UNIVERSIDADE FEDERAL DO RIO GRANDE DO NORTE - UFRN CURSO DE MEDICINA
FAUSTO DANIEL MENDES MOREL
DOENÇA DIVERTICULAR DOS CÓLONS E ALTERAÇÕES DO PERFIL GENÉTICO DO MICROBIOMA
NATAL 2019
FAUSTO DANIEL MENDES MOREL
DOENÇA DIVERTICULAR DOS CÓLONS E ALTERAÇÕES DO PERFIL GENÉTICO DO MICROBIOMA
Artigo apresentado como requisito parcial para obtenção do título de graduação, pelo Curso de medicina da Universidade Federal do Rio Grande do Norte – UFRN. Orientador: Prof. Fabiano Henrique Rodrigues Soares
NATAL 2019
DOENÇA DIVERTICULAR DOS CÓLONS E ALTERAÇÕES DO PERFIL GENÉTICO DO MICROBIOMA
FAUSTO DANIEL MENDES MOREL1
FABIANO HENRIQUE RODRIGUES SOARES2
Resumo: Introdução - consideramos de forma sistemática a literatura acerca da
composição da microbiota intestinal, suas alterações e possibilidade de uso clínico.
Método - utilizando a base de pesquisa PubMed foram feitas buscas com os termos
“microbiome and diverticular disease” e “microbiome and diveticulitis” sendo encontrado 78 trabalhos, retirado 23 duplicatas, sendo 55 artigos únicos e apenas sete selecionados após os critérios de inclusão para serem discutidos. Resultados - foram encontrados sete artigos que fazem a análise da microbiota intestinal os quais analisando quantidade, diversidade, predominância de filos e espécies especificas de determinadas amostras sejam elas fezes, quatro trabalhos, ou biópsias da mucosa colônica, dois trabalhos, ou as duas formas de amostra, um trabalho.
Conclusão - é presente a distinção do microbioma intestinal da doença diverticular e
é possível sua utilização como teste diagnóstico e meta terapêutica na modulação desse microambiente.
Palavras-chave: Doenças diverticulares, diverticulite, diverticulose cólica, divertículo, microbioma gastrointestinal.
ABSTRACT
Introduction - we systematically consider the literature about the composition of the
intestinal microbiota, its alterations and the possibility of clinical use. Method - using the PubMed search database, searches were done with the terms "microbiome and diverticular disease" and "microbiome and diverticulitis". 78 papers were retrieved, with 23 duplicates, 55 articles unique and only seven selected after the inclusion criteria to be discussed. Results - seven articles were examined, analyzing the amount, diversity, predominance of phyla and specific species of specimens, such as feces, four studies, or biopsies of the colonic mucosa, two studies, or the two forms of intestinal microbiota sample, one study. Conclusion - the distinction of the intestinal microbiome of diverticular disease is present and its use as a diagnostic test and therapeutic target in the modulation of this microenvironment it's possible.
Key-words: Diverticular desease; diverticulitis; colonic diverticulosis, diverticulum,
gastrointestinal microbiome.
1Acadêmico do curso de medicina da UFRN. E-mail: faustodmorel@hotmail.com
2
Docente do departamento de saúde coletiva da UFRN. E-mail: fabianohrsoares@outlook.com
INTRODUÇÃO
As novas gerações do sequenciamento genético facilitaram a análise do imenso número de microorganismos do trato intestinal humano (Lopetuso et al., 2018). Esta facilidade gerou a possibilidade de deslumbrar o mapeamento dos microorganismos que compõem a microbiota intestinal e identificação de composições saudáveis e patológicas. A alteração da parede do intestino grosso está envolvida com uma série de patologias do trato gastrointestinal. Uma dessas alterações é a formação de saculações das camadas mucosa e submucosa do intestino grosso através da musculatura circular, chamadas divertículos, e está presente em aproximadamente 40% da população acima de 60 anos (Tursi e Papagrigoriadis, 2009).
