Alternativas ao uso de antibióticos como aditivos promotores de crescimento em Frangos de corte

Alternativas ao uso de antibióticos como aditivos

promotores de crescimento em Frangos de corte

André Viana Coelho de Souza

Cristina Amorim Ribeiro de Lima

Aline Alves da Silva

Fabiana Passeto Gregorut

INTRODUÇÃO:

Um dos grandes debates contemporâneos é o paradoxo criado entre a necessidade de se garantir a Segurança do Alimento e a Segurança Alimentar das populações. Enquanto a Segurança do Alimento está relacionada à produção de alimentos seguros para consumo, livres de contaminantes, resíduos de pesticidas, de drogas, metais pesados, micro-organismos patogênicos, etc., a Segurança Alimentar busca mecanismos para assegurar que as populações possam consumir adequadas quantidades de alimentos a fim de satisfazer às suas necessidades nutricionais.

Sonhamos com um mundo onde a alimentação das populações humanas seja a mais saudável possível, o que implica pelo pensamento de muitos, na necessidade de se banir todo e qualquer aditivo químico da cadeia alimentar, e prevenir a contaminação dos alimentos por eles. Em uma outra corrente, idealiza-se um mundo sem a utilização de alimentos transgênicos ou sem a mudança do genoma original dos alimentos. Muitas vezes confunde-se o conceito de Segurança do Alimento com o sistema de produção orgânico de alimentos, onde além dos cuidados acima, busca-se modelos de produção animal que propiciem máximo bem estar animal e sustentabilidade ambiental.

No caso da Avicultura, isso significa trabalhar com linhagens genéticas de menor velocidade de crescimento, maior rusticidade, em ambientes abertos permitindo o pastejo das aves, criadas em densidades muito inferiores aos sistemas intensivos de produção e que não alcançam as produtividades dos mesmos, em especial no que se refere a eficiência de utilização do alimento e a velocidade de crescimento das aves.

A perda de produtividade e o aumento no custo de produção dos alimentos neste modelo de produção, quando contrastados com o aumento da população mundial e com o aumento per-capita do consumo de carnes pela população, nos leva a questionar se conseguiremos produzir alimentos em quantidade suficiente para todos. Seria a aplicação do conceito extremo de segurança do alimento convergente ou divergente do conceito de segurança alimentar?

A preocupação da Suficiência Alimentar e da Segurança Alimentar é antiga. Thomas Robert Malthus (1766 – 1835) em 1789 escreveu o livro “Ensaio sobre a lei da população” obra na qual afirmou que o crescimento da população humana ocorreria em uma progressão geométrica, mais acelerado que o da produção de alimentos que cresceria em uma progressão aritmética prevendo, como consequências, guerras, fome e mortes, fenômenos que se encarregariam de manter o equilíbrio entre a população e a oferta de comida. Todavia, devido aos progressos obtidos por meio da ciência, a história tomou novos rumos, em especial devido ao aumento na produção de alimentos (melhoramento genético de plantas e animais, desenvolvimento de biotecnologias, desenvolvimento de máquinas e equipamentos e incremento na produtividade por meio do desenvolvimento da agricultura e pecuária como empreendimentos do agronegócio) e, devido a redução da taxa de natalidade pelo surgimento dos anticoncepcionais e pela difusão da educação de planejamento familiar. Assim, ao contrário do previsto por Malthus, a produção de alimentos cresceu nos últimos 200 anos a um ritmo maior que o do crescimento da população.

Em 1800 a população mundial era estimada em 1 bilhão de pessoas. Atingimos 2 bilhões de pessoas em 1927. Em 1974, já erámos 4 bilhões de habitantes. Em 2012 ultrapassamos 7 bilhões de pessoas. A ONU prevê que em 2048 seremos 9 bilhões de pessoas e em 2100 podemos atingir impressionantes 12 bilhões de seres humanos na face da terra. Boa parte deste crescimento previsto deve acontecer nos países em desenvolvimento, em especial da África e Ásia. Junto com o crescimento da população outros dois significativos fenômenos estão previstos: O envelhecimento da população devido ao aumento na expectativa de vida (consequentemente existirão menos trabalhadores por número de aposentados) e o aumento no consumo per capita de alimentos (inclusive de carne), que ocorrerá principalmente nos países em desenvolvimento (Índia, China e Países Africanos).

A preocupação com os impactos do crescimento da população mundial é objeto de estudos da ONU, de órgãos de estudos econômicos e estratégicos de vários países e das

políticas de controle de populações de países com alta densidade populacional. Em seu último Best Seller de nome “Inferno”, Dan Brown abordou o assunto do preocupante crescimento populacional. Na obra, o autor acrescenta uma crítica literária ao seu melhor estilo e propõe uma reflexão sobre o tema. Em uma entrevista à emissora BBC, Dan Brown admitiu: “A superpopulação é algo que me preocupa. Conversei com vários cientistas que também estão preocupados e passei a entender que esta é a questão que amarra todos os outros temas ambientais. A sustentabilidade da raça humana seria, portanto, intimamente ligada ao seu ritmo de crescimento.”

A missão de garantir a produção de alimentos capaz de alimentar 9 a 12 bilhões de habitantes, precisará sem dúvida da utilização máxima de recursos tecnológicos capazes de aumentar a produtividade e eficiência dos modernos empreendimentos de produção de alimentos. Com a Avicultura não será diferente, e no pensamento deste autor, não será compatível o cumprimento desta missão com o banimento de aditivos químicos na ração de frangos de corte.

Os dois modelos poderão até coexistir, mas pensa este autor que enquanto a produção de frangos de corte criados no sistema orgânico atenderá uma parcela mínima da população capaz de pagar um preço muito mais caro pela carne destas aves, mais de 99% da população não possuirá restrições a consumir a carne de aves alimentadas com rações contendo aditivos químicos que serão produzidas em quantidades elevadas e com baixo custo, o que não implica em assumir que possuirão algum risco maior.

O desejo de parte dos consumidores de que os frangos sejam criados sem o uso de aditivos químicos nas rações decorre do sentimento ou percepção dos mesmos de que o uso de tais aditivos traz riscos à sua saúde ou danos ao meio ambiente. Parte desta percepção pode ser atribuída ao desconhecimento e falta de informação que aliada a brusca mudança no modelo de criação das aves nos últimos 30-50 anos, fez com que o consumidor das grandes cidades se perguntasse ao se deparar com os modernos sistemas de criação: “Onde foi parar a bucólica fazenda que tanto vi em filmes e livros infantis? O que mais a indústria avícola fez que não ficamos sabendo?”.

A classe de aditivos mais pressionada pela opinião pública é a dos aditivos melhoradores de desempenho baseados em moléculas de antibióticos devido ao possível risco de que o uso desta categoria de aditivos provocar o aparecimento ou consolidação de resistência de microrganismos aos antibióticos de uso na medicina humana, ocasionando assim o aparecimento de novas superbactérias.

Superbactérias são aquelas resistentes a muitos antibióticos, em geral de uso comum na terapêutica humana. Dentre as superbactérias podemos citar algumas como a

Staphylococcus aureus, causadora de infecções no sistema respiratório e na pele, a NDM-1

também causadora de infecções na pele, e algumas cepas especificas de bactérias dos genêros Proteus, Pseudomonas, Enterococcus, Streptococcus e Clostridium.

A resistência a antibióticos em animais e humanos se elevou abruptamente durante as últimas décadas. Aproximadamente 30 antibióticos, tais como tetraciclina, penicilina e estreptomicina, aprovados pela FDA (Federal Drug Administration) para utilização em animais, são também utilizados em tratamentos para humanos (Consejo Nacional de Investigación, 1999).

As bactérias resistentes aos antibióticos podem ser transmitidas ao ser humano a partir do consumo de produtos de origem animal, entretanto, não se pode determinar ainda os riscos dessa transmissão para a saúde pública. Entre os microrganismos potencialmente letais que podem ser transmitidos ao homem estão a Salmonella e a Escherichia coli. As bactérias são transmitidas através de produtos animais ou por contato direto com animais ou fezes (Consejo Nacional de Investigación, 1999).

