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APRESENTAÇÃO DOS RESULTADOS DOS REGIMES À BASE DE ELOXATIN® NO TRATAMENTO DOS CANCROS GASTRINTESTINAIS NO 42º CONGRESSO ANUAL DA
AMERICAN SOCIETY OF CLINICAL ONCOLOGY (ASCO)
Atlanta, GA, 5 de Junho de 2006 – A sanofi–aventis acaba de anunciar os resultados chave de três estudos de avaliação do tratamento com Eloxatin® (injecção de oxaliplatina) em vários tipos de tumores gastrintestinais (cancros colo-rectais, pancreáticos e gástricos). Estes resultados foram apresentados por ocasião do 42º Congresso anual da American Society of Clinical Oncology (ASCO), que teve lugar em Atlanta, Geórgia.
A análise final do estudo TREE demonstra que uma quimioterapia à base de Eloxatin®, em associação com bevacizumab, permite obter uma melhoria significativa da sobrevivência global (SG) dos doentes com cancro colo-rectal avançado.
Os resultados deste estudo que avalia a utilização de regimes à base de Eloxatin®, em associação com bevacizumab, demonstraram uma sobrevivência global (SG) mediana superior a dois anos nos doentes com cancro colo-rectal metastático, os resultados de sobrevivência mais longos obtidos até à data nesta população de doentes. Os resultados foram apresentados na segunda-feira, 5 de Junho, durante uma apresentação oral científica.
No estudo TREE foram investigadas duas coortes sucessivas (TREE-1 e TREE-2). O estudo TREE-1 incluiu três ramos de tratamento para avaliar Eloxatin® em associação com fluoropirimidina administrada de três maneiras diferentes (em perfusão intravenosa, bólus intravenoso e via oral). O estudo TREE-2 avaliou os mesmos três regimes, associados ao inibidor do factor de crescimento do epitélio vascular bevacizumab. As duas coortes de doentes foram recrutadas nos mesmos centros e confiadas aos mesmos investigadores, sendo os critérios de inclusão e de exclusão idênticos, bem como os regimes quimioterapêuticos citotóxicos base em cada uma das coortes.
Os resultados de sobrevivência globais medianos da coorte TREE-1, ou seja, 18,2 meses [IC de 95% 14,5 – 21,6 meses] estão em conformidade com os estudos anteriores de avaliação de Eloxatin® em associação apenas com fluoropirimidina1. A sobrevivência global mediana da coorte TREE-2 foi de 24,4 meses [21,4–26,8 meses]. Os resultados de segurança, que não revelaram qualquer toxicidade inesperada, estão igualmente em conformidade com os dados já apresentados com a quimioterapia à base de Eloxatin® e bevacizumab2. Globalmente, a incidência das toxicidades graves de grau 3-4 (TREE-1 versus TREE-2, respectivamente) foi a seguinte: FOLFOX 75% versus 66%, bFOL 42% versus 59%, CapeOx 73% versus 54%. A adição de bevacizumab em TREE-2 causou mais hipertensão do grau 3/4, dificuldades de cicatrização e perfurações intestinais em cada ramo.
"Os resultados deste estudo demonstram, pela primeira vez, que a sobrevivência mediana dos doentes com cancro colo-rectal num estádio avançado pode exceder dois anos", referiu Howard S. Hochster,
investigador principal e Professor da faculdade de medicina da Universidade de Nova Iorque. "A quimioterapia à base de oxaliplatina é já o tratamento padrão destes doentes e agora os resultados do estudo TREE-2 demonstram que a adição de bevacizumab a este regime permite aos doentes obter uma melhor sobrevivência global".
Acerca do estudo TREE-2
O estudo aleatorizado, multicêntrico TREE-2 ("A Randomized, Prospective Study Comparing Three Regimens of oxaliplatin Plus Fluoropyrimidine and Bevacizumab for Evaluation of Safety and Tolerability in First-Line Treatment of Patients with Advanced Colorectal Cancer") é o primeiro estudo de avaliação da segurança e tolerabilidade de um regime terapêutico à base de fluoropirimidina administrada em bólus, em perfusão contínua ou por via oral, associado a um regime à base de oxaliplatina e bevacizumab para o tratamento de primeira linha do cancro colo-rectal metastático.