Por muito tempo a deficiência de fibras alimentares foi dita como fator chave da patogênese da doença diverticular sendo primeiramente hipotetizada por Painter e Burkitt (Painter e Burkitt, 1971). Além da fibra outros fatores como a idade, dieta, supercrescimento bacteriano aparecem como fatores de risco para a doença diverticular e, com as novas ferramentas, a alteração da microbiota aparece como uma nova e válida hipótese tendo também um papel central nessa fisiopatologia (Daniels, Philipszoon, et al., 2014).
Dentro das doenças gastrointestinais há uma correlação bem definida em pacientes com diverticulite e critérios de Roma IV para síndrome do intestino irritável chegando a valores de 43,1% desses pacientes com critérios diagnósticos (Linninge
et al., 2018) sinalizando a possibilidade de vias comuns de uma microbiota alterada
gerando modificações como a inflamação de baixo grau de forma crônica (Daniels, Philipszoon, et al., 2014).
Este trabalho pretende analisar de forma criteriosa a literatura atual buscando características desse microbioma da doença diverticular e a possibilidade de usar suas características para um uso clínico.
MÉTODOS
Trata-se de uma revisão sistemática de estudos descritivos para sintetizar os achados sobre o perfil do microbioma associado com a doença diverticular. Utilizamos a base de dados PubMed para a seleção dos artigos. Foram utilizados os
termos “microbiome and diverticular disease” e “microbiome and diveticulitis” como duas pesquisas separadas sem restrição de tempo de publicação até o dia 9 de março de 2019 em qualquer língua.
Os artigos deveriam obedecer aos seguintes critérios para serem incluídos: ser feito em humanos e que tenham como desfecho a análise genética da microbiota do intestino grosso em pacientes com doença diverticular. Para mensurar a qualidade dos artigos foi utilizado a ferramenta STROBE o qual seus 22 pontos de recomendação para um bom artigo observacional foram testados e apesar de não possuir essa função, de classificar a qualidade de trabalhos observacionais, possui carater de indicar algum grau de qualidade ao ditar orientações quanto a construção desse tipo de artigos (Malta et al., 2010). O gráfico de distribuição dos paramentros atingidos pelos trabalhos analisados está ma figura 1.
Dentro dos trabalhos os dados estatisticamente relevantes e aqueles destacados pelos autores foram escolhidos para serem representados. Distribuição dos grandes filos e sua proporção, valores de diversidade de polulação, presença e quantidade de certas bactérias de forma individual e por gênero, foram os dados coletados. Em relação aos dados referentes ao valor relativo foi realizado a partir dos números absolutos passíveis de serem extraidos dos artigos. Devido a grande heterogeneidade metodológica dos estudos não foi possível realizar uma integração metanalítica dos dados coletados.
Figura 1. Número de critérios atendidos utilizando STROBE
RESULTADOS
Foram encontrados 78 artigos, desses 23 duplicatas, restando 55 artigos únicos. Após leitura de todos os trabalhos e aplicação dos critérios de inclusão, sete trabalhos foram analisados. Destes dois utilizavam a biópsia do cólon como material de estudo, quatro utilizando amostras de fezes e um utilizando bióspia e fezes (Figura 2).
A análise da microbiota nos trabalhos selecionados evidencia alguns padrões e estimula a discussão. Utilizando a análise genética das amostras, cada trabalho encontrou achados estatísticos significativos e outros sugestivos de modificação da microbiota na comparação de estados patológicos envolvendo diverticulose, doença diverticular sintomática não complicada (DDSNC) e a diverticulite frente a diferentes grupos controles saudáveis ou não. Como cada trabalho possui grupos testados, seus respectivos controles distintos e em diferente número, é necessário um cuidado redobrado na interpretação desses dados e sua utilização.
16 17 18 19 19 19 19 14,5 15 15,5 16 16,5 17 17,5 18 18,5 19 19,5 Gueimonde et al., 2007 Tursi et al., 2016 Kvasnovsky et al., 2018 Daniels, Budding, et al., 2014 Barbara et al., 2017 Lopetuso et al., 2018 Linninge et al., 2018
Figura 2. Fluxograma de seleção dos estudos.
