, com objetivo de diminuir a taxa de complicações perioperatórias. Estudo pioneiro de Kinney e cols. ainda nos anos 90, identificou dentro de uma coorte de 387 mulheres com doença no estádio IB, um grupo de 83 que apresentavam tumores com diâmetro menor que 20mm, profundidade de invasão estromal menor que 3 mm e ausência de invasão neoplásica angiolinfática. Neste grupo não houve nenhum caso de acometimento parametrial e sobrevida livre de doença de 97,6% em 5 anos. Estes autores estão entre os primeiros a considerar a omissão da parametrectomia em pacientes selecionadas garantindo segurança em termos oncológicos (73).
Assim a omissão da parametrectomia para cirurgias conservadoras com objetivo de preservação da fertilidade como conização e traquelectomia não radical começou a ser investigada. (74,75). Biliatis e cols., em mulheres com tumores estádio IB1, com diâmetro tumoral médio de 9,75mm e profundidade média de invasão de 1,5mm, submeteram 56,4% das mulheres a conização com linfadenectomia e 45,6% a histerectomia extra fascicular, Tipo I de Piver-Rutledge, com linfadenectomia. Nenhuma paciente apresentou recorrência (63).
No momento existem 3 protocolos clínicos em andamento para avaliação de abordagem conservadora para pacientes com câncer de colo em estádio inicial de baixo risco. O primeiro é o ConCerv liderado pelo MD
Anderson com realização de conização e linfadenectomia pélvica em
pacientes com desejo de manutenção da fertilidade e histerectomia simples com linfadenectomia em pacientes com prole definida (69). O segundo é o
SHAPE trial (76), liderado pelo Gynecologic Cancer Intergroup, de natureza
prospectiva comparando a histerectomia radical à histerectomia simples sem parametrectomia, ambas com linfadenectomia. E por último o protocolo 278 do Gynecologic Oncology Group (GOG) que visa avaliar a qualidade de vida antes e após a cirurgia conservadora (77).
A diminuição da radicalidade do procedimento cirúrgico realizado para tratamento de câncer de colo em estádio inicial é um tópico que está sendo constantemente debatido. Salienta-se a alta taxa de complicações relacionadas a parametrectomia, e o surgimento de alternativas relacionadas a conservação da fertilidade, em pacientes jovens, com resultados preliminares revelando segurança oncológica para grupos selecionados de pacientes.
1.4 FATORES PATOLÓGICOS DE RISCO INTERMEDIÁRIO 1.4.1 INVASÃO NEOPLÁSICA ANGIOLINFÁTICA
No início dos anos 60, Friedell e Parsons avaliaram alguns casos de cânceres de colo de útero tratados com cirurgia radical e observaram que a presença de células tumorais na rede linfática dos espécimes cirúrgicos parecia ter implicação prognóstica. A sobrevida foi de 88% em pacientes sem
invasão neoplásica angiolinfática em contraste com 58% naquelas com invasão neoplásica angiolinfática (78).
Delgado e cols., em 1990 identificaram que a presença da invasão neoplásica angiolinfática era um fator relacionado a recidiva, sendo que a sobrevida livre de doença neste grupo de mulheres foi de 77% em contraste com 89,2% nas pacientes com ausência de invasão neoplásica angiolinfática (79). Sevin e cols. em 1996, avaliaram que a associação entre a presença da invasão neoplásica angiolinfática, a profundidade de invasão e metástases linfonodais como fatores relacionados a pior sobrevida livre de doença em paciente com cânceres em estádios iniciais (80). Em 193 mulheres com doença no estágio IB e II, metástases linfonodoais e invasão neoplásica angiolinfática foram fatores prognósticos independentes para pior sobrevida. Mulheres com tumores menores que 20mm de diâmetro com invasão neoplásica angiolinfática apresentaram pior sobrevida livre de doença em comparação aquelas com tumores no mesmo tamanho, mas sem invasão angiolinfática (81).
Dois outros estudos, apontaram a invasão angiolinfática como fator prognóstico independente, podendo estar relacionada a um risco até 5 vezes maior para recorrência em mulheres com câncer de colo de útero em estádio inicial (82,83). Estudo de caso-controle com 292 mulheres francesas, encontrou a invasão angiolinfática presente em 77% das pacientes com recidiva em contraste a 35% dos controles (84). Raspagliesi e cols. comprovaram a associação entre recorrência e invasão angiolinfática mesmo em pacientes com tumores microinvasores (85).