É provável que uma parcela significativa da resistência a antibióticos ocorra devido ao uso inadequado dos mesmos na medicina humana (WHO, 1997). Existem dados limitados a respeito do impacto negativo significativo na saúde humana, com origem no uso de antibióticos na produção avícola e de outros animais (ERPELDING, 1999).

Pesquisadores britânicos elaboraram um documento de dados, o Cadastro Nacional de Risco e Emergências Civis, compilado pelo Gabinete do Governo que avalia riscos relacionados a terrorismo, doenças, desastres naturais, etc. Este documento deixa claro a preocupação dos cientistas com o impacto da resistência antimicrobiana, que faz com que antibióticos e antivirais percam eficiência no combate a doenças como pneumonias e tuberculose. Citam como principal causa do aparecimento de superbactérias resistentes o uso incorreto pelos humanos de antibióticos, de forma indiscriminada, sem prescrição ou acompanhamento médico, ou em dosagem e prazo inferior ao recomendado. Segundo o documento, em um dos possíveis cenários de risco, até 80 mil britânicos poderiam morrer em um único episódio de surto de uma superbactéria (TERRA, 2015).

Assim, dentre os antibióticos de uso na saúde humana, alguns são resguardados para uso em casos muito específicos pois costumam ser mais eficientes no tratamento de pessoas infectadas com as superbactérias. Em geral o tratamento pode envolver a associação de

antibióticos e outros medicamentos. A descoberta de novos agentes antibióticos eficazes contra as superbactérias é considerado um evento raro. Em 2013, pesquisadores e cientistas da Califórnia descobriram um novo composto antibiótico extraído de um microrganismo encontrado em sedimentos marinhos, a Anthramicina, que além de apresentar uma estrutura química nova, se mostrou eficiente em eliminar bactérias como o Staphylococcus aureus e o Antrax (REDFERN, 2013).

Devido a pressão da opinião pública e de pesquisadores que defendem o banimento do uso de antibióticos na produção animal, observa-se em alguns países como os da União Europeia, legislações que proíbem o uso de antibióticos como aditivos melhoradores de desempenho (Promotores de crescimento), permitindo todavia em situações específicas o uso de antibióticos terapêuticos.

Nos EUA, o Presidente Barack Obama lançou o Plano Nacional para combater Bactérias Resistentes a Antibióticos, que, em uma de suas resoluções exigirá que os produtores de animais necessitem de receitas de Médicos Veterinários para o uso de Antibióticos importantes para a medicina humana, no tratamento de animais de consumo humano. O FDA já havia feito recomendações neste sentido, todavia de forma sugestiva e não impositiva (WATTAGNET, 2015).

Além do governo, sociedade civil organizada e empresas também adotaram medidas para atender a demanda de produção de carne de animais livres de antibiótico. Algumas empresas especificam que irão produzir animais completamente livres do uso de antibióticos, quer seja dos antibióticos terapêuticos, quer seja dos antibióticos usados como aditivos melhoradores de desempenho. Outras especificam apenas que produzirão animais livre do uso de antibióticos de importância para a medicina humana, o que deixa em aberto o uso de antibióticos sem interesse na medicina humana, ou mesmo daqueles usados em aditivos melhoradores de desempenho e que não possuam relação com a medicina humana.

Dentre as empresas produtoras de carne de frango, a empresa Pilgrim`s anunciou recentemente que planeja eliminar o uso de antibióticos em 25% dos frangos processados em suas plantas até 2019, ante os 5% atuais. A empresa Perdue Farms Inc que processa semanalmente 12,4 milhões de frangos anunciou que eliminou o uso de antibióticos em 50% de sua produção e que em 95% das aves criadas não foram usados antibióticos de interesse médico. Já a empresa Tyson Foods Inc, anunciou que reduziu o uso de antibióticos em 84% desde 2011 e eliminou o seu uso em incubatórios. Isto para atender a demanda de consumidores e restaurantes que se eleva a cada dia (BUNGE, 2015).

A cadeia de fast food Mc Donald`s anunciou em março de 2014 que pretende em dois anos eliminar o uso de antibióticos de importância na medicina humana nos seus fornecedores americanos. Esta tem sido uma tendência adotada por outras cadeias de restaurantes como a Chiplote Mexican Grill Inc. e várias redes de restaurantes que passaram a explorar o termo “carne livre de antibióticos” como uma vitrine para suas vendas (BUNGE, 2015).

O banimento do uso de antibióticos na produção de frangos possui entretanto consequências que devem ser consideradas. Essa medida segundo o FDA, levaria a um aumento no preço do produto final da carne de aves. Além disso as enfermidades dos animais poderiam ser propagadas, o que aumentaria os riscos para a saúde da população, além de aumentar a demanda de antibióticos para o tratamento de animais enfermos (Consejo Nacional de Investigación, 1999).

Para podermos realizar uma análise com o máximo de isenção, precisamos entender quais são as categorias de aditivos químicos usados na criação de frangos de corte e quais os riscos que estes podem trazer ao consumidor.

ADITIVOS QUÍMICOS:

Os aditivos já eram usados em alimentos pelo homem há milhares de anos. Aditivos químicos como o sal e o salitre (nitratos de sódio e potássio), e aditivos biológicos como bactérias e leveduras já eram usados na conservação e processamento de alimentos, embora a compreensão dos princípios químicos e biológicos que causavam os efeitos de conservação ou de fermentação dos alimentos só fossem elucidados no século XIX.

Embora fosse a França em 1820 o país mais avançado no estudo e desenvolvimento de tecnologias química, com cientistas de grande renome como Gay-Lussac, foi na Alemanha e posteriormente na Inglaterra que o estudo da química passou por uma drástica evolução levando ao surgimento de empresas de síntese química (TONDER, 2015).

O alemão Justice Von Liebig (1803-1873) em 1822 foi agraciado com um período de treinamento em Paris no laboratório de Gay-Lussac. De lá retornou à Alemanha e aplicou os conhecimentos obtidos em Paris na Universidade de Giessen. Sob a supervisão de Von Liebig, vários estudantes aprenderam análises quantitativas e qualitativas, preparo de compostos orgânicos e desenvolveram cada um seu estudo particular laboratorial de desenvolvimento de sínteses ou análises químicas, modelo este que veio a ser replicado em

várias outras universidades. Em 1847 Von Liebig escreveu o livro “Pesquisas na Química de Alimentos”, que foi provavelmente o primeiro livro de química de alimentos (TONDER, 2015)..

Sob a tutela de Von Liebig estudou o Inglês William Henry Perkin (1838-1907) que aos 18 anos sintetizou malva ou anilina púrpura, corante derivado do alcatrão. Perkin investiu então na produção e uso deste novo corante com a construção de uma fábrica perto de Londres em 1857(TONDER, 2015).

Também foi estudante de Von Liebig, o Inglês August W. Hofmann que foi nomeado diretor da Escola Real de Química na Inglaterra (TONDER, 2015)..

Cientistas na Inglaterra e Alemanha, desenvolveram paralelamente tecnologias que além de impulsionar a produção de aditivos químicos, diminuíram consideravelmente o seu custo. Johann Peter Greiss, em 1859 no Laboratório de Kolbe, e os cientistas Carl Groebe e Carl Theodor Liebermann no Laboratório Bayer, conseguiram via síntese química a produção de Nitrito de Sódio e Alizarina respectivamente, de forma mais econômica que a obtida anteriormente pela extração de corantes do alcatrão. Em 1865 ocorre a criação da BASF, que rapidamente ampliou sua capacidade fabril e produção, baseada em síntese química, diminuindo custos e assim sobrepujando a empresa Perkin & Sons já em 1872. Até os dias de hoje, a BASF é a líder mundial em produção de corantes químicos derivados do alcatrão (TONDER, 2015).