No estudo TREE-2, 213 adultos, com idade igual ou superior a 18 anos, com cancro colo-rectal metastizado, foram tratados com um de três regimes quimioterapêuticos contendo oxaliplatina: oxaliplatina mais 5-fluorouracilo/leucovorina (FOLFOX) em perfusão, oxaliplatina mais 5-FU (bFOL) em bólus e oxaliplatina mais capecitabina (CapeOx), todos usados em associação com bevacizumab.
1Goldberg R, et al. J Clin Oncol 2004;22:23–30. 2
Giantonio B, et al. ASCO 2005 (Abstract 2)
O estudo ECOG 6201 demonstra, nos doentes atingidos por cancro do pâncreas localmente avançado ou metastizado, uma melhoria não estatisticamente significativa da sobrevivência no grupo tratado com gemcitabina (GEM) a uma taxa de dose fixa (FDR - "Fixed Dose Rate") ou com a associação gemcitabina com Eloxatin® (injecção de oxaliplatina) (GemOx) em comparação com o regime padrão de gemcitabina nos doentes com cancro pancreático localmente avançado ou metastizado.
Os resultados do estudo sobre doentes com cancro pancreático avançado foram apresentados no domingo, 4 de Junho, durante uma apresentação oral científica. O estudo avaliou três regimes, incluindo um regime padrão com gemcitabina (1000 mg/m² IV durante 30 minutos uma vez por semana durante 7 semanas seguidos de uma semana de repouso apenas durante o primeiro ciclo). Durante todos os ciclos subsequentes, os doentes receberam gemcitabina IV durante 30 minutos nos dias 1, 8 e 15, repetindo-se os ciclos de 4 em 4 semanas, na ausência de progressão da doença ou toxicidade inaceitável; um regime de taxa de dose fixa (FDR) com gemcitabina (gemcitabina 1500mg/m² IV durante 150 minutos nos dias 1, 8 e 15. Ciclos repetidos de 4 em 4 semanas na ausência de progressão da doença ou toxicidade inaceitável); ou o regime GemOx (gemcitabina 1000mg/m² IV durante 100 minutos no dia 1 e oxaliplatina 100mg/m² IV durante 120 minutos no dia 2. Os ciclos repetiram-se de 2 em 2 semanas na ausência de progressão da doença ou toxicidade inaceitável). Os resultados, em termos de sobrevivência global, dos três regimes avaliados no estudo foram de 4,9 meses, 6,0 meses e 5,9 meses, respectivamente (IC de 95%: 4,5-5,6; 5,4-6,9; 5,1-6,8 respectivamente).
Estes resultados revelam que a modificação do modo de administração da gemcitabina ou a sua associação com oxaliplatina não trazem benefícios clínicos significativos a esta população de doentes.
Acerca do ECOG 6201
Este estudo multicêntrico incluiu doentes com cancro pancreático não resseccionável em estado avançado, mensurável ou não, com função orgânica e índice de desempenho normais (ID) 0-2. Os doentes nunca tinham sido tratados com quimioterapia. Os doentes foram estratificados em função do índice de desempenho 0-1 versus 2 e de apresentarem um cancro localmente avançado ou metastizado (cancro que se disseminou para além do tumor original). O estudo foi concebido para detectar uma diferença de 33% na sobrevivência mediana (Hazard Ratio: 1,33) mediante uma potência estatística de 81%, mantendo um grau de significância de 2,5% num teste bilateral para cada uma das duas comparações primárias, assumindo a hipótese de uma taxa de recidiva exponencial e de uma sobrevivência mediana de 6 meses para o regime padrão com gemcitabina e de 8 meses para os regimes experimentais.
O critério de avaliação principal foi a sobrevivência global dos doentes dos dois ramos experimentais em relação ao grupo de referência. Os objectivos secundários foram a avaliação da toxicidade, da resposta ao tratamento, dos tipos de recidivas, da sobrevivência sem progressão e da qualidade de vida. O seguimento mediano foi de 12,2 meses. Oitocentos e trinta e dois doentes foram aleatorizados (53% homens, 88% ID 0-1, 88% metastáticos). Os efeitos secundários mais comuns foram a mielossupressão grave de grau 3-4 (diminuição das células sanguíneas) e fadiga.
O estudo REAL 2 demonstra que a associação de Eloxatin®-capecitabina permite obter uma melhoria da sobrevivência global nos doentes com cancro do estômago avançado.