Dentre os trabalhos analisados podemos destacar duas formas de conhecer a microbiota intestinal. A primeira consiste em coletar fezes de forma direta, a amostra em si, ou através do swab retal e a segunda forma pela obtenção de amostras da própria mucosa através de biópsia. Pelo modo de obtenção distinto os resultados também são diferentes tendo em vista a forma como cada microrganismo se fixa e se distribui nesse espaço.
Os dados obtidos das análises trazem informações comuns como o número total de bactérias, os filos predominantes, quantidade de determinadas espécies e escores que demonstram a diversidade das bactérias. O número total de bactérias parece não ser distintos entre os grupos selecionados. As principais alterações envolvendo o grupo teste e o controle em cada trabalho estão demonstrados na Tabela 1. No grupo dos trabalhos a qual utiliza as fezes podemos ver alguns pontos bem interessantes. O primeiro dele é destacar a facilidade de obtenção das amostras, o que torna o estudo menos invasivo, sendo uma boa alternativa de teste diagnóstico. Assim, os resultados obtidos demonstram diferença significativa entre as microbiotas normais e patológicas, sugerem a possibilidade real de teste diagnóstico que utilizem essa diferença de composição e metas terapêuticas na modulação da microbiota através de antibióticoterapia, utilização de probióticos, prebióticos e dietoterapias.
DISCUSSÃO
A microbiota é a composição bacteriana do intestino de animais e está sendo reconhecida cada vez mais a importância dos seus efeitos biológicos (Viney e
Graham, 2013). Dentro dessa perspectiva, a importância do microbioma está mais evidente devido à demonstração de suas funções e como sua dinâmica afeta diferente vias metabólicas, infecciosas, imunológicas e moduladoras da função intestinal e arquitetura.
Já que diferentes grupos de bactérias e em diversas quantidades são encontrados através do trato gastrointestinal (Gueimonde et al., 2007) se trata de uma miscelânea de cenários e interações potencialmente prejudiciais ou protetoras dessa condição. Essa gama de possibilidades está se moldando como uma nova questão chave da fisiopatologia dessa doença e que pode se tornar fundamental na intervenção para seu tratamento.
A doença diverticular se refere à situação assintomática e todo o espectro de sintomas e complicações envolvendo os divertículos no cólon (Strate e Morris, 2019) e se apresenta de diversas formas. A diverticulose é a presença de divertículos assintomáticos, a doença diverticular as manifestações clínicas associadas ao divertículo e a diverticulite a complicação infeciosa aguda (Salles, 2013). Diverticulose colônica ocorre em mais de um terço das pessoas acimas de 60 anos e na maior parte dos casos não geram problemas no decorrer da vida (Barbara et
al., 2017) ocorrendo diverticulite em apenas 25% dos pacientes com diverticulose
(Schieffer et al., 2018). Uma figura demonstrando a história natural da doença pode ser visto na figura 3.
A etiologia exata da doença diverticular não é conhecida (Salles, 2013), mas vários fatores são fortemente associados a essa condição. Idade, fatores genéticos, motilidade colônica, atividade neuromuscular, consumo de fibras, consumo de carne vermelha, consumo de álcool, tabagismo, obesidade e sedentarismos estão dentro desses fatores de risco (Violi et al., 2018) todos interferindo na resistência da parede do intestino grosso ou na promoção de aumento de pressão intraluminal.
Caracterização da composição da microbiota colônica é a primeira etapa para elucidação da possível etiopatogênese da doença diverticular e suas consequências inflamatórias (Daniels, Budding, et al., 2014). Uma questão central é o estado pro-inflamatório das doenças do trato gastrointestinal posto como semelhantes à síndrome do intestino irritável (SII), do inglês IBS-like, sendo um dos gatilhos que iniciaram a hipótese da interferência da microbiota (Spiller, 2015). Dessa forma
estudos preliminares encontraram uma diferença entre microbiota de pacientes com ou sem divertículo bem como distinção entre as formas da doença.