Além da associação com maiores taxas de recidiva, Chernofsky e cols, encontraram que as pacientes com mais de 5 focos de invasão angiolinfática ou sua presença em mais que 29% das secções no espécime cirúrgico, apresentaram os menores intervalos livres de doença e as maiores taxas de recidiva (86).
1.4.2 TAMANHO TUMORAL (Caracterizado como diâmetro e profundidade de invasão estromal)
O sistema de estadiamento do câncer do colo de útero sofreu em 1995 modificação em que houve a separação do estádio IB em IB1 e IB2 com base no tamanho tumoral de 4,0cm. A sobrevida global de mulheres no estádio IB é de aproximadamente 90%, entretanto considerando-se apenas o estádio IB2, esse número cai para 65 a 80% (83).
Desde 1989, em trabalho pioneiro liderado por Delgado e cols., o GOG 98, reconheceu que o tamanho tumoral é um fator prognóstico independente para o câncer de colo de útero no estádio I, com associação positiva entre maior diâmetro tumoral e metástases linfonodais, maior acometimento neoplásico parametrial e diminuição da sobrevida (87).
Em 1992, Kamura e cols., de maneira semelhante ao estudo GOG de 1989, avaliaram mulheres com doença no estádio IB e II e identificaram o tamanho tumoral, a presença de metástases linfonodais e o tipo histológico não epidermóide como fatores independentes associados a menor sobrevida, propondo a combinação destes fatores como parâmetros para avaliação prognóstica. (88).
Rutledge e cols. desenvolveram estudo com 195 pacientes no estádio IB1 e IB2 e concluíram que a presença de invasão neoplásica angiolinfática e o acometimento neoplásico parametrial estavam associados de forma
independente a metástases linfonodais. Observaram também que a invasão estromal profunda (abaixo do terço médio) bem como invasão neoplásica angiolinfática estavam independentemente associados a menor sobrevida livre de doença. Os autores ressaltaram que decisões baseadas apenas no tamanho tumoral poderiam subestimar outros fatores patológicos associados a risco baixo e intermediário (83).
Diversos outros estudos corroboraram a importância da associação do tamanho tumoral com outras variáveis em relação ao prognóstico oncológico, Wright e cols., em estudo com 594 mulheres, revelou um índice de recorrência de apenas 0,7% nas mulheres com tumores com diâmetro menor que 20mm e ausência de invasão linfática (89). Ayhan e cols em estudo com 393 mulheres com câncer de colo de útero estádio IB, revelaram como fatores independentes associados a menor intervalo livre de doença o tamanho tumoral, invasão angiolinfática e o envolvimento de vagina (90).
1.5 OUTROS FATORES PATOLÓGICOS E CLÍNICOS 1.5.1 TIPO HISTOLÓGICO
A modificação da abordagem terapêutica de acordo com tipo histológico do câncer de colo de útero é questão amplamente debatida e ainda controversa.
Os carcinomas de células escamosas ou epidermóide (CEC) são os mais prevalentes e responsáveis por aproximadamente 70% dos tumores. Os adenocarcinomas são tipos histológicos presentes em 15 a 35% dos casos de câncer de colo de útero e sua incidência vem aumentando, particularmente nas mulheres jovens (91). São ainda tipos histológicos que acometem o colo
de útero, tumores adenoescamosos em torno de 5 a 7% e tipos mais raros como adenóides, neuroendócrinos, carcinóides entre outros (92).
Mulheres com adenocarcinoma têm recebido historicamente tratamento mais agressivo do que aquelas com CEC devido sobretudo a dificuldade em se mensurar os estádios iniciais, especialmente os microinvasores, quando há discordância para determinação da profundidade de invasão, volume tumoral e invasão neoplásica angiolinfática (93).
A literatura aponta que o prognóstico dos adenocarcinomas é semelhante aos do CEC, especialmente nos tumores em estádios iniciais. Dos Reis e cols., em um trabalho envolvendo 126 mulheres com carcinoma de colo de útero estádio IB1 revelaram que o tipo histológico não esteve associado a maior envolvimento linfonodal ou parametrial (94). Roudtanasudjatum e cols., em um trabalho com 499 mulheres com doença em estádio IA a IIA não encontraram diferenças em termos de sobrevida global e sobrevida livre de doença entre os três subtipos histológicos: epidermóide, adenocarcinoma e adenoescamoso (95). Helpman e cols. demonstraram que as mulheres não devem ter a cirurgia preservadora de fertilidade, a traquelectomia radical, contraindicada apenas por serem portadoras de adenocarcinoma, pois apresentaram evolução clínica semelhantes as pacientes com CEC (96).