A indústria de produção de antibióticos iniciou-se após a descoberta da penicilina por Alexandre Flemming em 1929. Em 1935, na Alemanha divulga-se a Sulfonamida como eficaz para vários tratamentos de doenças bacterianas. Em 1940 já haviam indústrias baseadas em métodos fermentativos de produção de antibióticos com sua extração de meios de cultura de microrganismos produtores de antibióticos, em especial de fungos e leveduras. Em 1950 com a descoberta de técnicas de biotecnologia de DNA a produção fermentativa passou a um novo patamar de eficiência dando saltos de produtividade. Ainda em 1950 com a síntese do ácido 6-aminopenicilânico (6APA), a indústria de antibióticos iniciou a fase de produção de penicilinas semi-sintéticas. Posteriormente novas classes de antibióticos foram descobertas e o espectro de doenças bacterianas capazes de serem tratados por estas moléculas, aliados a necessidade de uso de biotecnologias para otimizar a produção destas moléculas, tornou esta uma das indústrias mais rentáveis do século XX.

De uma maneira geral, com as outras classes de aditivos, a indústria se desenvolveu de forma semelhante, e, assim, encontramos hoje no mercado uma infinidade de compostos

químicos usados como aditivos em alimentos para humanos e animais. Tal diversidade de produtos levou a criação pelos governos e agências reguladoras de normas para utilização destes compostos visando garantir a segurança dos consumidores de alimentos.

No Brasil, o Ministério da Agricultura, Pecuária e Abastecimento (MAPA), por meio da Instrução Normativa N° 13 de dezembro de 2004, aprovou o Regulamento técnico sobre aditivos para produtos destinados à alimentação animal, que estabelece procedimentos básicos a serem adotados para avaliação de segurança de uso, registro e comercialização dos aditivos utilizados nos produtos destinados à alimentação animal, a fim de garantir um nível adequado de proteção da saúde humana, dos animais e do meio ambiente, e introduzir requisitos na rotulagem desses aditivos, visando ao fornecimento das informações mínimas necessárias à utilização .

De modo a não deixar dúvidas, a Instrução Normativa N° 15 de 2009 do MAPA define o Aditivo como “substância, micro-organismo ou produto formulado, adicionado intencionalmente aos produtos, que não é utilizada normalmente como ingrediente, tenha ou não valor nutritivo e que melhore as características dos produtos destinados à alimentação animal ou dos produtos animais, melhore o desempenho dos animais sadios e atenda às necessidades nutricionais ou tenha efeito anticoccidiano.”

As exigências para registro de aditivos no MAPA são muitas, dentre as quais podemos destacar a identificação precisa de sua natureza química ou biológica. Os aditivos devem obedecer ao padrão de identidade e pureza, segurança e especificações, fixados pelo Chemical Abstracts Service - CAS, Food Chemicals Codex - FCC, ou outras referências internacionalmente reconhecidas. Deve-se ainda fornecer indicações qualitativas e quantitativas dos resíduos eventuais nos produtos de origem animal, de acordo com a utilização prevista dos aditivos e uma proposta de Limites Máximos de Resíduos (LMR) a serem estabelecidos nos alimentos de origem animal de que se trata, ou que a autoridade conclua que não é necessário fixar um LMR para a proteção dos consumidores ou de que este já esteja fixado. Deve ser entregue documentação científica aplicável que prove ser o mesmo inócuo à saúde dos animais na quantidade que se propõe usar, bem como memorial descritivo sumarizado do produto e dos estudos relativos à segurança de uso, tais como: toxicológicos, microbiológicos, metabolismo, mutagênese, toxicidade aguda e toxicidade crônica/carcinogênese. Para os aditivos que contêm ou são produzidos a partir de Organismos Geneticamente Modificados (OGM), exige-se apresentar a documentação

adequada para a sua avaliação e autorização legal para o uso em conformidade com a legislação vigente. Para os probióticos exige-se sua designação taxonômica segundo os códigos internacionais de nomenclatura, denominação e local da coleção de culturas onde a cepa está registrada ou depositada e número de registro ou de depósito, indicando se foi ou não obtida por manipulação genética.

De acordo com a IN 13 de dezembro de 2004 os aditivos podem ser classificados como:

A) Aditivos tecnológicos: qualquer substância adicionada ao produto destinado à alimentação animal com fins tecnológicos;

a.1) adsorvente: substância capaz de fixar moléculas;

a.2) aglomerante: substância que possibilita às partículas individuais de um alimento aderir-se umas às outras;

a.3) antiaglomerante: substância que reduz a tendência das partículas individuais de um alimento a aderir-se umas às outras;

a.4) antioxidante: substâncias que prolongam o período de conservação dos alimentos e das matérias-primas para alimentos, protegendo os contra a deterioração causada pela oxidação;

a.5) antiumectante: substância capaz de reduzir as características higroscópicas dos alimentos;

a.6) conservante: substância, incluindo os auxiliares de fermentação de silagem ou, nesse caso, os microorganismos que prolongam o período de conservação dos alimentos e as matérias-primas para alimentos, protegendo-os contra a deterioração causada por microorganismos;

a.7) emulsificante: substância que possibilita a formação ou a manutenção de uma mistura homogênea de duas ou mais fases não miscíveis nos alimentos;

a.8) estabilizante: substância que possibilita a manutenção do estado físico dos alimentos;

a.10) gelificantes: substância que dá textura a um alimento mediante a formação de um gel;

a.11) regulador da acidez: substância que regula a acidez ou alcalinidade dos alimentos;

a.12) umectante: substância capaz de evitar a perda da umidade dos alimentos.

B) Aditivos sensoriais: qualquer substância adicionada ao produto para melhorar ou modificar as propriedades organolépticas destes ou as características visuais dos produtos;

b.1) corante e pigmentantes: substância que confere ou intensifica a cor aos alimentos;

b.2) aromatizante: substância que confere ou intensifica o aroma dos alimentos; b.3) palatabilizante: produto natural obtido mediante processos físicos, químicos, enzimáticos ou microbiológicos apropriados a partir de materiais de origem vegetal ou animal, ou de substâncias definidas quimicamente, cuja adição aos alimentos aumenta sua palatabilidade e aceitabilidade.

C) Aditivos nutricionais: toda substância utilizada para manter ou melhorar as propriedades nutricionais do produto;

c.1) vitaminas, provitaminas e substâncias quimicamente definidas de efeitos similares;

c.2) oligoelementos ou compostos de oligoelementos; c.3) aminoácidos, seus sais e análogos;

c.4) uréia e seus derivados.

D) Aditivos zootécnicos: toda substância utilizada para influir positivamente na melhoria do desempenho dos animais;

d.1) digestivo: substância que facilita a digestão dos alimentos ingeridos, atuando sobre determinadas matérias-primas destinadas à fabricação de produtos para a alimentação animal; São as enzimas que são proteínas ligadas ou não a co-fatores, que possuem propriedades catalíticas específicas.

d.2) equilibradores da flora: microrganismos que formam colônias ou outras substâncias definidas quimicamente que têm um efeito positivo sobre a flora do trato digestório; São eles os Probióticos, Prebióticos e Acidificantes.

d.2.1. Probióticos: são cepas de microrganismos vivos (viáveis), que agem como auxiliares na recomposição da flora microbiana do trato digestivo dos animais, diminuindo o número dos microrganismos patogênicos ou indesejáveis;

d.2.2. Prebióticos: ingredientes que não são digeridos pelas enzimas digestivas do hospedeiro, mas que são fermentados pela flora bacteriana do trato digestório originando substâncias que estimulam seletivamente o crescimento e/ou atividade de bactérias benéficas e inibem a colonização de bactérias patógenas ou indesejáveis.

d.2.3. Acidificantes: os ácidos orgânicos ou inorgânicos utilizados que reduzem o pH do trato digestivo superior, com o objetivo de facilitar a digestão e reduzir a proliferação de microrganismos indesejáveis no estômago e no intestino.

d.3) melhoradores de desempenho: substâncias definidas quimicamente que melhoram os parâmetros de produtividade, cujo uso não indique ação terapêutica ou profilática, curativa ou preventiva, e que não sejam enquadrados como substâncias fitoterápicas.

Quadro 1. Aditivos melhoradores de desempenho, de natureza antimicrobiana autorizados para uso em rações de frangos de corte.