Um dos primeiros achados é o desequilíbrio na distribuição dos filos dos organismos. Os três maiores filos de bactérias intestinais são as proteobacterias, os firmicutes e os bacterioidetes em todos os grupos testados, mas sua distribuição varia dos controles normais para a doença diverticular. Há uma predominância dos bacterioidetes nos pacientes saudáveis e o segundo maior grupo os firmicutes. Quando há uma redução de bacterioidetes principalmente em razão do aumento dos firmicutes o cálculo da proporção entre eles, firmicutes dividido pelos bacterioidetes, aumentado indica uma disbiose (Kvasnovsky et al., 2018; Lopetuso et al., 2018).
Referência Doença Grupo controle Amostra Valor aumentado Valor reduzido Método
(Tursi et al., 2016)a Diverticulose (n=13) Saudáveis (n=16) Fezes Akkermansia muciniphila (p=0.019) Nada PCR tempo real (Tursi et al., 2016)a DDSNC (n=15) Saudáveis (n=16) Fezes Akkermansia muciniphila (p=0.044) Nada PCR tempo real
(Daniels, Budding, et al., 2014)
Diverticulite (n=31) Coorte b (n=25) Fezes Proteobacteria (Shannon index) (p<0,00002); Combinação Proteobacteria, Firmicutes, Bacteroidetes (Shannon index) (p<0,002)
Nada 16S-23S interspace profiling
(Lopetuso et al., 2018)
DDSNC (n=4) Saudáveis (n=8) Fezes Ruminococcaceae (firmicutes); F/B aumentado Porphyromonadaceae (bacteroidetes); Bacteroides fragilis; Proteobacteria; Índice chao;
Amplification of the 16S rRNA (V1-V3 region) for Pyrosequencing
(Kvasnovsky et al., 2018) DDSNC com diverticulite prévia (n=15) DDSNC sem diverticulite prévia (n=15)
Fezes Gênero Pseudobutyrivibrio (p=0.004); Gênero Bifidobacterium (p=0,0056);
Família Christensenellaceae (p=0.0101);
Ordem Mollicutes RF9 (P=0.0192)
16S rRNA gene sequencing
(Kvasnovsky et al., 2018) DDSNC com diverticulite prévia (n=15) + DDSNC sem diverticulite prévia (n=15)
Fezes Ruminococcaceae (aumento severidade sangramento);
Firmicutes como filo predominante; Cianobactérias não fotossintéticas
(relacionada à dor)
Roseburia
(aumento severidade sangramento)
16S rRNA gene sequencing
(Barbara et al., 2017)
Diverticulose (n=16)c Assintomáticos (n=14)c Fezes Nada Clostridium cluster IV (p=0.1) HTF-Mcrobi.Array
(Barbara et al., 2017)
DDSNC (n= 8) Assintomáticos (n=14)c Fezes Nada Clostridium cluster IV (p=0.1) HTF-Mcrobi.Array
(Barbara et al., 2017)
DDSNC (n=8) Diverticulose (n=16)c Fezes Nada Clostridium cluster IX (p=0.03); Fusobacterium (p=0.05); Lactobacillaceae (p=0.05) HTF-Mcrobi.Array (Barbara et al., 2017) Diverticulose (n=16)c + DDSNC (n=8)
Assintomáticos (n=14)c Mucosa Bacteroides/Prevotella (p=0.06) Enterobacteriaceae (p=0.04) HTF-Mcrobi.Array
(Barbara et al., 2017) DDSNC região distal (n=8) DDSNC Região diverticular (n=8)
Mucosa Akkermansia muciniphila (p=0.02) Nada HTF-Mcrobi.Array
(Gueimonde et al., 2007)
Diverticulite (n=4) Câncer colorretal (n=21), SII (n= 9)
Mucosa Gênero Bifidobacterium (p<0,05); Bifidobacterium longum (p<0,05); Bifidobacterium animalis (p<0,05); Nada PCR quantitativo (Linninge et al., 2018) DDSNC (n=16) Controles Saudáveis (n=35)
Mucosa Enterobacteriaceae (p=0,043) Nada PCR Quantitativo
Tabela 1. Alteração microbioma na doença diverticular. DDSNC, doença diverticular sintomática não complicada. a Estudo apenas com mulheres. bA coorte de controle inclui as seguintes indicações: acompanhamento após polipectomia, anemia, neoplasia benigna, neoplasia maligna, doença de Cro hn, colite ulcerativa, colite indeterminada, síndrome do intestino irritável, dor abdominal, vigilância para suscetibilidade ao câncer familiar e diverticulose. c rastreio de carcinoma de cólon ou seguimento de polipectomia. SII: síndrome do intestino irritável. HTF-Microbi.Array, High taxonomic fingerprint-Microbi.Array; PCR, polymerase chain reaction; F/B, razão número firmicutes/bacterioidetes.