Os resultados do estudo Real 2 que avaliou quatro regimes terapêuticos para o tratamento do cancro avançado do estômago foram apresentados na segunda-feira, 5 de Junho, durante uma apresentação oral científica. O estudo aleatorizado, multicêntrico de fase III comparou a substituição de 5-fluorouracilo por capecitabina e da cisplatina por oxaliplatina em doentes com cancro gástrico (estômago) avançado.
Os resultados do estudo REAL 2 demonstraram que uma quimioterapia à de Eloxatin® e capecitabina (EOX) melhora significativamente a sobrevivência global (SG) mediana em relação ao regime padrão tradicional de epirubicina, cisplatina e 5-FU (ECF) nos doentes com cancro gástrico ( do estômago) avançado. A vantagem, em termos de eficácia, da associação EOX associou-se a uma menor incidência de neutropenia de grau 3-4: 28% para o regime EOX versus 42% para o regime ECF (p<0,01).
Os resultados do estudo REAL 2 demonstram que o regime EOX melhorou significativamente a sobrevivência de um ano: 46,8% (IC de 95%: 40,4-52,9) para EOX versus 37,7% (IC de 95%: 31,8-43,6) para ECF e sobrevivência global mediana (11,2 meses para EOX versus 9,9 meses para ECF [HR: 0,80 (IC de 95%: 0,65-0,97)].
"A associação de um derivado da platina a uma fluoropirimidina constitui a pedra angular da maioria, se não de todos os regimes quimioterapêuticos usados no tratamento do cancro gástrico avançado", disse David Cunningham, FRCP, Departamento de Medicina, The Royal Marsden Hospital, Reino Unido, e investigador principal do estudo REAL 2. "Os resultados do estudo REAL 2 demonstraram que a adição do composto de platina de terceira geração oxaliplatina e da fluoropirimidina oral capecitabina à epirubicina permitiu obter melhores resultados em termos de sobrevivência global do que o tratamento padrão".
Acerca do REAL 2
O estudo REAL 2 incluiu 1.002 doentes de 61 centros. Depois da estratificação em função do índice de desempenho (ID) e da extensão da doença, os doentes com um adenocarcinoma gástrico (estômago), um carcinoma epidermóide ou um carcinoma indiferenciado confirmados histologicamente, receberam um de quatro regimes: ECF = 263 doentes; EOF (epirubicina, oxaliplatina, 5-FU) = 245 doentes; ECX (epirubicina, cisplatina, capecitabina) = 250 doentes ou EOX = 244 doentes. As doses foram as seguintes: E 50 mg/m2,C 60 mg/m2 e O 130 mg/m2 IV 3 vezes por semana; F 200 mg/m2 IV por dia e X 625 mg/m2 duas vezes por dia por via oral, em contínuo, durante 8 ciclos.
O critério de avaliação principal do estudo foi a sobrevivência global. As características dos doentes eram equilibradas: 89% tinham um ID 0-1, 77% apresentavam cancro metastático; a mediana das idades era 63 (intervalo 22-83), 81% eram homens e 40% tinham um tumor gástrico primário. O seguimento mediano foi de 17,1 meses e foram registados 850 eventos.
As comparações por pares (2x2) visavam essencialmente comparar os ramos tratados com fluoropiridina (ECF + EOF versus ECX + EOX) e os grupos tratados com um sal de platina (ECF + ECX versus EOF + EOX). Para a comparação dos grupos com fluoropirimidina (ou seja, 5-FU versus capecitabina), a sobrevivência global no ano 1 foi de 39,4% (sobrevivência global mediana 9,6 meses) versus 44,6% (sobrevivência global mediana 10,9 meses) [HR:0,86 (IC de 95%: 0,80-0,99)]. Para a comparação dos grupos com sal de platina (ou seja, cisplatina versus oxaliplatina), a sobrevivência no ano 1 foi de 40,1% (sobrevivência global mediana 10,0 meses) versus 43,9% (sobrevivência global mediana 10,4 meses) [HR: 0,92 (IC de 95%: 0,80-1,1)]. Uma vez que o limite superior do intervalo de confiança (IC) de 95% para os Hazard Ratios das duas comparações excluía a margem de não inferioridade de 1,23, é razoável concluir que a capecitabina não é inferior a 5-FU e que a oxaliplatina não é inferior à cisplatina para o tratamento de primeira linha dos cancros gástricos. Segundo a comparação da sobrevivência por regime terapêutico, a mediana de sobrevivência global para os regimes ECF, EOF, ECX e EOX foi de 9,9, 9,3, 9,9 e 11,2 meses, respectivamente. O regime EOX permitiu obter uma mediana de sobrevivência global significativamente superior à do regime ECF (p=0,02).
