UTILIZAÇÃO DO VERAPAMIL EM
PACIENTES GESTANTES HIPERTENSAS
Francisco Sandro Menezes Rodrigues1,2, José Gustavo P. Tavares2, Leandro B. Bergantin2, Itamar S de Oliveira Junior3, Almir Gonçalves Wanderley4, Renato Ribeiro N. Ferraz5,6, João Viannei E Junior7, Paolo Ruggero Errante81
Universidade Bandeirante de São Paulo – UNIBAN; 2Departamento de Farmacologia;
3
Departamento de Cirurgia Cardiovascular; 5Departamento de Nefrologia - Universidade Federal de São Paulo - UNIFESP. São Paulo, SP – Brasil; 4Departamentos de Fisiologia e Farmacologia - Universidade Federal de Pernambuco - UFPE. Recife, PE – Brasil; 6Universidade Nove de Julho - UNINOVE. São Paulo, SP – Brasil; 7Universidade Comunitária da Região de Chapecó – UNOCHAPECÓ. Chapecó, SC – Brasil; 8Departamento de Imunologia, Instituto de Ciências Biomédicas IV - Universidade de São Paulo. USP. São Paulo, SP – Brasil.
Endereço para correspondência
Francisco Sandro Menezes Rodrigues
Av. Nossa Senhora dos Navegantes, 402, Eldorado, 09972-260 Diadema, SP, Brasil; E-mail: sandro.rodrigues@unifesp.br
RESUMO
Introdução: Pré-eclâmpsia é uma condição específica da gestação que envolve a falência de diversos órgãos e está
associada à hipertensão e proteinúria. O aumento da pressão sanguínea provoca efeitos deletérios sobre o sistema vascular, hepático, renal e cerebral. As complicações nesses sistemas explicam a alta incidência de mortalidade e morbidade fetal e materna, o que faz da pré-eclâmpsia uma das principais causas de morte materna no Brasil.
Objetivo: Verificar os benefícios do uso do verapamil em gestantes hipertensas. Métodos: A revisão foi realizada por
levantamento bibliográfico de banco de dados obtidos através de pesquisa direta, LILACS, MEDLINE e livros.
Resultados: O controle da hipertensão na gestação diminui a incidência de complicações como a pré-eclâmpsia, a
hemorragia cerebral, e a falência de múltiplos órgãos; ocasiona melhora no resultado perinatal afastando o sofrimento fetal e a mortalidade neonatal. Além desses efeitos, alguns autores reiteram que os antagonistas dos canais de cálcio são isentos de efeitos adversos graves e imprevisíveis e que a proteção do aparelho cardiovascular e renal da gestante hipertensa promovida pelo verapamil é bastante promissora, com aumento da expectativa de vida da paciente.
Conclusão: O verapamil é um fármaco seguro para a gestante, feto e recém-nascido, proporciona uma leve e
prolongada diminuição da pressão arterial materna, possui efeito vasodilatador coronariano, melhorando a perfusão subendocárdica, causa relaxamento ventricular, possui poucos efeitos colaterais e não apresenta efeito teratogênico.
Palavras-chave: pré-eclampsia, hipertensão, proteinúria, verapamil .
ABSTRACT
Introduction: Preeclampsia is a pregnancy specific condition that involves the failure of various organs and is
associated with hypertension and proteinuria. The increase in blood pressure causes deleterious effects on the vascular system, liver, kidney and brain. Complications in these systems explain the high incidence of mortality and fetal and maternal morbidity, which makes preeclampsia a major cause of maternal death in Brazil. Objective: Check with the current literature, data regarding the use of verapamil in hypertensive pregnant women, raising the potential benefits and harms of use. Methods: The review was made by searching LILACS and MEDLINE databases, and book chapters. Results: The control of hypertension in pregnancy reduces the incidence of complications such as preeclampsia, cerebral hemorrhage and multiple organ failure. Also, causes an improvement in perinatal outcome away from the fetal and neonatal mortality. In addition to these effects, some authors insist that calcium channel antagonists are free of serious and unpredictable side effects and that protection of cardiovascular and renal hypertensive pregnant women promoted by verapamil is very promising, with increased life expectancy of the patient.