Referência Amostra Dado Valor na Doença Valor no grupo controle Valor doença/valor controle
(Tursi et al., 2016)a Fezes -
Akkermansia muciniphila (p=0.019)
Diverticulose
-3.41±1.13b -4.57±1.05Saudáveis b 0,75 -
(Tursi et al., 2016)a Fezes -
Akkermansia muciniphila (p=0.044) DDSNC - 3.56±1.27b Saudáveis -4.57±1.05b - 0,78c (Daniels, Budding, et al.,
2014)
Fezes -
Proteobacteria (Shannon index) (p<0,00002);
Combinação Proteobacteria, Firmicutes, Bacteroidetes (Shannon index) (p<0,002) F/B Diverticulite 3.2 ± 0,5 4.1 ±0.3 - Coorte d 2.6 ± 1,7 3.9 ± 0.3 - - 1,23 1,05 1
(Lopetuso et al., 2018) Fezes -
Ruminococcaceae; Porphyromonadaceae; DDSNC 8,49 % 0,02% Saudáveis 3,96% 2,96% - 2,14 0,01
(Barbara et al., 2017) Fezes -
Clostridium cluster IV (p=0.1) Diverticulose 16,1% ± 2% Saudáveis 23,5% ± 3,5% - 0,69
(Barbara et al., 2017) Fezes -
Clostridium cluster IV (p=0.1) DDSNC 18,6% ± 2,2% Saudáveis 23,5% ± 3,5% - 0,79
(Barbara et al., 2017) Fezes -
Clostridium cluster IX (p=0.03); Fusobacterium (p=0.05); Lactobacillaceae (p=0.05) DDSNC 9,9% ± 1,5% 0,7% ± 0,2% 2,8% ± 0,6% Diverticulose 16% ± 1,8% 1,2% ± 0,2 6,3% ± 1,8% - 0,62 0,58 0,44 (Barbara et al., 2017) Mucosa -Região diverticular-
Bacteroides/Prevotella (p=0.06) Enterobacteriaceae (p=0.04) -Região distal - Bacteroides/Prevotella (p=0.06) Enterobacteriaceae (p=0.04) Diverticulose + DDSNC 46,2% ± 3,3% 20,4% ± 4,1% - 44% ± 3,2% 20,7% ± 4,1% Saudáveis 36,8% ± 3,2% 34,6 % ± 5,8% - 34,6% ± 3,5% 32,2 % ± 6,3% - 1,26 0,59 - 1,27 0,64
(Barbara et al., 2017) Mucosa -
Akkermansia muciniphila (p=0.02) DDSNC região distal 2,5% ± 1,1% DDSNC Região diverticular 1% ± 1% - 2,5
(Gueimonde et al., 2007) Mucosa -
Gênero Bifidobacterium (p<0,05) Bifidobacterium longum (p<0,05) B. longum/Bifidobacterium (p<0,05) Bifidobacterium longum (p<0,05) Bifidobacterium animalis (p<0,05); Diverticulite 6.96 ± 0.26e 6.76 ± 0.35e 0.66 ± 0.14e 100%f 56%f
Câncer colorretal / SII
4.94 ± 0.40/ 5.91 ± 0.72e 4.05 ± 0.37/4.49 ± 0.85e 0.21 ± 0.06 / 0.07 ± 0.03e 62% /75%f 0%/25%f - 1,41 /1,18 1,67 /1,5 3,14 / 9,43 1,61 / 1,33 Indefinido / 2,24 (Linninge et al., 2018) Mucosa
Enterobacteriaceae (p=0,043)
DDSNC
9.27f Controles Saudáveis 7.76f 1,194 -
Tabela 2. Valor quantitativo das alterações do microbioma. DDSNC, doença diverticular sintomática não complicada. SII: síndrome do intestino irritável. a Estudo apenas com mulheres. b resultado decorrente do log do número de bactérias alvo menos o log do total de bactérias. c Quanto menor, maior é a presença da bactéria alvo devido à observação “a”. d