Não foram encontradas diferenças significativas em termos de taxas de resposta na comparação de ECF com EOF, ECX e EOX (41%, 42%, 46%, e 48%, respectivamente). Em termos de segurança, 36%, 42%, 33% e 45% dos doentes, respectivamente, apresentaram uma toxicidade não hematológica grave de grau 3-4. Foi observada neuropatia periférica de grau 3-4 (essencialmente do grau 3) em 8,4% dos doentes do ramo de EOF e em 4,4% do ramo de EOX em comparação com menos de 2% nos ramos contendo cisplatina. Foi observada neutropenia (diminuição do número de glóbulos brancos) de
grau 3-4 em 42%, 30% (p=0,008), 51% (p=0,043) e 28% (p=0,001) dos doentes nos ramos de ECF, EOF, ECX e EOX, respectivamente. Não houve nenhuma diferença significativa entre os ramos em termos de taxa de neutropenia febril.
Acerca do cancro colo-rectal
O cancro colo-rectal é uma das principais causas de mortalidade. Todos os anos são diagnosticados cerca de um milhão de novos casos de cancro colo-rectal em todo o mundo. Na Europa são detectados cerca de 194.000 casos novos e nos Estados Unidos 150.000. Segundo a "American Cancer Society", o cancro colo-rectal é a segunda causa principal de morte por cancro nos Estados Unidos, representando 10% a 15% de todas as mortes por cancro. Ao longo da vida, cerca de 1 em cada 18 pessoas desenvolve um cancro colo-rectal e mais de 56.000 pessoas morrem todos os anos desta doença nos Estados Unidos. Na Europa, 94.000 pessoas morrem de cancro colo-rectal em cada ano.
O cancro colo-rectal é um cancro que começa ao nível das células que revestem o cólon ou o recto. Quando estas células cancerosas se propagam através do organismo, a partir do cólon, fala-se de cancro metastizado. As células cancerígenas podem disseminar-se ou metastizar, através do sangue ou do sistema linfático, ou invadir directamente os tecidos adjacentes ao cancro original.
O diagnóstico do cancro colo-rectal está associado a um estadio que traduz a extensão do cancro e se este se espalhou. Diz-se dos pacientes com cancro colo-rectal que se estendeu a órgãos ou a tecidos distantes que são portadores de um cancro colo-rectal avançado ou metastizado, também conhecido como cancro colo-rectal de estádio IV. Os pacientes com cancro colo-rectal avançado podem, hoje em dia, esperar viver duas vezes mais tempo do que apenas há alguns anos atrás.
Acerca do cancro pancreático
O cancro pancreático é o 9º cancro mais comum na Europa, o 10º nos Estados Unidos e o 6º no Japão. Em 2004 o número de novos casos, foi de 31.860 casos nos Estados Unidos, 35.361 na Europa e 20.031 no Japão. Em 2002, 38.854 doentes morreram de cancro pancreático na Europa, 30.324 nos Estados Unidos e 20.043 no Japão.
O diagnóstico é frequentemente feito no estádio avançado e a sobrevivência global mediana com o tratamento iniciado é de cerca de 6 meses neste estádio.
Acerca do cancro gástrico (estômago)
O cancro do estômago é o 4º tipo mais frequente de cancro em todo o mundo, sendo cerca de 934.000 os doentes a quem, todos os anos, é diagnosticada esta doença. Por outro lado, é a segunda causa de mortalidade por cancro a nível mundial, provocando mais de 700.000 mortes por ano. Em 2005, registaram-se cerca de 22.800 casos novos de cancro do estômago nos Estados Unidos. Na Europa, este número ascende a mais de 143.000 casos. Aquando do seu diagnóstico, a maior parte dos doentes com cancro do estômago está já numa fase avançada da doença, sendo que, destes, já só 11,5 por cento têm uma esperança de vida de dois anos.
Acerca de Eloxatin® Na Europa
Eloxatin® recebeu uma autorização de introdução no mercado em França para o tratamento de segunda linha do cancro colo-rectal metastizado, em Abril de 1996, e como tratamento de primeira linha em Abril de 1998. Em Julho de 1999, Eloxatin® foi aprovado para o tratamento de primeira linha do cancro colo-rectal avançado nos principais países da Europa, no âmbito de um procedimento de reconhecimento mútuo, sendo a França o Estado Membro de referência.