Em contrapartida, em um trabalho desenvolvido com 626 pacientes Taiwanesas considerando as pacientes com risco intermediário e alto para recorrência, a sobrevida livre de doença foi ligeiramente maior nas pacientes com subtipo epidermóide (97).
1.5.2 IDADE
A relação entre idade e evolução clínica também é questão controversa, ainda mais levando-se em consideração a identificação de casos avançados de cânceres de colo de útero em mulheres jovens.
Levando-se em consideração que o risco alterações neoplásicas precursoras progredirem para lesões invasoras é de 1% ao ano, foi proposto que em mulheres jovens o comportamento tumoral poderia ser mais agressivo (98).
Apesar de ser bem estabelecido a relação causal entre a infecção por HPV e o câncer de colo de útero, a ocorrência de casos em mulheres jovens trouxe o questionamento sobre a existência de uma predisposição genética, não ao câncer em si, mas a capacidade de eliminação natural do HPV (99).
Alguns autores responsabilizam mudanças no comportamento como causa desse fenômeno: início precoce da atividade sexual, múltiplos parceiros, infeção por vários tipos de HPV, além do tabagismo (mais forte sua associação com CEC) (100,101).
Hildeshein e cols., em estudo conduzido com 493 mulheres, identificaram que as mulheres mais jovens, as caucasianas e as com adenocarcinoma ou adenoescamoso apresentaram progressão de doença mais rápida (102). Já Clark e cols. identificaram em mulheres com idade inferior a 35 anos maior taxa de envolvimento linfonodal (103).
Uma grande casuística conduzida com mais de duas mil mulheres em Taiwan identificou a idade inferior a 30 anos como fator de risco para envolvimento parametrial, metástases à distância, menor sobrevida global e menor tempo livre de doença (104).
Estudo com 1.800 mulheres portadoras de câncer de colo de útero no Reino Unido entre 2007 e 2012, revelou que, embora a incidência de câncer entres as mais jovens seja baixo, tendem a ser diagnosticados em estádios mais avançados e de subtipos histológicos menos comuns (105).
Por outro lado, análise de registros de saúde norte americanos (utilizando a base Stastical, Epidemiologic and End Results, SEER) não identificou a idade como fator como fator de pior prognóstico em pacientes com câncer de colo de útero (106). Em estudo com 1.557 mulheres Húngaras, a sobrevida em 5 anos entre os grupos etários não revelou diferença significativa de modo que a conclusão do estudo recomendou não se levar em consideração a idade no comportamento tumoral (107).
Pelkofski e cols. avaliaram apenas pacientes com câncer de colo de útero e idade inferior a 35 anos. A menor idade não revelou associação com pior sobrevida global ou livre de doença, porém a sobrevida global da população em estudo foi de 45%, o que é inferior à média histórica, das pacientes com idade superior a 50 anos (87% em 5 anos) (108).
1.6 AVALIAÇÃO DO RISCO DE RECORRÊNCIA
Diversos fatores clínicos e patológicos como: tamanho tumoral, profundidade de invasão estromal, invasão neoplásica angiolinfática, envolvimento parametrial e de margens cirúrgicas e metástase linfonodal têm sido analisados como fatores com implicância prognóstica sobretudo relacionados a recorrência e ao tempo livre de doença.
Fatores como metástases linfonodal, invasão tumoral parametrial e margens cirúrgicas positivas são reconhecidos fatores de alto risco, que incrementam em 40% o risco de recorrência e têm indicação de radioterapia
adjuvante. Entretanto o significado prognóstico de fatores de risco intermediários: invasão neoplásica angiolinfática, invasão estromal profunda e tamanho tumoral superior a 20 mm permanecem controversos (109,110).
Ao longo dos anos, diversos estudos foram desenvolvidos no sentido de se identificar grupos de associação de fatores patológicos que pudessem estar relacionados a maior risco de recorrência.
Estudo GOG de 1990, liderado por Delgado e cols., envolvendo 575 mulheres, identificou que o maior tamanho tumoral (superior a 20mm), a presença de invasão neoplásica angiolinfática e a invasão estromal profunda (maior de que o terço superficial) são fatores de risco independente para recidiva e devem ser considerados na indicação de radioterapia adjuvante (111).