coorte de Controle inclui as seguintes indicações: acompanhamento após polipectomia, anemia, neoplasia benigna, neoplasia mal igna, doença de Crohn, colite ulcerativa, colite indeterminada, síndrome do intestino irritável, dor abdominal, vigilância para suscetibilidade ao câncer familiar e diverticulose. eRazão entre log células alvo/total; f=porcentagem de amostras com a presença da bactéria; g log10 16S rRNA genes/g.
Figura 3. História natural da doença diverticular adaptado de Strate e Morris. (Strate e Morris, 2019).
Além da distribuição dos filos, seus constituintes também são importantes. As fibras alimentares são modificadas pela microbiota em ácidos graxos de cadeia curta (AGCC). A presença de AGCC aumenta a produção de muco, peptídeos antimicrobianos, mediadores imunes, barreira intestinal funcional e apropriado crescimento celular (Strate e Morris, 2019).
Partindo dos trabalhos avaliados certas bactérias e suas características de distribuição estavam alteradas sugerindo seu impacto nessa doença. A primeira bactéria a ser discutida é a Akkermansia muciniphil. Esta espécie pertencente ao filo verrucomicrobia e é uma bactéria degradadora de muco, produtora de AGCC’s (butirato e propionato), possui propriedades anti-inflamatórias e anti-obesigênicas (Marques et al., 2016; Barbara et al., 2017; Solar et al., 2019). Tursi e colaboradores ao analisar fezes de mulheres saudáveis, com diverticulose e DDSNC perceberam que o número total de bactérias não estava alterado, mas ao estudar o número de A.
muciniphil foi evidente a sua maior presença tanto na diverticulose quanto na
DDSNC comparada aos pacientes saudáveis (Tursi et al., 2016). Bárbara e colaboradores ao analisarem a mesma bactéria em biópsias, não observando diferenças entre os grupos testados, mas ao comparar em regiões denominadas diverticular (um centímetro do divertículo) e em regiões distais (20 centímetros do divertículo) em pacientes com DDSNC perceberam uma diferença nessas duas regiões onde a região chamada distal possuía maior prevalência de A. muciniphi em relação à região diverticular no mesmo indivíduo e a qual sugere a sua reduzida
quantidade relacionado à inflamação do intestino (Barbara et al., 2017). A A.
muciniphila é tida como uma bactéria benéfica ao ser humano e está reduzida em
outras patologias como SII, mas na doença diverticular sua atuação é controversa sendo preciso mais estudos (Schieffer et al., 2018).