Eloxatin® concluiu, com êxito, as várias etapas do procedimento de reconhecimento mútuo europeu, em Dezembro de 2003, o que permitiu o seu registo para o tratamento do cancro colo-rectal metastizado (tanto como tratamento de primeira como de segunda linha) em associação com 5-fluorouracilo e ácido folínico.
Em Setembro de 2004, a indicação de Eloxatin® foi alargada na Europa, uma vez mais através do procedimento de reconhecimento mútuo, tendo sido acrescentada a indicação "Tratamento adjuvante do cancro do cólon de estádio III (Dukes C) após ressecção completa do tumor primário".
Nos Estados Unidos
Nos Estados Unidos, Eloxatin®, em associação com o protocolo 5-FU/LV em perfusão, foi aprovado em 9 de Janeiro de 2004 para o tratamento de primeira linha do carcinoma avançado do cólon ou do recto (ou seja, tratamento de primeira linha para os doentes com cancro colo-rectal metastizado). Esta mesma associação à base de Eloxatin® tinha recebido inicialmente (Agosto de 2002) uma aprovação da administração americana "Food and Drug Administration" (FDA) para o tratamento de segunda linha (tratamento de doentes com cancro colo-rectal metastático tratados anteriormente).
Em 4 de Novembro de 2004, este regime à base de Eloxatin® foi aprovado para o tratamento adjuvante do cancro do cólon de estádio III (Dukes C) após a ressecção completa do tumor primário. Actualmente, Eloxatin® não está aprovado para o cancro pancreático ou para o cancro do estômago (gástrico).
Eloxatin® foi desenvolvido em colaboração com a Debiopharm SA e é actualmente comercializado pela sanofi-aventis em mais de 60 países.
Acerca da sanofi-aventis
A sanofi-aventis é a terceira maior empresa farmacêutica do mundo, sendo a maior empresa europeia da sua área. Contando com o apoio de uma organização de investigação e desenvolvimento da mais alta qualidade, a sanofi-aventis tem vindo a assumir posições de liderança em sete áreas terapêuticas principais: cardiovascular, trombose, oncologia, doenças metabólicas, sistema nervoso central, medicina interna e vacinas. A sanofi-aventis está cotada tanto na bolsa de Paris (EURONEXT: SAN) como na bolsa de Nova Iorque (NYSE: SNY).
Declarações Prospectivas
Este comunicado à imprensa contém declarações prospectivas, conforme a respectiva definição na lei norte-americana de 1995 Private Securities Litigation Reform Act. As declarações prospectivas são declarações que não são factos históricos. Estas declarações incluem previsões e estimativas financeiras e os pressupostos em que as mesmas se baseiam, declarações relativas a planos, objectivos e expectativas respeitantes a eventos, operações, produtos e serviços futuros, e ainda declarações relativas a um desempenho futuro. Regra geral, as declarações prospectivas podem ser identificadas pela utilização de termos como “esperamos”, “prevemos, “estamos convictos”, “pretendemos”, “estimamos”, “planeamos” e de termos e expressões similares. Apesar de a direcção da sanofi-aventis estar convicta de que as expectativas inerentes a estas declarações prospectivas são razoáveis, chama-se a atenção dos investidores para o facto de as informações e as declarações prospectivas estarem sujeitas a vários riscos e incertezas, muitos deles difíceis de prever e que, regra geral, escapam ao controlo da sanofi-aventis, que podem fazer com que os resultados e desenvolvimentos reais venham a ser diferentes daqueles que foram declarados nas informações e declarações prospectivas, que nelas estavam implícitos ou que elas preconizavam. Estes riscos e incertezas incluem os enumerados ou identificados nos documentos públicos submetidos pela sanofi-aventis à SEC (instituição que nos Estados Unidos cumpre as mesmas funções que a CNMV) e à AMF (idem, em França), incluindo os indicados nas rubricas “Risk Factors” e “Cautionary Statement Regarding Forward-Looking Statements” do formulário 20-F do relatório anual da sanofi-aventis relativo ao ano terminado no dia 31.12.05. Salvo nos termos do disposto na legislação aplicável, a sanofi-aventis não assume qualquer obrigação pela actualização ou revisão de qualquer informação ou declaração prospectiva.