Conclusion: The verapamil is a safe drug for pregnant women, fetus and newborn, provides a mild and prolonged
decrease in maternal blood pressure and few side effects, has coronary vasodilator effect, improving subendocardial perfusion causes ventricular relaxation and has no teratogen effect.
Key-words: preeclampsia, hypertension, proteinuria, verapamil.
RPIF
2012
04
INTRODUÇAO
A pré-eclâmpsia é uma condição específica da gestação associada à hipertensão e proteinúria que envolve a falência de diversos órgãos (Gaio et al., 2001). O aumento da pressão sanguínea provoca efeitos deletérios sobre os sistemas vascular, hepático, renal e cerebral, com alta incidência de mortalidade e morbidade fetal e materna, sendo a pré-eclâmpsia uma das principais causas de morte obstétrica direta no Brasil (Laurenti et al., 2004). Os fatores de risco que aumentam a probabilidade da gestante apresentar pré-eclâmpsia são hipertensão, diabetes mellitus e obesidade (Gaio et al., 2001).
Considera-se hipertensão arterial na gravidez a constatação de uma pressão arterial de 140/90 mmHg, ou de incremento de pelo menos 30 mmHg na pressão arterial sistólica ou de no mínimo de 15 mmHg na pressão arterial diastólica (Weiss et al., 2012). A hipertensão arterial percebida antes da 20ª semana da gravidez ou que persiste após o 42ª dia pós-parto é classificada como hipertensão arterial sistêmica crônica, não específica da gestação. Essas pacientes, na maioria, têm hipertensão arterial sistêmica essencial, sem associação com o estado gravídico (Freitas et al., 2001).
Na hipertensão arterial transitória, o aumento da pressão arterial ocorre após a 20ª semana de gestação, mais freqüentemente próximo do parto ou no puerpério imediato. Em geral, a hipertensão arterial sistêmica é leve, não interferindo de modo significativo no desempenho da gestação. A pressão arterial normaliza nas primeiras semanas de puerpério, embora a hipertensão arterial sistêmica em geral recorra durante gestações subseqüentes. Acredita-se que essas mulheres são propensas a desenvolver hipertensão arterial sistêmica essencial no futuro (Lindberg et al., 1998).
A eclâmpsia manifesta-se normalmente após a 20ª semana de gestação, estando associada à hipertensão e proteinúria, podendo persistir até a 6ª semana após o parto (Freitas et al., 2001). A primiparidade, idade materna, e a gravidez nos extremos do período procriativo elevam o risco da hipertensão arterial sistêmica (Costa et al., 2003). O comprometimento vascular inerente à idade torna algumas pacientes mais suscetíveis à hipertensão específica da gravidez, mesmo entre aquelas que não desenvolveram hipertensão clinicamente reconhecível. Dessa
forma, o tratamento farmacológico da hipertensão tem por objetivo reduzir os níveis pressóricos com o mínimo de efeitos colateral materna e fetal. Agentes de primeira linha incluem os inibidores da enzima conversora de angiotensina, antagonistas dos canais de cálcio, β-bloqueadores, diuréticos e bloqueadores dos receptores α-adrenérgicos (Rang et al., 2004).
Atualmente, tem-se discutido a ação dos bloqueadores dos canais de cálcio como sendo efetivos e seguros no tratamento da hipertensão arterial sistêmica na gravidez (Vasconcelos et al., 2003), sendo mais comuns os que utilizam o verapamil como princípio ativo. Por este motivo, faz-se necessária uma revisão bibliográfica sobre o assunto, buscando encontrar concordâncias sobre este tema.
