Austrian Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism
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Ein Hormon stellt sich vor: Obestatin
Ebenbichler C
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J KLIN ENDOKRINOL STOFFW 2013; 6 (4)
Ein Hormon stellt sich vor
35
Entdeckung
Humanes Ghrelin ist ein 28 Aminosäuren langes Peptid, das posttranslationell von einer Prepro-Form mit 117 Aminosäu-ren abgespalten wird. Ghrelin reguliert die Energiehomöo-stase, indem Ghrelin die Nahrungszufuhr stimuliert und dem-entsprechend ein orexigenes Hormon darstellt. Zwei Formen von Ghrelin liegen im Plasma vor: acyliertes Ghrelin und Desacyl-Ghrelin. Acyliertes Ghrelin stellt die biologisch akti-ve Form von Ghrelin dar und jüngste Ergebnisse zeigen, dass das gebundene Octanoat oder Caprylsäure das Vorhandensein von Fettsäuren in der Nahrung an das zentrale Nervensystem signalisiert [1]. Ghrelin-O-Acyl-Transferase (GOAT) ist es-senziell für die posttranslationelle Acylierung von Ghrelin. Nach der Acylierung durch GOAT bindet Acylghrelin an den „Growth Hormone Secretagogue Receptor Type 1a“ (GHS-R1a).
Zhang et al. suchten durch einen bioinformatischen Ansatz nach putativen weiteren Peptidhormonen in der verbleiben-den Sequenz in 11 Säugetierspezies und iverbleiben-dentifizierten zu-sätzlich zur Ghrelinsequenz, die direkt nach dem Signalpeptid liegt, eine weitere konservierte Sequenz mit potenziellen Konvertaseschnittstellen [2]. Dieses Peptid hatte die Länge von 23 Aminosäuren und C-terminal die Aminosäure Glycin, welche sich für die Amidbildung eignet. Dieses Ghrelin-asso-ziierte Peptid wurde von den Autoren Obestatin genannt, wel-ches sich aus obedere (wegfressen, vertilgen, verschlingen) und -statin (Suppression) zusammensetzt. In der Folge syn-thetisierten die Autoren das Peptid, entwickelten Antikörper und reinigten das Peptid aus dem Magengewebe. Den Namen Obestatin leiteten die Autoren von funktionellen Versuchen her, wo sich eine differenzielle Regulation zu Ghrelin zeigte. Ghrelin wird durch Fasten stimuliert und durch Zufuhr von Nahrung vermindert, in weiteren Tierversuchen zeigte sich, dass amidiertes Obestatin die Nahrungszufuhr vermindert und damit ein anorektisches Hormon mit Ghrelin-antagonisti-schen Eigenschaften darstellt.
Über den Rezeptor von Obestatin gibt es widersprüchliche Daten: Ursprünglich wurde ein G-gekoppelter Rezeptor GPR39, der der Ghrelinrezeptor-Superfamilie angehört und ursprünglich als Orphan-Rezeptor kloniert wurde, als Obe-statinrezeptor beschrieben [2]. Jüngst zeigten sich wider-sprüchliche Ergebnisse, wobei der „Glucagon-like Peptide-1-Receptor“ (GLP-1R) als Obestatinrezeptor beschrieben wur-de [3]. Der exakte Zusammenhang zwischen Obestatin, GPR39 und GLP-1R wird sicherlich Thema zukünftiger Ar-beiten sein.
Die physiologische Rolle von Obestatin
Obestatin scheint ein Darm-Gehirn-Hormon darzustellen, mit dem der Magen und die Gedärme das Gehirn über Sättigung
und Hunger verständigen. Die Sekretion von Obestatin ist pulsatil und zirkadian reguliert. Im Gegensatz zu Ghrelin ist Obestatin ein anorektisches Hormon: Indem die Nahrungszu-fuhr vermindert wird, werden die Magenentleerung und jejunale Motilität verzögert, was zumindest bei Labortieren zu einer Gewichtsreduktion führt. Weitere Studien zeigten Effekte von Obestatin auf die Gedächtnisleistung, den Wach-Schlaf-Rhythmus und die Zellproliferation. Obestatin hat kei-nen Effekt auf die Sekretion von GH, PRL, ACTH oder TSH [4, 5].