Em 1992 a GOG desenvolveu estudo cujo objetivo era identificar o papel da radioterapia adjuvante no grupo de pacientes com associação dos fatores de risco intermediários. Estudo liderado por Sedlis e cols., que envolveu 272 pacientes com câncer de colo de útero IB com fatores de risco intermediários randomizadas para radioterapia adjuvante e sem tratamento. As pacientes do grupo tratamento apresentaram uma taxa de recidiva em 3 anos de 15,3% em contraste a 27,9% no grupo que não recebeu nenhuma modalidade adjuvante, ou seja, a radioterapia adjuvante diminui em 44% o risco de recorrência (112).
A combinação desses fatores patológicos de risco intermediário foi consagrada como “Critérios prognósticos de Sedlis” e são utilizados até hoje para avaliação da indicação de adjuvância após análise dos espécimes cirúrgicos, descritos na tabela 2 (112).
Tabela 2: Critérios Prognósticos de Sedlis: para indicação de Teleterapia em mulheres com câncer de colo Ec IB submetidas à HR com ausencia de linfonodos comprometidos, sem invasão parametrial ou de margem cirúrgica
Invasão Angiolinfática Profundidade de Invasão Estromal
Diâmetro Tumoral (cm)
Presente Terço Profundo Qualquer
Presente Terço Médio > 2
Presente Terço Superficial > 5
Ausente Terço Profundo ou Médio > 4
1.7 ASSOCIAÇÃO DE QUIMIOTERAPIA AO TRATAMENTO ADJUVANTE.
As recidivas são mais frequentes em pacientes com metástases linfonodais, comprometimento neoplásico parametrial e envolvimento tumoral das margens cirúrgicas, quando um ou mais desses fatores está presente a sobrevida em cinco anos cai para 50 a 70% e nessas situações a radioterapia está indicada (113).
Alguns estudos retrospectivos apontam que pacientes com fatores de alto risco, especialmente metástases linfonodais ao serem submetidas a radioterapia adjuvante apresentam redução nas taxas de recorrência local, mas não há melhora na sobrevida global. (114, 115). Baseando-se nos benefícios do uso da quimioterapia em pacientes com doença metastática e/ou localmente avançada, alguns autores têm sugerido que as pacientes com doença em estágio inicial com fatores patológicos de alto risco de recorrência possam também se beneficiar da adição da quimioterapia a terapia radioterápica adjuvante (116, 117).
Estudo multicêntrico conduzido por Peters e cols. e publicado no ano de 2000, incluindo 243 pacientes com câncer de colo de útero nos estágios
IA2 a IIA, concluiu que as mulheres ao receberem a associação de quimioterapia e radioterapia apresentaram sobrevida livre de doença em 4 anos de 80% em comparação a 63% das pacientes com radioterapia isolada (113). Em análise secundária desse mesmo grupo de pacientes Monk e cols, publicaram em 2005, que os benefícios da adição da quimioterapia ao esquema de adjuvância radioterápica foram maiores nas pacientes com tumores com diâmetro maior que 20mm, com aumento de 19% na sobrevida livre de doença em 5 anos, sugerindo papel benéfico da adição da quimioterapia no grupo de pacientes com este fator, considerado como de risco intermediário (118).
Kim e cols, em estudo publicado em 2017, contando com 98 pacientes seguidas por 5 anos, com câncer de colo de útero estágios IA2 a IIA com fatores de alto risco para recorrência, encontrou sobrevida livre de doença e sobrevida global em 5 anos de 90,6% e 88,7% respectivamente, adicionalmente a presença de metástases linfonodais foi apontada na análise multivariada como fator prognóstico independente para menor sobrevida livre de doença (119).
Metanálise conduzida pela biblioteca Cochrane e publicada em 2016, envolveu 401 pacientes apontou a adição de quimioterapia ao esquema radioterápico para pacientes com doença estágio IA2 a IIA com fatores de risco como benéfica reduzindo o risco de morte e de recorrência (120).
Com relação a adição da quimioterapia ao tratamento adjuvante para pacientes com fatores de risco intermediários, Song e cols. em estudo com 110 pacientes com pelo menos dois fatores de risco intermediários encontraram sobrevida livre de recorrência em 5 anos de 83,5% em pacientes
que receberam radioterapia isolada em contraste com 93,8% nas mulheres que receberam a associação de quimioterapia (121). Okazawa e cols., em 2013, encontraram em 129 pacientes redução de 25% para 9,7% na taxa de recorrência ao se associar a quimioterapia ao esquema radioterápico adjuvante (122).