PRÉ-ECLÂMPSIA
Pré-eclâmpsia é uma condição específica da gestação que envolve a falência de diversos órgãos e está associada à hipertensão e proteinúria. O aumento da pressão sanguínea provoca efeitos deletérios sobre diversos sistemas, como vascular, hepático, renal e cerebral. As complicações nesses sistemas explicam a alta incidência de mortalidade e morbidade fetal e materna, o que faz da pré-eclâmpsia uma das principais causas de morte materna no Brasil (Laurenti et al., 2004) e outros países (Saftlas et al., 1990; WHO 1998; Gaio et al., 2001).
Existem fatores de risco que aumentam a probabilidade da gestante apresentar pré-eclâmpsia como hipertensão e diabetes mellitus pré-existentes e obesidade. Na fisiopatologia da pré-eclâmpsia, é amplamente aceito que a isquemia da placenta é um fator primordial. Durante o início do segundo trimestre da gestação (entre a 18ª e 20ª semana) ocorre migração dos citotrofoblastos em direção às arteríolas uterinas espiraladas, onde sofrem diferenciação em células com fenótipo endotelial, com remodelamento gradual da camada endotelial desses vasos e destruição do tecido elástico-muscular das artérias e arteríolas, tornando-as mais dilatadas (Roberts et al., 1992).
O remodelamento das artérias uterinas espiraladas resulta na formação de um sistema local de baixa resistência arteriolar, essencial ao
3 aumento do suprimento sanguíneo para o
desenvolvimento e crescimento do feto. Na pré-eclâmpsia, a invasão das artérias espiraladas do útero é limitada, onde apenas 30 a 50% das artérias sofrem invasão do citotrofoblasto. A média do diâmetro das artérias espiraladas de gestantes com pré-eclâmpsia é metade daquela observada na gravidez normal (Pridjian et al., 2002). Essa falência do remodelamento vascular impede uma resposta adequada ao aumento da demanda do fluxo sanguíneo que ocorre durante a gestação, diminuindo a perfusão útero-placentária, acarretando isquemia placentária. Dessa forma, a predição da pré-eclâmpsia tem sido baseada na detecção de fatores de risco da gestante, bem como a avaliação da pressão sanguínea, proteinúria e edema. Estudos familiares demonstram que de 25 a 31% de filhas de mulheres com pré-eclâmpsia desenvolvem a doença. Em filhas de mulheres sem o antecedente, esse valor varia de 5 a 10% (Report of the National High Blood Pressure Education Program, 2000).
Um dos principais reguladores do tônus vascular é o óxido nítrico (NO). No endotélio, esse gás é sintetizado pela sintetase endotelial do óxido nítrico (eNOS) por meio da conversão do aminoácido L-arginina e oxigênio em L-citrulina e NO, e a modulação da via arginina/NO/GMPc tem um papel importante na gravidez (Cockell et al., 1997; Lowe 2000). Durante a gestação normal é observado aumento dos níveis de NO pela atividade da eNOS (Anumba et al., 1999), pelo aumento do shear stress (Ranjan et al., 1995) e hormônios como 17-β-estradiol (Hayashi et al., 1997) e gonadotrofina coriônica humana (Jablonka-Shariff 1997). Na placenta, a atividade da eNOS é importante no sentido de que o NO sintetizado mantém localmente a resistência vascular baixa, além de atenuar a ação dos vasoconstritores (Baylis et al., 1998).