Princípio FASES DE Teor em ppm Período de USO g/ ton ração retirada

AVILAMICINA 2,5 a 10 BACITRACINA METILENO

4 a 55

DISALICILATO

SULFATO DE COLISTINA

Inicial 2 a 10

3 dias antes do abate Crescimento 2 a 5 Terminação 2 a 5 CLORIDRATO DE CLOREXIDINA Inicial 20 Crescimento 15 Terminação 10 ENRAMICINA Pré-inicial, inicial 5 a 10 ou crescimento Final 3 a 5 ESPIRAMICINA 5 FLAVOMICINA 1 a 2 HALQUINOL 15 a 30 LINCOMICINA 2,2 a 4,4 TILOSINA 4 a 55 VIRGINAMICINA 5,5 a 16,5

(Fonte : DFIP- Departamento de Fiscalização de Insumos Agropecuários)

E) Anticoccidianos: substância destinada a eliminar ou inibir protozoários.

Quadro2. Agentes anticoccidianos autorizados para uso em rações de frangos de corte ANTICOCCIDIANOS Teor em ppm Período de

g/ ton ração retirada

AMPRÓLIO+ ETOPABATO 125 a 250/4 5 dias antes do abate CLOPIDOL 125 a 250 5 dias antes do abate CLOPIDOL + METILBENZOQUATO 100 a 125/ 8 a 10 5 dias antes do abate DECOQUINATO 20 a 40 3 dias antes do abate DICLAZURIL 1 5 dias antes do abate HALOFUGINONA 3 5 dias antes do abate LASALOCIDA 75-125 5 dias antes do abate MANDURAMICINA 5 a 6 5 dias antes do abate MANDURAMICINA + NICARBAZINA 3,75/40 a 50 10 dias antes do abate MONENSINA SÓDICA 100 a 120 3 dias antes do abate MONENSINA + Ác. 3-NITRO 100 a 120/50 5 dias antes do abate NARASINA 60 a 80 5 dias antes do abate NICARBAZINA 125 10 dias antes do abate NARASINA + NICARBAZINA 40 a 50/ 40 a 50 10 dias antes do abate ROBENIDINA 33 5 dias antes do abate SALINOMICINA SÓDICA 44 a 66 5 dias antes do abate SALINOMICINA + ÁC. 3-NITRO 44 a 66 / 25 a 50 5 dias antes do abate SEMDURAMICINA 25 5 dias antes do abate SEMDURAMICINA+NICARBAZINA 15 a 18/ 40 a 48 10 dias antes do abate

(Fonte : DFIP- Departamento de Fiscalização de Insumos Agropecuários) RISCOS DOS ADITIVOS QUÍMICOS

Todos os aditivos relacionados acima possuem a possibilidade de carregarem consigo algum risco à saúde do consumidor final da carne de aves alimentada com o uso destes. Por isso o MAPA exige para o registro de qualquer destes aditivos a implantação de BPF e rigoroso processo de documentação da segurança de uso e ausência de contaminantes no processo de produção.

Os produtos de natureza mineral (Ex. oligoelementos, argilas adsorventes, etc. devem por exemplo atender exigências de laudos de análise para metais pesados (cádmio, arsênio, chumbo e mercúrio) e eventualmente dioxinas que podem contaminar a fonte de obtenção destes elementos. Seria todavia impensável abrir mão do uso destes aditivos em razão de uma extrema segurança para evitar qualquer possibilidade de contaminação da cadeia alimentar. Os prejuízos decorrentes da impossibilidade de uso de microelementos (Ferro, Cobre, Zinco, Manganês, Cobalto, Iodo e Selênio) e do uso de adsorventes seriam gigantescos e a redução da eficiência de produção levaria a redução na oferta de carne de frango e aumento dos custos de produção.

Os Aditivos Nutricionais de natureza química (quer sejam de síntese química ou de produtos de fermentação) como vitaminas e aminoácidos são hoje considerados essenciais para a manutenção dos índices de produtividade do frango moderno. O uso de aminoácidos possibilitou aos nutricionistas a redução do nitrogênio total das dietas, reduzindo significativamente a excreção deste elemento no ambiente. Permitiu ainda a formulação de dietas mais econômicas e com melhor desempenho das aves.

Os Aditivos Zootécnicos digestivos ou enzimas, possibilitaram às aves aumentar a digestão, absorção e utilização de determinados nutrientes. As fitases possibilitaram uma redução no fósforo total das dietas e consequentemente uma significativa redução na excreção de fósforo nas excretas dos animais. Paralelamente trouxe uma redução no custo das rações, efeito também observado com o uso de outras classes de enzimas como as proteases e carbohidrases. Embora em geral produzidas por fermentação por organismos OGM, as enzimas possuem pouquíssimo questionamento com relação ao risco de seu uso. Na moderna produção de frangos de corte, pouquíssimas empresas não se utilizam dos

recursos oferecidos pela adição de enzimas às rações com o objetivo de reduzir custos e aumentar a eficiência de utilização de nutrientes.

Os aditivos zootécnicos equilibradores da flora (Probióticos, Prebióticos e Acidificantes) passaram a ser mais usados a partir de 2008/2009, quando o MAPA estabeleceu a proibição de mais de um Aditivo Zootécnico melhorador de desempenho antimicrobiano. Esta restrição ocasionou o aumento da incidência de desequilíbrio da flora intestinal estimulando os nutricionistas a usarem em maior frequência a categoria de Aditivos Zootécnicos equilibradores da flora, para os quais há baixa percepção do consumidor da existência de algum risco associado ao seu uso.

Dentre todas as categorias de aditivos, a mais pressionada pela opinião pública é a dos aditivos melhoradores de desempenho baseados em moléculas de antibióticos devido ao possível risco de o uso desta categoria de aditivos provocar o aparecimento ou consolidação de resistência de microrganismos de interesse da saúde pública aos antibióticos, ocasionando assim o aparecimento de novas superbactérias. A União Européia, baniu o uso de antibióticos na alimentação animal como promotores de crescimento, onde a dosagem é normalmente inferior ao MIC (concentração mínima inibitória), mas não baniu o uso dos mesmos como agentes terapêuticos, onde a dosagem é superior ao MIC. Observou-se pelos levantamentos europeus, em especial da Holanda e Dinamarca, que paralelamente a proibição do uso de antibióticos promotores de crescimento, ocorreu um aumento de quase 100% no consumo de antibióticos de uso terapêutico fazendo com que a soma total de uso antibióticos (promotores e terapêuticos) para uso em animais ultrapassasse o valor anterior à proibição do uso dos promotores de crescimento. O uso de antibióticos para uso em medicina humana praticamente não teve alteração no período (1997-2008) (DANMAP 2008).

O mesmo estudo (DANMAP 2008) indicou que a monitoria de bactérias resistentes a antibióticos mostrou ter havido para algumas moléculas queda na resistência, como é o caso da resistência de Enterococcus faecium à Vancomicina em razão da interrupção de uso da Avorpacina (A Avoparcina foi suspensa no Brasil em 1998 - Portaria no819, de 16 de outubro de 1998 (SECRETARIA DE VIGILÂNCIA SANITÁRIA)). Já para a Virginiamicina, suspeita de poder ocasionar resistência cruzada à Entercoccus faecium tratados com Estreptogramina, a correlação não foi clara. Neste estudo as correlações mais

fortes aconteceram justamente com as drogas de uso terapêutico, e não com as de uso como promotor de crescimento.

Em um recente estudo (CANADA, 2015) correlacionando a resistência de

Salmonella heidelberg a antibióticos de uso terapêutico humano, também usados em

animais, mostrou-se clara queda no percentual de isolados de bactérias resistentes, concomitante a não utilização nos incubatórios de doses terapêuticas de antibióticos em pintos recém eclodidos.

Em uma revisão recente, PALERMO NETO (2015), lembrou que durante décadas o uso de antibióticos como promotores de crescimento, foi considerado seguro, e quando alguma associação de possibilidade de resistência cruzada a antibióticos de importância na saúde humana foi levantada, comitês científicos avaliaram os fatos e, em alguns casos recomendaram a exclusão com base no princípio da precaução, como foi o caso da avoparcina. Se em alguns estudos a associação parece clara, em outros demonstrava-se exatamente o oposto como no caso de países que nunca usaram avoparcina, mas possuíam relatos de bactérias resistentes à vancomicina, e, de países que usavam avoparcina e nunca tiveram relato de bactérias resistentes à vancomicina.