Die Rolle von Obestatin bei
pathologi-schen Prozessen
Obestatin und Adipositas
Studien am Menschen zeigen niedrigere Obestatinspiegel bei adipösen Probanden, was auf eine Rolle von Obestatin in der Langzeitregulation des Gewichts hinweist. Die Plasma-Obestatinspiegel korrelierten negativ mit dem Body-Mass-In-dex, Leptin, Insulin, Glukose und dem HOMA-IR, aber posi-tiv mit Acyl-Ghrelin und Desacyl-Ghrelin. Dies würde darauf hindeuten, dass die basale Sekretion von Ghrelin und Obestatin ähnlich reguliert wird [4, 5].
Obestatin und Diabetes mellitus
Mehrere Studien zeigen einen Effekt von Obestatin auf die pankreatische Hormonsekretion, insbesondere auf die Insulinfreisetzung. In vitro inhibiert Obestatin die Insulin-sekretion unter physiologischen Glukosekonzentrationen. Obestatin vermehrt die Insulinsekretion bei niedriger oder fehlender Glukose im Zellkulturmedium. Die Autoren schlie-ßen daraus auf einen dualen Effekt auf die glukoseinduzierte Insulinsekretion: Bei niedriger Glukose potenziert Obestatin die Insulinsekretion, während bei hoher Glukose die Insulinfreisetzung inhibiert wird [4, 5].
Konklusion
Obestatin ist ein neues Hormon, das in die komplexe Regulie-rung des Körpergewichts involviert ist und dabei anorektische Effekte auslöst. Obestatin könnte ein interessanter Marker für den Ernährungszustand sein, indem die Obestatinspiegel Übergewicht und Insulinresistenz reflektieren. Weiters befin-det sich Obestatin in einem engen Zusammenhang mit dem mehr beforschten Hormon Ghrelin, da beide Hormone vom gleichen Präkursor stammen. Einige Daten zur Physiologie und Pathophysiologie wurden bereits gewonnen, wobei sich widersprüchliche Ergebnisse etwa zum Rezeptor von Obestatin ergaben.
Die zukünftige Forschung sollte sich auf diese widersprüchli-chen Ergebnisse konzentrieren und weitere Daten zu Rezep-toren, Physiologie und Pathophysiologie bringen. Nicht
Ein Hormon stellt sich vor: Obestatin
C. Ebenbichler
Universitätsklinik für Innere Medizin I, Medizinische Universität Innsbruck
36 J KLIN ENDOKRINOL STOFFW 2013; 6 (4)
Ein Hormon stellt sich vor
zuletzt ist das anorektische Obestatin ein interessanter Kandi-dat in der Therapie der Adipositas.
Literatur:
1. Kirchner H, Gutierrez JA, Solenberg PJ, et al. GOAT links dietary lipids with the endo-crine control of energy balance. Nat Med 2009; 15: 741–5.
2. Zhang JV, Ren PG, Avsian-Kretchmer O, et al. Obestatin, a peptide encoded by the
Korrespondenzadresse:
Ao. Univ.-Prof. Dr. Christoph Ebenbichler Universitätsklinik für Innere Medizin I Medizinische Universität Innsbruck A-6020 Innsbruck
Anichstraße 35
E-Mail: christoph.ebenbichler@i-med.ac.at ghrelin gene, opposes ghrelin’s effects on
food intake. Science 2005; 310: 996–9. 3. Granata R, Settanni F, Gallo D, et al. Obestatin promotes survival of pancreatic beta-cells and human islets and induces ex-pression of genes involved in the regulation of beta-cell mass and function. Diabetes 2008; 57: 967–79.
4. Gargantini E, Grande C, Trovato L, et al. The role of obestatin in glucose and lipid metabolism. Horm Metab Res 2013 [Epub ahead of print].