BLOQUEADORES DE CANAL DE
CÁLCIO
É necessário um influxo de cálcio para contração do músculo liso e do músculo cardíaco, e a descoberta de canais de cálcio no músculo cardíaco foi seguida do desenvolvimento de fármacos com utilidade clínica. Embora os bloqueadores terapêuticos bem-sucedidos
desenvolvidos até o momento tenham sido exclusivamente bloqueadores dos canais do tipo ação lenta, os bloqueadores seletivos de outros tipos de canais de cálcio estão em intensa pesquisa (Elliott e Ram, 2012). O verapamil, membro desse grupo, foi o resultado de tentativas de síntese de análogos mais ativos da papaverina, um alcalóide vasodilatador encontrado na papoula. Desde então, constatou-se que dezenas de drogas de estrutura variável
tinham a mesma ação farmacológica
fundamental. A nifedipina é o protótipo da família das diidropiridinas dos bloqueadores dos canais de cálcio. Os bloqueadores dos canais de cálcio são fármacos ativos por via oral, que se caracterizam por um acentuado efeito de primeira passagem, elevada ligação às proteínas plasmáticas e metabolismo (Heaps, 2011).
Existem três tipos de canais de cálcio na membrana celular: canais voltagem-dependentes (“long-acting” - ação lenta), canais transitórios e canais neuronais. Os canais de cálcio de ação lenta são predominantes na musculatura cardíaca e no músculo liso, e possuem receptores para diversas drogas, e os bloqueadores de canais de cálcio atuam nos canais de ação lenta predominantes no miocárdio e vasculatura, permitindo impacto na contratilidade cardíaca e dos vasos (Sarhan et al., 2012).
A nifedipina e outras diidropiridinas ligam-se a um receptor específico, enquanto o verapamil e diltiazem ligam-se a receptores estreitamente relacionados, porém não idênticos. A ligação de uma droga aos receptores de verapamil ou diltiazem também afeta a ligação das diidropiridinas. Essas regiões receptoras são estéreo seletivo, visto que são observadas diferenças acentuadas tanto na afinidade pela ligação a esteroisômeros, quanto na potência farmacológica em enantiômeros do verapamil, diltiazem e congêneres opticamente ativos da nifedipina (Tolstikova et al., 2011). O bloqueio dos canais de cálcio por essas drogas assemelha-se ao dos canais de sódio por anestésicos locais. As drogas atuam pelo lado interno da membrana e ligam-se mais efetivamente a canais de membranas despolarizadas. A ligação da droga reduz a freqüência de abertura em resposta à despolarização. Em conseqüência, observa-se, no músculo liso, um relaxamento prolongado acentuado e, no músculo cardíaco, uma redução da contratilidade em todo o coração e diminuição na freqüência do nodo sino-atrial e na velocidade
de condução no nodo atrioventricular (Elliott e Ram, 2012).
As respostas do músculo liso ao influxo de cálcio através canais de cálcio operados por receptores também são reduzidas por essas drogas, porém não em grau tão pronunciado. O bloqueio pode ser parcialmente revertido pela elevação da concentração de cálcio, embora os níveis de cálcio necessários não sejam facilmente alcançáveis. O bloqueio também pode ser revertido parcialmente pelo uso de drogas que aumentam o influxo de cálcio pela membrana da fibra muscular, como os simpaticomiméticos (Riera et al., 2008).
Outros tipos de canais de cálcio são menos sensíveis ao bloqueio por esses inativadores dos canais de cálcio. Por conseguinte, os tecidos em que esses tipos de canais desempenham um papel importante nos neurônios e a maioria das glândulas secretoras é muito menos afetada por essas drogas que os músculos cardíaco e liso (French et al., 2012).
O verapamil, do grupo das
fenilalquilaminas, claramente tem mecanismo de ação diferente das diidropiridinas. Com meia-vida de 6 horas, apresenta nível terapêutico meia hora após a ingestão do comprimido e a dose terapêutica entre 240 e 320 mg, deve ser dividida em três tomadas por dia. As diferenças entre os dois grupos farmacológicos de bloqueadores de canais de cálcio são notadas quando do uso prolongado e, especialmente, em pacientes hipertensas crônicas. As diidropiridinas mostram efeito hipotensor mais potente e rápido, o que entre gestantes não é o ideal. Além disso, os efeitos colaterais são mais comuns. Em contrapartida, as fenilalquilaminas possuem efeito hipotensor mais suave e eventos adversos bem mais tolerados. O verapamil tem efeito inotrópico negativo e propriedades cronotrópicas, contribuindo para um melhor perfil hemodinâmico materno. O verapamil tem também uma ação anti-simpática e efeitos no sistema nervoso central que podem aumentar a atividade anti-hipertensiva (Riera et al., 2008; French et al., 2012).