Entretanto, o mais recente estudo publicado sobre o impacto na adição da quimioterapia a adjuvância para pacientes com câncer de colo de útero em estágio inicial com pelo menos dois fatores de risco intermediários, o GOG 263, contando com 869 pacientes com doença no estágio IB a IIA (com linfonodos e margens cirúrgicas negativos) não encontrou diferenças na sobrevida global em 5 anos entre o grupo de pacientes que receberam associação de quimioterapia a radioterapia do grupo de pacientes com radioterapia isolada (87% versus 81%, p=0,6) (123).
Embora mulheres com câncer de colo de útero em estádio inicial apresentem prognóstico favorável quando tratadas com Histerectomia Radical e linfadenectomia um grupo de pacientes apresenta-se sob maior risco de recidiva e óbito.
Como dito anteriormente, fatores considerados de alto risco são indicação de tratamento adjuvante, entretanto, atualmente, alguns autores são relutantes em tratar o grupo de pacientes com fatores de risco intermediários com terapia adjuvante devido à preocupação com o
overtreatment, considerando que nesse grupo o prognóstico é favorável em
85 a 90% dos casos. No entanto, tais fatores de risco geralmente estão associados e podem estar presentes em até 25% das mulheres com tumores
no estádio clínico IB podendo aumentar o risco de recorrência em até 31%, muito próximo do grupo reconhecido como de alto risco (110).
Sendo assim é de fundamental importância o conhecimento da relevância dos fatores patológicos citados, no entendimento de que a avaliação isolada de um deles pode não fornecer o risco real de recorrência, e levar a erros na indicação da terapêutica adjuvante e seguimento.
Este trabalho tem como intuito avaliar fatores prognósticos nas mulheres submetidas à histerectomia radical e linfadenectomia pélvica bilateral para tratamento do câncer do colo em estádio inicial, sobretudo os ditos fatores de risco intermediários, cujo significado ainda é pouco explorado pelos diversos trabalhos, especialmente com relação a sua associação com tratamento adjuvante. Visamos assim, contribuir com a casuística publicada para aumentar a segurança de protocolos de tratamentos, permitindo a identificação de um subgrupo de pacientes sob maior risco de recidiva, facilitando a compreensão do real comportamento tumoral e reorientando condutas tanto em termos de maximizar os benefícios na indicação da adjuvância quanto evitando tratamentos desnecessários.
2. Objetivos
2.1 OBJETIVO GERALAvaliar fatores patológicos associados a sobrevida livre de doença e sobrevida global de mulheres com câncer de colo de útero no estádio clínico IB tratadas com histerectomia radical e linfadenectomia pélvica associadas ou não a radioterapia adjuvante.
2.2 OBJETIVOS ESPECÍFICOS
1. Avaliar a associação de dados clínicos e patológicos dos espécimes cirúrgicos com recidiva.
2. Correlacionar a associação de fatores patológicos de risco alto e intermediário com recidiva.
3. Avaliar a associação de fatores patológicos de risco alto e intermediário com recidiva correlacionando-os com realização de radioterapia adjuvante.
4. Avaliar a sobrevida livre de doença de acordo com os fatores de risco associados a recidiva.
3. Sujeitos e Métodos
3.1 DESENHO DO ESTUDOEstudo de coorte retrospectivo para avaliação de variáveis clínicas e patológicas de mulheres submetidas a tratamento cirúrgico com histerectomia radical e linfadenectomia pélvica bilateral associadas ou não a radioterapia adjuvante para câncer de colo de útero no estádio clínico FIGO IB (29) .
Trata-se de estudo multicêntrico envolvendo duas instituições: Hospital da Mulher Prof. Dr. José Aristodemo Pinotti - Centro de Atenção Integral a Saúde da Mulher da Universidade Estadual de Campinas (CAISM-UNICAMP) e Hospital AC Camargo (AC Camargo Cancer Center) da cidade de São Paulo.
Esta análise deriva de protocolo de pesquisa que envolveu pacientes submetidas a histerectomia radical e linfadenectomia pélvica no CAISM, acrescida de análise secundária de banco de dados de pacientes submetidas a mesma cirurgia realizada no AC Camargo. Todas as variáveis analisadas estavam presentes em ambos os bancos de dados.