Lopetuso e colaboradores também analisaram fezes, nos seus achados a DDSNC comparada a pacientes saudáveis possuía menor quantidade de bacterioidetes, proteobacterias e um aumento na quantidade de firmicutes. No filo dos bacterioidetes destaca-se a quase ausência da família porphyromonadaceae. Quando observado o filo firmicutes a família Ruminococcaceae estava com sua quantidade dobrada que chama a atenção tendo em vista a função de metabolismo dos AGCC’s que os componentes dessa família exercem. Neste trabalho foram comparadas outras doenças além da doença diverticular como a SII, doença de Crohn e colite ulcerativa. Quando foram analisadas as espécies de forma individual, a DDSNC possuía a microbiota mais próxima ao controle comparado as outras doenças, menos em uma. Bacteroides fragilis, um anaeróbio obrigatório não formador de esporos que faz parte da flora entérica normal (Uzal et al., 2016) sendo a única cepa do gênero bacteroide associada à diarreia pela produção de uma exotoxina capaz de clivar a proteína e-caderina das células epiteliais colônica e aumentando a permeabilidade e gerando inflamação (Kang et al., 2014) estavam reduzidos quase na sua totalidade (Lopetuso et al., 2018). Uma das possibilidades dessa redução é a maior presença de macrófagos liberando espécies reativas de oxigênio um ambiente inóspito a uma bactéria anaeróbia obrigatória. A maior presença de macrófagos foi encontrada após biópsia em pacientes com diverticulose e DDSNC que preenchiam critérios para SII nos critérios de Roma IV tanto próximo ao divertículo (p< 0.001 e p< 0.001 respectivamente) quanto longe do divertículo (p=0,01 e p=0,047, respetivamente) comparado a controles normais (Barbara et al., 2017).
Quando vemos a diversidade da população a disbiose é tida como influenciadora nesse quesito. Esse dado foi obtido através da alfa diversidade calculado pelo índice chao reduzido na DDSNC comparada ao controle (Lopetuso et
al., 2018). Em relação à diversidade, Daniel e colaboradores observaram a
mas utilizaram o índice shannon como forma de diferenciar pacientes com diverticulite não complicada Hinchey 1A ou 1B do seu controle, base de dados de pacientes com queixas gastrointestinais sem diagnóstico de diverticulite, havendo aumento da diversidade principalmente em proteobacterias e quando associado a diversidade dos três principais filos (proteobacterias, firmicutes e bacterioidetes) houve um valor preditivo positivo de 84% no diagnóstico de diverticulite através de modelo de regressão por mínimos quadrados parciais, demonstrando a possibilidade de um teste diagnóstico com bom resultado e pouco invasivo (Daniels, Budding, et
al., 2014), o primeiro na literatura com esse fim. Esta ferramenta diagnóstica
demonstrada possui algumas limitações como não levar em consideração pacientes saudáveis tanto como controle e incluir pacientes com diverticulose. Há a necessidade de estudos maiores para fortalecer essa associação e a possibilidade de validação externa para seu uso clínico mais abrangente.
Outro estudo obteve dados bem interessantes sobre outras bactérias do metabolismo dos AGCC’s. Kvasnovsky e colaboradores classificando gravidade de sangramento correlacionando com alteração da microbiota em pacientes com DDSNC com passado de diverticulite prévia ou não. Em todas suas amostras o filo firmicutes foi predominante. O aumento do gênero ruminococcaceae e redução de gênero roseburia foram concordantes com uma severidade maior de sangramento como complicação. Ambas as bactérias possuem correlação com a produção de AGCC’s, metabolismo de fibras alimentarem e citocinas inflamatórias. Com o metabolismo dos carboidratos, ambas as bactérias produzem o gás hidrogênio, a roseburia produz menos que ruminococcaceae, incidindo na pressão intraluminal. Roseburia é associada a produção de butirato e seu efeito anti-inflamatório, sua depleção proporciona um estado inflamatório local mais atuante, sua modificação através de dietoterapia ou tratamento probióticos parecem plausíveis e podem fortalecer a ideia dessa bactéria como uma das alterações causais (Kvasnovsky et
al., 2018).