As principais contra-indicações são constipação (atua sobre os canais de cálcio nos nervos ou músculos lisos gastrintestinais), efeitos sobre o ritmo cardíaco (bloqueio cardíaco) e força de contração (agravamento da insuficiência cardíaca) (Rang et al., 2004). O verapamil é contra-indicado para pacientes com fibrilação
atrial relacionada à síndrome de Wolff-Parkinson-White ou síndrome de pré-excitação relacionada (Mégarbane et al., 2011).
Segundo estudo multicêntrico realizado no Canadá, Estados Unidos e Inglaterra com a inclusão de serviços de pediatria para o seguimento pós-natal, os bloqueadores de canais de cálcio não têm risco teratogênico, mesmo quando utilizados desde o primeiro trimestre da gestação (Magee et al.,1997). O verapamil é seguro para o neonato e para a gestante uma vez que promove queda da pressão arterial materna, sem alterar o diâmetro das artérias uterinas (Vasconcelos et al., 2000; Vasconcelos et al., 2003). A proteção dos aparelhos cardiovascular e renal da gestante hipertensa promovida pelo verapamil é bastante atraente para o futuro clínico, com aumento da expectativa de vida da mulher (French et al., 2012).
GESTAÇÃO
E
USO
DOS
BLOQUEADORES DE CANAL DE
CÁLCIO
Os bloqueadores dos canais de cálcio vêm ganhando espaço crescente no arsenal terapêutico envolvido no controle da gestante hipertensa. Os bloqueadores de canais de cálcio atuam nos canais de ação lenta predominantes no miocárdio e vasculatura, permitindo impacto na contratilidade cardíaca e dos vasos. As substâncias estimulantes dos receptores b-adrenérgicos como a epinefrina, norepinefrina e isoproterenol aumentam seletivamente o aporte de cálcio pela membrana celular miocárdica excitada, aumentando a força contrátil (Evans et al., 2010).
Os antagonistas do cálcio exercem efeito exatamente oposto. Estas drogas restringem a contração miocárdica levando a uma redução dose dependente da entrada de cálcio na célula. Com este mecanismo básico estes fármacos atuam na hipercinesia cardíaca e apresentam marcante efeito relaxante da musculatura lisa, particularmente nos vasos, exercendo efeitos vasodilatador e espasmolítico na circulação sistêmica e coronariana. Um efeito secundário tocolítico e broncodilatador é observado com o uso dos bloqueadores da entrada de cálcio na célula muscular (Abramovici et al., 2012).
5 Os bloqueadores dos canais de cálcio
controlam a hipertrofia renal, modulam o trânsito das macromoléculas através do mesângio, melhoram a nefrocalcinose urêmica, atenuam os efeitos mitogênicos dos fatores de crescimento, como o fator ativador plaquetário e o fator derivado do crescimento plaquetário, e exercem inibição da entrada do cálcio na célula (Elliott e Ram, 2011). Este tipo de droga mostra-se útil no tratamento da hipertensão, por apresentar efeito vasodilatador coronariano, melhorando a perfusão subendocárdica causando relaxamento ventricular (Heaps, 2011).
As diidropiridinas mostram efeito hipotensor mais potente e rápido, o que entre gestantes não é o ideal. O verapamil tem efeito inotrópico negativo e propriedades cronotrópicas, contribuindo para um melhor perfil hemodinâmico materno. O verapamil tem ação anti-simpática e no sistema nervoso central, que aumentam a ação anti-hipertensiva (Elliott e Ram, 2011). Em relação à teratogenicidade, os bloqueadores de canais de cálcio (inclusive o verapamil) não têm risco teratogênico, mesmo quando utilizados desde o primeiro trimestre da gestação (Magee et al.,1997).