Segundo PALERMO NETO (2015) “riscos precisam ser avaliados de modo criterioso e desapaixonado de forma tal a permitir que se faça um manejo racional da questão em análise. As análises de risco incluem três componentes principais: assessamento do risco, manejo do risco e comunicação do risco; elas representam um dos mais poderosos instrumentos colocados à disposição das autoridades governamentais e da população em geral para o embasamento científico de soluções a serem tomadas no tocante à qualidade dos alimentos e manejo de animais de produção. Elas precisam, no entanto, ser conduzidas de forma científica e transparente, separando-se claramente fatos científicos de valores e emoções, enfim de mitos. Aliás, este é o 1º princípio norteador do Codex para a realização de análises de risco . É preciso, que se compreenda que risco é a probabilidade de ocorrência de um fato. Não existe risco zero. Risco zero é certeza, e certeza em ciência não existe, visto que a ciência não é estática; assim e como princípio básico, deve-se caracterizá-lo sempre através de princípios estatísticos claros e transparentes.”

Contribuindo ao comentário de PALERMO NETO, acrescento que além dos riscos, as consequências dos resultados das ações tomadas com base em precauções para mitigar os riscos devem ser consideradas. No caso do banimento dos promotores de crescimento, as consequências são conhecidas: Aumento da incidência de enterite necrótica em frangos,

aumento do uso de antibióticos terapêuticos, perda de desempenho das aves, em especial da eficiência de utilização das rações (piora na conversão alimentar), aumento do custo de produção, etc.

No Brasil, o Ministério da Agricultura, Pecuária e Abastecimento (MAPA) ao lado da ANVISA (Agência Nacional de Vigilância Sanitária vinculada ao Ministério da Saúde), regulamentam o uso terapêutico e não terapêutico de antimicrobianos em animais, seguindo as recomendações da OIE – Organização Mundial da Saúde Animal, da FAO – Organização das Nações Unidas para a Agricultura e Alimentação e da OMS – Organização Mundial da Saúde em questões relativas à segurança dos alimentos; mais especificamente, o MAPA segue as recomendações do Codex alimentarius da FAO\OMS, do qual o Brasil é signatário. O Codex alimentarius tem como um de seus objetivos principais proteger a saúde dos consumidores. As decisões emanadas do Codex alimentarius são sempre embasadas na ciência: “Risk assessment should be soundly based on science” . Assim, para uma tomada de decisão (gerenciamento de risco), o Codex recomenda a realização de análises de risco que sejam transparentes, documentadas e científicas. Neste sentido, o Codex finalizou a redação de um Guia para Análise de Risco de Resistência Bacteriana (PALERMO NETO, 2015).

Por fim, o MAPA, por meio do PNCRC (Programa Nacional de Controle de Resíduos e Contaminantes em alimentos de origem animal) realiza a inspeção e monitoria de mais de 140 moléculas (autorizadas ou proibidas) de antimicrobianos, antiparasitários, anticoccidianos, micotoxinas, metais pesados, betagonistas, organoclorados, dioxinas e furanos. No ano de 2013, foram analisadas em diferentes tecidos de animais, pelos Lanagros (Laboratórios Nacionais Agropecuários), 13770 amostras. Na área de avicultura, apenas 3 amostras (0,08% do total) apresentaram não conformidades sendo duas para a molécula de nicarbazina e uma para a molécula de sulfaquinoxalina.

DEFINIÇÃO E CLASSIFICAÇÃO DOS ANTIBIÓTICOS

Os antibióticos podem ser definidos como produtos do metabolismo microbiano capazes de matar ou inibir o crescimento de outros microrganismos, sendo efetivo em baixas concentrações. Atualmente se conhecem mais de 7000 antibióticos, dos quais 75% aproximadamente são produzidos pelo gênero Streptomyces (BROKE et al., 1994; SOUZA

et al. 2014). Poucos achados científicos tiveram tanto efeito no campo da medicina como o descobrimento e produção em grande escala dos antibióticos.

Existem, de acordo com PALERMO NETO (1989), várias classificações para os antibióticos, baseadas na origem, atividade, estrutura, semelhança química, toxicidade, etc. Normalmente, eles são divididos em classes de largo, médio e pequeno espectro (PALERMO NETO, 1989). Podem ser ainda classificados quanto a atuação em bactérias denominadas como Gram positivas ou Gram Negativas. O Quadro 1 apresenta a classificação de alguns antimicrobianos segundo o seu mecanismo de ação.

QUADRO 1. Classificação de alguns antimicrobianos segundo o seu mecanismo de ação

ANTIMICROBIANO ATUAÇÃO MODO DE AÇÃO

Penicilinas Cefalosporinas Vancomicina

Bactericidas Modificam a estrutura e a função da parede celular

Kanamicina Neomicina Streptomicina

Bactericidas Impedem a transmissão da informação genética para a síntese protéica

Cloranfenicol Tetraciclinas Eritromicinas Lincomicina

Bacteriostáticos Impedem a transmissão da informação genética para a síntese protéica

Ácido Nalidíxico Griseofulvina

-

Impedem a replicação de informação genética Polimixina B

Anfotericina B Nistatina Hamycin

-

Limitam a função da membrana celular

Com relação a dosagem de uso, as mesmas podem ser classificadas como Terapêuticas, Profiláticas ou de Promotores de Crescimento.

ANTIMICROBIANOS EMPREGADOS COMO TERAPÊUTICOS

Os antibióticos com dosagens terapêuticas são aqueles usados em dosagem em geral muito superior ao MIC do antibiótico, sendo assim muito eficientes em combater um microrganismo já instalado em um processo infeccioso em curso. Por se tratar de um tratamento clínico, a escolha do antibiótico neste caso é realizada em função da susceptibilidade do agente infeccioso e em alguns casos, quando há tempo hábil e recursos disponíveis, é feito antibiograma para escolha do composto mais efetivo para combate-lo.

Quando o agente patógeno ganha terreno e desequilibra o triângulo ambiental, é necessário um tratamento urgente e severo que neutralize tal desequilíbrio (COLUSI, 1993). A maioria dos fármacos são recomendados em doses iguais para países e/ou regiões com diferenças, as vezes extremas, de temperaturas ambientais.

As associações de antimicrobianos são de uso frequente na avicultura. Com isso se busca somar ou potencializar as ações antimicrobianas que cada um individualmente possui e, com isso, aumentar o espectro de ação. Em geral, a suposição de infecções mistas e sem diagnóstico conduz a esta prática (COLUSI, 1993). Não se recomenda a associação de mais de dois antimicrobianos, devendo ser considerado todo tipo de compatibilidade.

É preciso observar, antes e depois da escolha do produto, o período de carência que é o prazo exigido entre o último dia de medicação e o abate das aves (PALERMO NETO, 1989), pois quaisquer resíduos de medicamentos nas carcaças podem colocar em risco a saúde do consumidor e qualquer incidente pode prejudicar a avicultura como um todo.

O uso de antibióticos em dosagem terapêutica pode levar a consolidação em uma população bacteriana dos genes de resistência. Isto não significa dizer que um novo gene surgiu com o seu uso, mas que um ou mais genes, que já existiam, tiveram sua frequência aumentada, em razão de as bactérias sensíveis morrerem, e apenas sobreviverem as bactérias com os genes de resistência. O uso inadequado de antibióticos na medicina humana, com interrupção do uso antes do prazo, sem o devido acompanhamento médico para início do tratamento, prescrição da dosagem e definição do término do tratamento tem sido relacionados como principal fator responsável para a consolidação da resistência bacteriana

aos antibióticos de importância para a medicina humana, e consequente surgimento de superbactérias.

O uso de antibióticos no tratamento terapêutico de animais serve, assim, para expandir o pool de genes resistentes aos antibióticos na natureza. Uma vez que alguns dos membros da flora intestinal dos animais também habitam o intestino humano, a transmissão de flora resistente de animais para humanos é assim uma possibilidade real. Na verdade, estudos de resistência a antibióticos na flora intestinal em humanos têm demonstrado que muitas espécies de bactérias entéricas de humanos são múltiplo resistentes. (BROKE, 1994). Estudos de biologia molecular de espécies resistentes de Salmonellas isolados de aves têm demonstrado que a resistência é determinada por plasmídeos conjugados ou por transpósons, que são rapidamente transferidos entre diferentes espécies e até mesmo entre diferentes gêneros de bactérias. Organismos resistentes podem então ser transmitidos para humanos na carne contaminada ou pelo contato com animais vivos (BROKE, 1994).

Infelizmente, estudos de longo prazo em animais previamente alimentados com rações com antibióticos e recebendo posteriormente rações livres de antibióticos, têm demonstrado que as bactérias resistentes a antibióticos não são rapidamente eliminadas do intestino. Uma hipótese é a de que os genes resistentes têm se tornado parte de plasmídeos estáveis da flora intestinal e, na ausência de forças opostas de seleção, estes determinantes de resistência se mantém e, provavelmente, permanecerão como parte da flora intestinal por algum tempo, mesmo que os antibióticos sejam retirados das rações (BROKE, 1994).

Por outro lado, embora o uso contínuo de antibióticos úteis clinicamente, em rações animais, leve sem dúvida ao aumento na disseminação de genes resistentes, não está claro se a alteração dessa prática possa, efetivamente, solucionar o problema. A continuação do uso veterinário dos antibióticos pode, por si só, manter a resistência da microflora animal (BROKE, 1994). Contudo, na esperança de reduzir a propagação da resistência a antibióticos na Europa, muitos países deste continente têm proposto o banimento do uso de antibióticos em animais.

Evidências foram demonstradas por GAST e STEPHENS (1986, 1988), de que existe uma relação direta entre a administração experimental de antibióticos a perus e o aumento da freqüência de transferência de plasmídeos resistentes a drogas para Salmonella sensível a drogas, o que pode ser intensificado pela administração do antibiótico via água de bebida. Para os autores, a relação entre os antibióticos das rações e o potencial de surgimento de bactérias patogênicas de resistência múltipla não pode ser ignorada (GAST e STEPHENS,

1986). Foi relatado por GAST et al. (1988), que a maior frequência (40%) de isolamentos de

Salmonella typhimurium resistentes a drogas foi observada em ratos alimentados com rações

que continham fígado de perus tratados com kanamycina. Esse resultado indica que a administração de antibióticos pode aumentar a freqüência de transmissão de Salmonella resistente a drogas através da cadeia alimentar (GAST et al., 1988).

KELLEY et al. (1998) demonstraram que as camas de frango podem conter bactérias com resistências múltiplas a antibióticos. A contaminação microbiológica deve ser, segundo os autores, reduzida ou eliminada antes da reutilização do material, para minimizar os riscos relacionados a transferência de bactérias resistentes aos humanos e outros animais.

ANTIMICROBIANOS EMPREGADOS COMO PROFILÁTICOS

Os antibióticos com dosagens profiláticas são aqueles usados em dosagem próximas ao MIC (levemente acima), capazes de prevenir uma infecção. São em geral usados quando o risco de uma infecção nos animais é elevado (proximidade física a lotes em processo infeccioso, histórico da região, etc.).

É comum, de acordo com COLUSI (1993), obter em todos os compêndios, a publicação de doses profiláticas e doses terapêuticas de antibióticos. Em geral as doses profiláticas constituem 50% ou menos das doses terapêuticas. COLUSI (1993) observou que a dose profilática deve atingir no animal, na forma plasmática ou tissular, a concentração inibitória mínima (CIM), devendo-se levar em conta a biodisponibilidade de cada droga. Se a CIM não for atingida, será observada uma seleção de flora resistente por subdosagem e a inativação do fármaco no futuro.

Assim, seria importante a revisão detalhada das dosagens, levando em consideração a CIM de cada produto, sua biodisponibilidade e a relação em mg/kg de peso a ser administrado (COLUSI, 1993).

ANTIMICROBIANOS EMPREGADOS COMO PROMOTORES DE

CRESCIMENTO

Os antibióticos usados como melhoradores de desempenho são usados em dosagens bem abaixo do MIC. Em geral não são absorvidos tendo sua ação voltada para o trato

intestinal, evitando o crescimento de microrganismos patogênicos e o desequilíbrio da flora, reduzindo assim processos inflamatórios da mucosa, melhorando a capacidade absortiva da mesma e reduzindo o seu gasto energético. Para esta categoria são escolhidos antibióticos de nenhuma ou baixíssima importância na terapêutica humana, que não possuam resistência cruzada a antimicrobianos de importância na saúde humana e que não deixem resíduos na carcaça dos animais. A utilização dos mesmos normalmente obedece a uma rotação de princípios ativos ao longo do ano evitando assim a utilização de um princípio ativo por longos períodos.

Os promotores de crescimento são substâncias administradas em pequenas quantidades aos produtos destinados à alimentação animal com a finalidade de melhorar a taxa de crescimento e/ou eficiência da conversão alimentar. Estão disponíveis no mercado os compostos sintéticos orgânicos, os compostos químicos ou os elementos inorgânicos simples (COMPÊNDIO BRASILEIRO DE NUTRIÇÃO ANIMAL, 2013).

SOARES (1996) concluiu que um promotor de crescimento ideal deve proporcionar um aumento do desempenho das aves, apresentar um bom custo/benefício, ser atóxico, não alterar drasticamente a microflora intestinal, atuar exclusivamente ao nível intestinal, não estar envolvido em transferência de resistência, não possuir resistência cruzada com outros antibióticos, não deixar resíduos na carcaça dos animais após sua retirada e ser biodegradável.

Essa utilização é baseada na premissa de que pequenas quantidades de antibióticos são capazes de produzir uma seleção da flora intestinal a favor das bactérias benéficas e, com isso, promover a melhor absorção de nutrientes. Embora seja eficaz, de acordo com COLUSI (1993), o uso de antibióticos de reduzido espectro ou seletivos sobre os germes gram positivos responsáveis por fermentações intestinais indesejáveis (Clostridium,

Bacteroides, etc.), esse procedimento deveria ser limitado, uma vez que provoca a

resistência de bactérias ao fármaco em questão. É desaconselhável o uso de antimicrobianos de amplo espectro como promotores de crescimento, pois as infradosagens são relacionadas com a geração de resistências específicas ou cruzadas. Uma alternativa seria a melhoria da flora através de mecanismos de competição microbiológica, como os probióticos e célulo-indutores (COLUSI, 1993).

Embora a tese de COLUSI (1993) seja em muitas academias aceita como verdadeira, existem muitas críticas a mesma. Alguns pesquisadores entendem de forma oposta e acreditam que o uso de antibióticos em baixas dosagens (como os usados como promotores

de crescimento) não ocasiona o aparecimento de resistência na forma de uma mutação genética capaz de ser transmitida na divisão celular. As evidências de que os genes relacionados à resistência das superbactérias surgiram em função da sua exposição recente aos antibióticos, em qualquer dosagem, tem sido derrubada pela existência de trabalhos que provam que os genes de resistência a antibióticos se encontram presentes em bactérias de populações humanas que permaneceram mais de 11 mil anos sem contato com o mundo ocidental, como são os trabalhos de CLEMENTE et al. (2015) de que bactérias coletadas de índios Yanomamis, na Venezuela, de tribos isoladas por mais de 11 mil anos, apresentaram genes de resistência à antibióticos, incluindo os sintéticos e semi-sintéticos de última geração.

Em 2012, cientistas americanos estudando bactérias coletadas na caverna Lechuguilla, localizada no estado do Novo México, Estados Unidos, que ficou isolada do mundo por mais de 4 milhões de anos fazendo dela um dos mais primitivos ecossistemas da Terra, concluíram que estas bactérias apresentaram genes de resistência a praticamente todos os antibióticos conhecidos pela ciência médica (CIÊNCIA, 2012).

Em resumo, nas superbactérias, não se pode até o presente momento concluir que alguma informação genética nova, que confere a resistência aos antibióticos foi criada devido a exposição de bactérias aos antibióticos, e sim que, o uso profilático ou terapêutico de antibióticos, capazes de ocasionar pressão de seleção, selecionaram apenas bactérias com genes de resistência, o que teria aumentado a frequência destes nas populações. Na dosagem de promotores de crescimentos, os antibióticos usados, que por definição não possuem importância de uso na medicina humana, não conseguem exercer pressão de seleção suficiente para que apenas bactérias carreadoras de genes de resistência sobrevivam, embora possam causar também, de forma muito mais lenta, o aumento da frequência de genes de resistência a eles, nas populações de bactérias.

Os antibióticos atuam provavelmente inibindo organismos responsáveis por infecções sub-clínicas e reduzindo inflamações no epitélio intestinal (BROKE, 1994), como tem sido demonstrado em ensaios com animais livres de patógenos, os quais não apresentaram melhoria no desempenho ao receberem rações com antibióticos. Além disso a parede intestinal dos animais normais é mais espessa do que os animais livre de germes, provavelmente devido ao nível de inflamação causado pela flora bacteriana (BROKE, 1994). Foi observado por SOARES (1996), que os promotores de crescimento proporcionam uma diminuição do número de bactérias aderidas à mucosa intestinal e a diminuição de bactérias

produtoras de toxinas e amônia, com isto, há uma diminuição de células inflamatórias na parede intestinal e diminuição do grau de descamação e renovação das vilosidades, tornando a parede mais lisa e delgada.

A utilização de virginiamicina melhorou, de acordo com BELAY e TEETER (1996), o desempenho das aves, através da redução da produção de calor metabólico e melhoria da homeostasia da temperatura corporal. A adição de bacitracina de zinco para frangos de corte e poedeiras comerciais resultou, segundo HUYGHEBAERT e GROOTE (1997), em uma diminuição na relação excreta:alimento e em melhoria na retenção do N, sendo que o conteúdo da dieta em EMn foi linearmente aumentada pela suplementação do antibiótico. Os

autores concluíram que a bioeficiência da bacitracina de zinco pode ser expressa em termos de unidades de EMn e que a equivalência média foi de 2,080 e 1,184 Mcal/kg, para frangos

de corte e poedeiras comerciais, respectivamente (HUYGHEBAERT e GROOTE, 1997). Os antibióticos promotores de crescimento, de acordo com BENÍCIO (1996), não esterilizam o intestino, mas somente manipulam a população de microrganismos. Como as doses de promotores são baixas, BENÍCIO (1996) acredita que a pressão de seleção sobre as populações bacterianas é reduzida, sendo evitado o aparecimento de bactérias resistentes.

Entretanto, alguns pesquisadores da área de biologia de microrganismos consideram que a aplicação de baixos níveis de antibióticos nas rações de animais resulta em uma microflora resistente a antibióticos, que seria selecionada pela constante exposição aos antibióticos (BROKE, 1994).

A utilização de rotação de programas, de tempos em tempos, tem sido usada pela maioria das empresas, sendo adotada no passado por algumas empresas a associação de antibióticos contra bactérias positivas com antibióticos contra bactérias gram-negativas (BENÍCIO, 1996; SOUZA, 2014). A normativa do MAPA em vigor todavia proíbe esta prática desde 2008, pois permite a utilização de apenas um aditivo melhorador de desempenho nas rações de frangos de corte, e não há registro no Brasil de aditivos melhoradores de desempenho com a combinação de antibióticos contra bactérias gram negativas e gram positivas.

Existem muitos mecanismos diferentes, através dos quais os microrganismos podem exibir resistência aos fármacos (JAWETZ et al., 1991). Os mecanismos descritos a seguir podem ser demonstrados:

1. Os microrganismos produzem enzimas que destroem o fármaco ativo. Exemplos: Os estafilococus resistentes à penicilina G produzem uma beta-lactamase que destrói este fármaco. Outras beta-lactanases são produzidas por bastonetes Gram-negativos. As bactérias Gram-negativas resistentes a aminoácidos (graças a um plasmídeo) produzem enzimas adenilantes, fosforilantes ou acetilantes que destroem o fármaco. As bactérias Gram-negativas podem ser resistentes ao cloranfenicol se produzirem uma acetiltransferase-cloranfenicol.

2. Os microrganismos modificam sua permeabilidade ao fármaco. Exemplos: As tetraciclinas acumulam-se em bactérias suscetíveis, mas não em bactérias resistentes. A resistência às polimixinas também está associada a uma mudança na permeabilidade a estes fármacos. Os estreptococus exibem uma permeabilidade natural aos aminoglicosídeos. Esta pode ser parcialmente dominada pela existência simultânea de um fármaco ativo sobre a parede celular, como a penicilina. A resistência a amicacina e a alguns outros aminoglicosídeos dependeria da ausência de permeabilidade a estes fármacos, aparentemente devido a uma alteração na membrana externa que compromete o transporte ativo para a célula.

3. Os microrganismos desenvolvem um alvo estrutural alterado para o fármaco. Exemplos: A resistência cromossomial aos aminoglicosídeos está associada a uma perda ou alteração de uma proteína específica na unidade 30S do ribossoma bacteriano que atua como local de ligação em microrganismos suscetíveis. Os microrganismos resistentes à eritromicina apresentam um receptor modificado na subunidade 50S do ribossoma, resultante da metilação de um RNA ribossômico 23S. A resistência a algumas penicilinas e cefalosporinas seria decorrente da perda ou alteração das PLPs (proteínas ligadoras de penicilina).

4. Os microrganismos elaboram uma via metabólica diferente que se desvia da reação inibida pelo fármaco. Exemplo: Algumas bactérias resistentes à sulfonamida não

precisam de PABA extracelular, mas, como nas células de mamíferos, conseguem utilizar ácido fólico pré-formado.

5. Os microrganismos elaboram uma enzima modificada que ainda consegue desempenhar sua função metabólica, embora seja bem menos afetada pelo fármaco do que a enzima do microrganismo suscetível. Exemplo: Algumas bactérias suscetíveis a sulfonamidas apresentam uma afinidade muito maior pelas sulfonamidas do que pelo PABA. Nos mutantes resistentes ocorre o contrário.

ORIGEM DA RESISTÊNCIA ÀS DROGAS

Origem Não Genética

Em geral, a replicação ativa de bactérias é necessária para a maioria das ações antibacterianas das drogas. Consequentemente os microrganismos que são metabolicamente inativos (não-multiplicáveis) podem ser fenotipicamente resistentes aos fármacos, sua progênie, contudo, é totalmente suscetível. Exemplo: As micobactérias quase sempre sobrevivem nos tecidos por muitos anos, após a infecção, embora estejam restritas pelas defesas do hospedeiro e não se multiplicam. Estes microrganismos “persistentes” são resistentes ao tratamento e não podem ser erradicados por drogas. Todavia, se começarem a multiplicar-se, por exemplo, após a supressão da imunidade celular do paciente, são totalmente suscetíveis às mesmas drogas (JAWETZ et al., 1991).

Os microrganismos podem perder a estrutura alvo-específica de uma droga por algumas gerações e, assim, tornar-se resistentes. Exemplo: Os microrganismos suscetíveis a penicilina podem mudar para formas L durante a administração da penicilina. Como estas formas L não apresentam quase nenhuma parede celular, são resistentes às drogas inibidoras da parede celular (penicilinas, cefalosporinas) e podem permanecer assim por várias gerações como “microrganismos persistentes”. Quando estes microrganismos reverterem às formas originais bacterianas, através da retomada da produção da parede celular, tornam-se novamente suscetíveis a penicilina (JAWETZ et al., 1991).

A maioria dos microrganismos resistentes às drogas surge como resultado das alterações genéticas e subsequentes processos de seleção pelos agentes microbianos (JAWETZ et al., 1991).