Dentro dessa perspectiva dos AGCC’s. Pacientes com DDSNC com passado de diverticulite prévio comparados com aqueles sem passado de diverticulite prévio possuem uma discreta diferença de bactérias produtoras de butirato e produtoras de acetato (gênero Pseudobutyrivibrio, gênero Bifidobacterium, ordem Mollicutes RF9,
família Christensenellaceae) provavelmente devido ao tratamento nos pacientes com o episódio prévio de diverticulite e tratados com alterações de estilo de vida, uso probióticos e alimentação, mostrando assim a modulação do microbiota (Kvasnovsky
et al., 2018). Outro estudo liderado por Gueimonde analisou a mucosa de pacientes
com diverticulite, câncer colorretal e SII. Neste estudo foi possível observar um aumento do gênero Bifidobacterium e de duas espécies desse gênero,
Bifidobacterium longum e Bifidobacterium animalis (Gueimonde et al., 2007).
Infelizmente, amostras de pacientes saudáveis não foram analisadas, mas esse resultado sugere o papel da microbiota tendo em vista as ações das bactérias desse gênero. Bifidobacterium estão presentes como comensais no intestino e temos contato com elas desde o nascimento com o leite materno e possuem capacidade de degradação de muco, adesão à parede intestinal e ação anti-inflamatória e sua reposição como probióticos é demonstrada com grande benefícios em SII, colite ulcerativa e melhora da absorção intestinal em idosos (Quigley, 2017a; b).
Outro grupo de bactérias estudado é a família enterobacteriaceae havendo uma divergência entre dois trabalhos. Linninge e colaboradores observaram um aumento na sua quantidade comparando biópsias de pacientes com doença diverticular e pacientes saudáveis. Bárbara e colaboradores também realizaram biópsias em pacientes com diverticulose e DDSNC com pacientes sem divertículo evidenciando valores reduzidos dessa família. Os controles faziam parte de rastreios para câncer colorretal e seguimento de polipectomia havendo assim distintos grupos controles entre Linninge e Bárbara sendo essa uma possível causa da diferença dos resultados encontrados (Barbara et al., 2017).Abundância de enterobacteriaceae distante do divertículo pode hipoteticamente refletir uma inflamação de baixo grau na parede intestinal e não de forma como uma resposta humoral sistêmica como estipulado por Linninge sendo também causa dos sintomas (Linninge et al., 2018).
Bárbara e colaboradores também observaram o aumento de pervotella nas suas biópsias. Apesar de não corresponder a um valor estatisticamente relevante eles destacam pelo fato de também serem bactérias que alteram o muco. A influência do muco nas interações e vias metabólicas em que cabe ressaltar sua importância já que essa mesma bactéria possui influência na SII. Ao analisar as fezes outros grupos se destacam. Clostridium cluster IV, Clostridium cluster IX,
Fusobacterium, Lactobacillaceae estão alterados. Clostridium cluster IV em menor
quantidade reflete em menos espécies de bactérias anti-inflamatórias e produtoras de butirato como a Faecalibacterium prausnitzii. As bactérias contidas no Clostridium cluster IX possuem propriedade de produzir propionato com efeitos anti-lipogênicos, redutor de colesterol, anti-inflamatório e ação anti-carcinogênica, estando reduzidos em pacientes com o divertículo principalmente aqueles com sintomas parecidos com SII. Lactobacillaceae também estão bastante reduzidos nesse tipo em especial que possui o divertículo e características de SII. Fusobacterium nesse trabalho possui correlação positiva com aumento de macrófagos na região perto do divertículo (p=0,03) estando assim relacionado com uma série de alterações do ambiente diverticular e aumento da inflamação local e imunidade.
CONCLUSÃO
A microbiota dos pacientes com doenças diverticulares possuem características diferentes da população saudável podendo essa diferença ser utilizada para diagnóstico, metas teraupêuticas e classificação de risco mostrando assim uma perspectiva futura promissora para uso clínico.
Esse universo de microganismo ainda é bastante desconhecido pela mente humana e cada nova pesquisa está mais claro a sua influência. Com a melhora das técnicas e a quantidade de estudos há a perspectiva de melhor compreensão, casualidade e possibilidade de uso é imenso.
REFERÊNCIAS
BARBARA, G. et al. Gut microbiota, metabolome and immune signatures in patients with uncomplicated diverticular disease. Gut, v. 66, n. 7, p. 1252-1261, Jul 2017. ISSN 0017-5749.
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