Ornstein e colaboradores (1998) observaram que as pacientes que usavam o fármaco necessitavam menos da hospitalização prévia ao parto que o grupo sem intervenção, enquanto MacCowan e colaboradores (1996) demonstraram a importância do controle da hipertensão arterial e da proteção materna.
A partir da década de 90, começou ocorrer uma preferência para o uso dos bloqueadores dos canais de cálcio, seja pela baixa efetividade da hidralazina oral sobre a pressão arterial materna, dificuldades causadas por alguns β-bloqueadores no resultado perinatal e novos conhecimentos farmacológicos e clínicos dos bloqueadores dos canais de cálcio (Heaps, 2011).
Brogden e Sorkin (1995) publicaram trabalho com a utilização da isradipina entre 29 e 36 semanas de gestação, e verificaram que a administração oral de 5 a 10 mg da isradipina por dia durante várias semanas controlou a pressão arterial sem alterações na velocidade de fluxo nas artérias uterinas e na artéria umbilical, medidas pelo índice de pulsatilidade. Na década de 90, o verapamil se mostrou efetivo no controle da pressão arterial sem afetar o fluxo uteroplacentário e fetoplacentário (Belfort et al., 1994), sendo confirmado por outro estudo
realizado na década seguinte (Vasconcelos et al., 2000) que também demonstrou que não existe diminuição no fluxo sanguíneo com o uso crônico do verapamil.
O uso de bloqueadores de cálcio em mulheres grávidas para o tratamento de taquiaritmia fetal e (Oliveira et al., 2009) e tocólise (Bittar et al., 2005) acendem questões a respeito da segurança destes agentes no bem estar fetal. Estas drogas produzem vasodilatação periférica, reduzindo o fluxo sanguíneo arterial uterino, diminuindo a média da pressão arterial e a pressão de perfusão uterina, uma vez que a o fluxo sanguíneo arterial uterino não é controlado por mecanismo autoregulador.
A nitroglicerina reduz de maneira substancial o fluxo sanguíneo arterial uterino durante a anestesia de gestantes, ao passo que o nitroprussiato de sódio produz pequena redução do fluxo sanguíneo arterial uterino (Oliveira et al., 2009). Embora esta redução do fluxo sanguíneo arterial uterino não seja capaz de comprometer a sobrevida de feto sadio, ela é contra-indicada em casos de alteração da perfusão uteroplacentária ou insuficiência placentária. Em relação aos bloqueadores de canais de cálcio, o curto tempo de utilização no ciclo gravídico-puerperal ainda não permitiu acompanhamento adequado destas crianças. Somente a alfa-metildopa foi
corretamente estudada através de
acompanhamento das crianças até a idade escolar, onde não foi demonstrada intercorrência clínica que pudesse ser relacionada com o uso do fármaco durante o período gestacional e lactação (Redman, 1995).
CONCLUSÃO
O tratamento da hipertensão na gravidez, evita complicações maternas graves como a pré-eclâmpsia em paciente portadora de doença hipertensiva vascular crônica prévia à gestação. Ocasiona uma melhora no resultado perinatal afastando o sofrimento fetal e a mortalidade neonatal. Os bloqueadores dos canais de cálcio controlam a hipertrofia renal, modulam o trânsito das macromoléculas através do mesângio, melhoram a nefrocalcinose urêmica, atenuam os efeitos mitogênicos dos fatores de crescimento plaquetário e bloqueiam a entrada do cálcio na célula, efeito este benéfico para a gestante. Dessa
forma, pode-se concluir que o uso do verapamil é seguro para o feto e recém-nascido; proporciona uma prolongada diminuição da pressão arterial materna pelo seu efeito vasodilatador
coronariano, com melhor perfusão
subendocárdica e relaxamento ventricular, ocasionando poucos efeitos colaterais à mãe e feto.
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