1. Resistência cromossomial

Esta decorre de mutação espontânea em um locus que controle a suscetibilidade a um determinado agente antimicrobiano. A presença de antimicrobiano atua como mecanismo de seleção, suprimindo microrganismos suscetíveis e favorecendo o crescimento dos mutantes resistentes aos fármacos. A mutação espontânea ocorre com uma frequência de 10-12 a 10-7, sendo, portanto, uma causa incomum de aparecimento de resistência farmacológica clínica em determinado paciente. Entretanto, os mutantes cromossomiais resistentes à rifampicina ocorrem com maior frequência (cerca de 10-1 a 10-5). Por conseguinte, o tratamento de infecções bacterianas apenas com rifampicina quase sempre é mal sucedida. Os mutantes cromossomiais são mais comumente resistentes graças a uma alteração do receptor estrutural para um fármaco. Assim sendo, a proteína P12 na sub-unidade 30S do ribossoma bacteriano serve como receptor para a ligação de estreptomicina. A mutação no gene que controla esta proteína estrutural resulta em resistência à estreptomicina. Uma região estreita do cromossoma bacteriano contém genes estruturais que codificam vários receptores de drogas, inclusive aqueles para eritromicina, lincomicina e aminoglicosídios. A mutação também pode ocorrer na perda de PLP, tornando estes mutantes resistentes aos agentes beta-lactâmicos.

2. Resistência Extracromossomial

As bactérias quase sempre contêm elementos genéticos extracromossomiais denominados plasmídeos.

Os fatores R constituem uma classe de plasmídio que carreia o gene para a resistência a uma ou a várias drogas antimicrobianas e metais pesados. Os genes de plasmídeos para resistência antimicrobiana quase sempre controlam a formação de enzimas que conseguem destruir os agentes antimicrobianos; portanto os plasmídeos determinam resistência às penicilinas e às cefalosporinas, carreando o gene para a formação de beta-lactamase. Os plasmídeos codificam enzimas que destroem clorafenicol (acetiltransferase); enzimas que

acetilam, adenilam ou fosforilam vários aminoglicosídeos; enzimas que determinam transporte ativo de tetraciclina por meio da membrana celular e várias outras.

O material genético e os plasmídeos podem ser transferidos, de acordo com JAWETZ et

al. (1991), pelos seguintes mecanismos:

 Transdução – O DNA de plasmídeo é incorporado a um vírus bacteriano e transferido pelo vírus para outra bactéria de mesma espécie. Exemplo: O plasmídeo que carreia o gene para a produção de beta-lactamase pode ser transferido de um

Staphylococcus penicilino-resistente para um suscetível, se carreado por um

bacterófago adequado. Uma transdução semelhante ocorre nas Salmonellas.

 Transformação – O DNA puro passa de uma espécie celular para outra célula, alterando o seu genótipo. Isto pode ocorrer através de manipulação laboratorial (tecnologia de DNA recombinante) e, talvez, espontaneamente.

 Conjugação – Uma transferência unilateral de material genético entre bactérias dos mesmos gêneros ou de gêneros diferentes ocorre durante o processo de conjugação. Esta transferência é mediada por um fator de fertilidade (F) que resulta na extensão de pili sexuais da célula doadora (F+) para o receptor. O DNA do plasmídeo ou outro DNA é transferido através destes túbulos protéicos da célula doadora para a célula receptora. Uma série de genes bastante correlacionados, cada qual determinando resistência à droga, pode ser assim transferida de uma bactéria resistente para uma suscetível. Este é o método mais comum de propagação de resistência a múltiplos fármacos por meio de gêneros diferentes de bactérias Gram-negativas. A transferência de plasmídios de resistência também ocorre entre alguns cocos Gram-positivos.

 Transposição – Uma transferência de pequenas sequências de DNA (transposons, elementos “transponíveis”) ocorre entre um plasmídio e outro ou entre um plasmídio e uma porção do cromossoma bacteriano no interior de uma célula bacteriana.

Os microrganismos resistentes a uma determinada droga também podem ser resistentes a outros agentes que possuam o mesmo mecanismo de ação. Estas correlações existem sobretudo entre agentes bastante correlacionados do ponto de vista químico (diferentes aminoglicosídeos) ou que apresentam um modo de ligação ou ação semelhantes (macrolídios-lincomicinas). Em determinadas classes de fármacos, o núcleo ativo das substâncias químicas é tão semelhante entre muitos congêneres (tetraciclinas) que se espera uma extensa resistência cruzada (JAWETZ et al., 1991).

Limitação da Resistência

O aparecimento de resistência às drogas durante processos infecciosos pode ser minimizado, de acordo com JAWETZ et al. (1991), das seguintes maneiras:

 Manutenção de níveis elevados da droga nos tecidos para inibir tanto a população original quanto os mutantes da primeira fase;

 Administração simultânea de dois fármacos que não apresentem resistência cruzada, cada qual adiando o aparecimento de mutantes resistentes a outra droga (rifanpsina e isoniazida no tratamento da tuberculose);

 Evitar a exposição dos microrganismos a um fármaco especialmente valioso, restringindo seu uso, sobretudo em hospitais e em rações para animais.

Implicações Clínicas da Resistência às Drogas

Alguns exemplos, segundo JAWETZ et al.(1991), ilustram o impacto do aparecimento de microrganismos resistentes a drogas e sua seleção pelo uso indiscriminado de agentes antimicrobianos:

1. Gonococus: Quando as sulfonamidas foram empregadas pela primeira vez no final da década de 1930, no tratamento da gonorréia, quase todos os gonococos isolados eram suscetíveis e a maioria das infecções eram curadas. Alguns anos depois, a maioria das cepas tinham se tornado resistente às sulfonamidas e a gonorréia raramente era curada por estas drogas. A maioria dos gonococos ainda era bastante suscetível à penicilina. Nas décadas seguintes, houve um aumento gradual da resistência à penicilina, embora doses

maciças desta ainda fossem curativas. Na década de 1970, surgiram gonococos produtores de beta-lactamase, primeiro nas Filipinas e na África Ocidental e depois estes se propagaram, formando focos endêmicos nos EUA, na Grã-Bretanha e em outros locais do mundo. Estes processos infecciosos não podiam ser tratados eficazmente pela penicilina, embora fossem contidos pelas medidas de saúde pública e pela utilização de espectinomicina. Hoje em dia, está surgindo resistência à espectinomicina e a ceftriaxona tem sido utilizada.

2. Meningococus: Até 1962, os meningococos eram uniformemente suscetíveis às sulfonamidas e estas, eram eficazes como profilaxia e como tratamento. Mais tarde, meningococos resistentes às sulfonamidas propagaram-se bastante e estas drogas perderam a maior parte de sua utilidade contra infecções meningocócicas. As penicilinas ainda são eficazes no tratamento e a rifanpicina é prescrita como profilaxia. Contudo, meningococos resistentes à rifanpicina persistem em cerca de 1% dos pacientes que receberam profilaticamente a rifanpicina.

3. Estafilococos: Em 1944, a maioria dos estafilococos era susceptível à penicilina, embora já tivessem sido observadas algumas cepas resistentes. Após o uso maciço de penicilina, 64-85% dos estafilococos isolados em hospitais em 1948 eram produtores de beta-lactamases e, portanto, resistentes à penicilina G. O advento de penicilinas resistentes à beta-lactamase (meticilina) propiciou uma suspensão temporária, porém surtos de infecções provocadas por estafilococos resistentes à meticilina ocorrem atualmente de forma intermitente. Em 1986, os estafilococos resistentes a penicilina eram não só aqueles contraídos em ambientes hospitalares, mas também 80% daqueles isolados na comunidade. Estes microrganismos também tendem a ser resistentes a outras drogas, como às tetraciclinas. Os estafilococus resistentes à metilcilina produzem surtos hospitalares intermitentes, embora ainda sejam suscetíveis à vancomicina.

4. Pneumococos: Até 1963, os pneumococos eram uniformemente suscetíveis à penicilina G, e neste ano foram isolados alguns pneumococos relativamente resistentes a penicilina na Nova Guiné. Estes microrganismos têm sido encontrados desde 1977 em surtos hospitalares, primeiro na África do Sul e depois em outras regiões do mundo. Embora