CE062 - Tópicos em Biometria
Silva, J.P; Taconeli, C.A.
Nas Ciências Médicas e Veterinárias, a avaliação clínica de pacientes se baseia em uma série de indicadores coletados, por exemplo, através do sangue ou urina;
Exemplos de indicadores:
Contagem de células brancas e vermelhas; Colesterol total e frações;
Glicose plasmática;
Introdução
Para fins de avaliação do estado clínico de pacientes, precisa-se contrastar o valor aferido para um particular indicador com os valores de referência para uma população de indivíduos saudáveis;
Chamamos faixa de referência o conjunto de valores de referência para um indicador na população de indivíduos saudáveis;
Introdução
A avaliação do estado clínico dos pacientes baseia-se na verificação de seus indicadores e se eles pertencem ou não às respectivas faixas de referência.
Faixas de referência são usadas em várias outras áreas, como Agronomia, Biologia, Química,. . .
A determinação de faixas de referência é atualmente normatizada pelo guia C28-A3, publicado pelo International Federation of Clinical Chemistry (IFCC) e Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI).
A obtenção de faixas de referência requer que se dispnha de dados, para os indicadores de interesse, numa amostra de indivíduos saudáveis;
Ainda, para a adequada avaliação de um paciente, precisamos dispor de faixas de referências obtidas a partir de indivíduos compatíveis a esse paciente;
A definição de compatível pode envolver, por exemplo, indivíduos de mesmo sexo, ou mesma raça, ou mesma faixa etária, ou de alguma combinação de características como essas.
Introdução
É comum, para alguns indicadores, as faixas de referência mudarem conforme a idade;
Um exemplo típico refere-se a indicadores antropométricos e relativos ao estado nutricional, como peso, índice de massa corporal, percentual de gordura. . .
Nessas situações, deve-se estabelecer uma faixa de referência para cada idade;
Os limites que definem as faixas de referência para diferentes idades podem ser representados num gráfico, dando origem às chamadas
Estabelecendo faixas de referência
Faixas de referência podem ser estabelecidas usando modelos paramétricos ou de forma não paramétrica;
Vamos admitir que a distribuição de um particular indicador entre indivíduos saudáveis de uma população de interesse (x ) tenha a seguinte distribuição:
x ∼ N(µ, σ2)
Seja x1, x2, ..., xn uma amostra aleatória dessa população, e ¯x e s a
Uma faixa de referência de 95% pode ser estabelecida da seguinte forma:
¯
x ± 1.96s = (¯x − 1.96s; ¯x + 1.96s)
De maneira análoga, podemos estabelecer faixas de referência com outras coberturas trocando 1.96 pelo quantil apropriado da distribuição normal padrão;
Na prática, é comum substituir 1.96 por 2 na obtenção de faixas de referência de 95%.
Faixas de referência para indicadores com
distribuição normal
Se os valores produzidos por algum indicador na população de indivíduos saudáveis ocorrer de maneira completamente aleatória, então a distribuição normal é uma escolha natural;
Na prática, no entanto, temos fatores (genéticos, comportamentais,. . . ) que em alguma medida estão associados a esses valores;
Dessa maneira, é comum que não se tenha distribuição normal, e bastante frequente que a distribuição apresente assimetria à direita;
Caso a distribuição na população de saudáveis seja assimétrica, uma tentativa é o ajuste do modelo lognormal.
Faixas de referência para indicadores com
distribuição não normal
Se a v.a. x tem distribuição normal, então y = ex tem distribuição lognormal; e se y tem distribuição lognormal, então x = ln(y ) tem distribuição normal.
Considere x1∗ = ln(x1), x2∗ = ln(x2), ..., xn∗= ln(xn), e ¯x∗ e s∗ a média e
o desvio padrão da variável transformada;
Neste caso, a faixa de referência é inicialmente calculada para a variável transformada, e os limites obtidos devem então ser exponenciados:
Uma estratégia mais geral consiste em recorrer a alguma família de transformações, e identificar aquela que melhor induz normalidade.
O caso mais usual é a transformação do tipo Box-Cox, em que se considera uma transformação do tipo potência (x∗= xp, para p 6= 0;
x∗ = ln(x ), para p = 0).
Da mesma forma, obtidos os limites na escala transformada, deve-se aplicar a transformação inversa para se ter a faixa de referência na escala original.
Faixas de referência para indicadores com
distribuição não normal
Como alternativa ao uso de transformações, pode-se recorrer a outro modelo paramétrico, ao invés da distribuição normal;
Seja x uma variável aleatória com função densidade de probabilidade
f (x ; θ) e função distribuição acumulada F (x ; θ), em que θ representa
o vetor de parâmetros do modelo.
Uma faixa de referência 95% fica determinada por limites l1 e l2 tais
que:
Z l2
l1
É usual considerar limites que delimitem 2.5% dos extremos, de maneira que a faixa de referência fica determinada pelos quantis 2.5 e 97.5%:
(l1; l2) =
F−1(0.025; θ); F−1(0.975; θ).
Na prática, θ é desconhecido, e deve ser estimado (por exemplo, via máxima verossimilhança);
Faixas de referência para indicadores com
distribuição não normal
É comum não se conhecer a priori um modelo probabilístico adequado aos dados;
Em geral, diversos modelos são ajustados e os respectivos ajustes comparados, por exemplo, com base nos valores de AIC;
Escolhido um particular modelo, pode-se conduzir algum teste de qualidade de ajuste, ou construir um gráfico do tipo quantil-quantil para validar a análise.
Faixas de referência para indicadores - método não
paramétrico
Outra possibilidade é a determinação de faixas de referência
diretamente a partir dos quantis amostrais (método não paramétrico).
Assim, uma faixa de referência 95% pode ser especificada a partir dos quantis amostrais de ordem 2.5% e 97.5%:
(l1; l2) = (q0.025; q0.975).
Métodos não paramétricos são flexíveis, e robustos à especificação incorreta de um modelo paramétrico.
Faixas de referência para indicadores - método não
paramétrico
O uso do método não paramétrico para estabelecer faixas de referência não é indicado caso se disponha de poucos dados (ao menos 100 ou 150 valores são requeridos);
Para tamanhos amostrais reduzidos, a determinação dos limites de referência através dos quantis amostrais apresenta baixa precisão.
A detecção e exclusão de outliers é uma etapa importante na obtenção de faixas de referência;
Há diferentes métodos para detecção de outliers, sendo que dois deles (método de Dixon e método de Horn) são descritos na sequência;
Seja D a diferença absoluta entre um valor que suspeitamos que seja um outlier e o valor mais próximo na amostra (antecessor ou sucessor);
Seja R a amplitude amostral, ou seja, a diferença entre o máximo e o mínimo da amostra;
Tratamento de outliers
O método de Dixon baseia-se na estatística R/D, de maneira que se o valor dessa razão for superior a 3 a observação sob investigação deve ser descartada;
No método de Horn, primeiramente os dados devem ser transformados (se necessário) para se ter normalidade;
Satisfeita a suposição de normalidade, deve-se descartar observações cujos valores transformados tiverem fora do intervalo:
(Q1− 1.5IQR; Q3+ 1.5IQR),
em que Q1 e Q3 são os quartis amostrais e IQR = Q3− Q1 é a amplitude
O uso de faixas de referência para fins de diagnóstico exige cautela.
Para um indivíduo saudável, é esperado para 1 a cada 20 indicadores ele produza valor fora da faixa de referência (lembre-se do nível de confiança de 95%);
Assim, o diagnóstico do paciente em geral se baseia em algum conjunto de indicadores;