3.2 TAMANHO AMOSTRAL
A amostra envolveu 516 mulheres com diagnóstico de câncer do colo do útero nos estádios IB submetidas à histerectomia radical e linfadenectomia pélvica bilateral no período de Março de 1998 a Março de 2014 no Hospital da Mulher Prof. Dr. José Aristodemo Pinotti - Centro de Atenção Integral à Saúde da Mulher da Universidade Estadual de Campinas (CAISM-UNICAMP) e Hospital A.C Camargo da cidade de São Paulo no período de Março de 1980 à Novembro de 2008.
3.3. VARIÁVEIS
3.3.1 VARIÁVEIS DEPENDENTES:
•
Idade: número de anos da mulher desde seu nascimento até adata da cirurgia, segundo dados do prontuário, avaliada em anos completos.
•
Comprometimento de Margem Cirúrgica: presença de célulasneoplásicas no manguito vaginal, após avaliação histológica; classificado em: presente ou ausente.
•
Comprometimento Neoplásico Angiolinfático: presença decélulas neoplásicas ou êmbolos carcinomatosos no espaço angiolinfático no espécime cirúrgico, após avaliação histológica; classificado em: presente ou ausente.
•
Recidiva: presença de doença clínica e/ou detectada porexames de imagem, após o tratamento cirúrgico, categorizada em sim e não.
•
Tipo de recidiva: presença de doença clínica, laboratorial e/oudetectada por exames de imagem, após tratamento cirúrgico, categorizada em recidiva pélvica, recidiva a distância ou recidiva concomitante (pélvica e a distância)
•
Tipo de Radioterapia: modalidade adjuvante de tratamentorealizado após a cirurgia como complemento terapêutico a cirurgia. Categorizada em: Teleterapia, concomitância de tele e braquiterapia e sem radioterapia.
•
Tipo Histológico: tipo histológico definido após avaliação dapeça cirúrgica; classificado em: carcinoma epidermóide, adenocarcinoma ou adenoescamoso.
•
Tamanho do tumor: medida da lesão tumoral na peça cirúrgicade histerectomia, após avaliação histológica; classificado em menor ou igual a 20mm, entre 21 e 40mm e maior ou igual a 40mm.
•
Profundidade de Invasão estromal: medida da profundidadede invasão neoplásica no estroma da peça cirúrgica de histerectomia, após avaliação histológica; classificado em menor ou igual a 10mm e maior que 10mm
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Número de linfonodos pélvicos dissecados: número delinfonodos identificados no produto de linfadenectomia pélvica, após análise histológica; classificado em número absoluto.
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Comprometimento Linfonodal: presença de célulasneoplásicas no tecido linfonodal, após avaliação histológica; classificado em: presente ou ausente.
3.3.2 VARIÁVEIS INDEPENDENTES
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Sobrevida Livre de Doença: espaço de tempo sem evidênciade doença clínica, laboratorial e/ou por exames de imagem desde a data da realização da cirurgia até a ocorrência de recidiva ou última consulta de seguimento caso não haja recidiva, segundo consta no prontuário, classificada em meses.
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Sobrevida Global: espaço de tempo compreendido desde apaciente ou ao seu óbito, segundo consta no prontuário, classificada em meses.
3.4 SELEÇÃO DOS SUJEITOS
As mulheres foram selecionadas através do sistema informatizado de descrição cirúrgica, primariamente a partir da cirurgia realizada.
Nos dois serviços, esta cirurgia é uma opção de tratamento de mulheres com câncer de colo IA1 com invasão angiolinfática e estádios IA2, IB1, IB2 e IIA com IMC até 30, na ausência de morbidades graves associadas ou contraindicações absolutas a realização da cirurgia.
Após a identificação do grupo potenciais de pacientes candidatas ao protocolo de pesquisa, foram selecionadas as pacientes com doença no estádio IB e então aplicado uma ficha de coleta de dados estruturada com objetivo de coleta de informações pertinentes (Anexo 1).
3.4.1 CRITÉRIOS DE INCLUSÃO:
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Mulheres com câncer de colo de útero no estádio IB submetidas a histerectomia radical associada a linfadenectomia pélvica bilateral nos hospitais CAISM-UNICAMP e Hospital AC Camargo no período descrito.3.4.2 CRITÉRIOS DE EXCLUSÃO:
