1) Descrever as etapas da Oncogênese
• A oncogênese, ou carcinogênese, geralmente é um processo lento, o qual pode levar vários anos desde a geração de uma célula cancerosa até a formação de um tumor visível.
• É um processo basicamente dividido em: 1. Estágio de Iniciação
2. Estágio de Promoção 3. Estágio de Progressão
• Os efeitos cumulativos de diferentes agentes são os responsáveis pelo início, promoção, progressão e inibição do tumor. A carcinogênese é determinada pela exposição a esses agentes, em uma dada freqüência e período de tempo, e pela interação entre eles. Devem ser consideradas, também, as características individuais, que facilitam ou dificultam a instalação do dano celular. O período de latência varia com a intensidade do estímulo carcinogênico, com a presença ou ausência dos agentes oncoiniciadores,
oncopromotores e oncoaceleradores, e com o tipo e localização primária do câncer. Portanto, a presença dos agentes cancerígenos, por si só, não pode ser responsabilizada pelo desenvolvimento dos tumores. Há, porém, casos em que isto acontece. O carcinoma de bexiga, por exemplo, se desenvolve em 100% dos destiladores de benzidina que se expõem a esta substância de forma intensa e contínua, e o câncer de pulmão, que é consequência do tabagismo crônico, ocorrendo entre fumantes, em mais de 90% dos casos.
1) Estágio de Iniciação
• É o primeiro estágio da carcinogênese.
• Células sofrem efeitos de agentes iniciadores/cancerígenos, os quais provocam modificações em alguns genes da célula.
o Esses agentes promovem a mutação de genes oncopromotores ou supressores de tumor, motivando o início de um processo cancerígeno.
o Entretanto, não é possível atribuir o início de um processo cancerígeno apenas aos agentes promotores, pois fatores individuais também apresentam grande influência nesse processo (apesar de, como já citado, a exposição a um desses agentes aumentar exponencialmente a chance de um indivíduo desenvolver um tumor).
• Ainda não é possível a detecção clínica do tumor
2) Estágio de promoção
• É o segundo estágio da carcinogênese.
• As células geneticamente “iniciadas” no estágio anterior sofrem efeito dos
agentes promotores.
• A célula iniciada é transformada em uma célula maligna, de forma lenta e gradual, sendo necessário um contato longo e contínuo com o agente cancerígeno promotor.
• A lesão do DNA se torna permanente.
3) Estágio de progressão
• É o terceiro e último estágio
• Caracterizado pela multiplicação descontrolada e irreversível das células alteradas.
• Nesse estágio, o câncer já está instalado, evoluindo até o surgimento das primeiras manifestações clínicas da doença.
• Aqui, atuam os agentes oncoaceleradores ou carcinógenos
A divisão entre agentes iniciadores, promotores e oncoaceleradores é apenas didática. Existem compostos que podem atuar nas três etapas simultaneamente, como é o caso do fumo.
2) Estudar a propagação das metástases para outros órgãos
• A invasão e a metástase são marcas registradas de tumores malignos. • É a principal causa de morbimortalidade relacionada ao câncer. • Apesar de milhares de células serem descoladas do tumor primário
diariamente, apenas poucas metástases são produzidas por tumor.
• O processo metastático pode ser considerado “ineficiente”, pois, as células que se desprendem do tumor apresentam elevada probabilidade de não sobreviver.
• Para que as células se soltem dos tumores, entrem nos vasos sanguíneos ou linfáticos e estabeleçam uma colônia em um sítio distante, elas devem passar por uma sequência específica de acontecimentos.
1. Invasão da Matriz Extracelular (MEC) 2. Disseminação Vascular
3. Instalação das células tumorais e colonização
• O processo de invasão da MEC já foi elucidado em outro problema, portanto, nesse iremos focar apenas na disseminação vascular e instalação das células
tumorais e colonização.
o Apenas para relembrar, o processo de invasão da MEC é marcado pela interação da célula tumoral com a matriz, seguida de escape por “corte” ou migração ameboide dessa.
1) Disseminação Vascular
• Uma vez que atingem a circulação, as células tumorais ficam vulneráveis a destruição por uma variedade de
mecanismos
o Estresse mecânico de cisalhamento (fenômeno físico de deformação a que um corpo está sujeito quando as forças que agem sobre ele provocam deslocamento em planos distintos, sendo que esse mantém um volume constante).
o Apoptose estimulada pela perda de adesão (anoikis) o Defesa imune inata e adaptativa
• Dentro da circulação, as células tumorais tendem a se agregar, formando massas. o Adesões homotípicas entre as células tumorais
o Adesão heterotípica entre as células tumorais e as sanguíneas (principalmente as plaquetas) • A formação de agregados entre plaquetas e células tumorais podem aumentar a sobrevida da célula tumoral
e sua capacidade de implantação em outros órgãos.
• As células também podem se agregar e ativar fatores de coagulação, formando êmbolos no interior do vaso sanguíneo
o Esses êmbolos podem se estacionar e extravasar em sítios distantes, processo que envolve a adesão endotelial seguida por sua saída através da membrana basal endotelial. Enzimas proteolíticas e moléculas de adesão apresentam papel essencial nesse processo, assim como no desprendimento de células da massa tumoral inicial.
• Um dos mecanismos pelo qual as células tumorais podem escapar da circulação consiste na expressão de
moléculas de adesão CD44, as quais são expressas normalmente em linfócitos T, estando envolvidos na
migração dessas células para migração através de sítios selecionados no tecido linfoide. o O CD44 se liga ao hialuronato da M.E em vasos endoteliais ativos.
• Após a saída do vaso sanguíneo, as células devem proliferar, desenvolver um suprimento vascular e escapar das defesas imunológicas do hospedeiro.
2) Instalação das células tumorais e colonização
• O local em que as células tumorais extravasam o endotélio e colonizam o tecido está relacionado
parcialmente à localização do tumor primário, sendo que a maioria das metástases ocorre no primeiro leito capilar disponível para o tumor. Entretanto, esse não é o único fator determinante das metástases.
o Expressão de moléculas de adesão específicas para células endoteliais no órgão-alvo (células endoteliais de cada tecido diferem em sua expressão de ligantes)
o Ação de quimiocinas (moléculas que apresentam capacidade de controlar a migração e residência de determinadas células), que possuem um papel importante na disseminação de metástases. Por exemplo, células tumorais podem apresentar receptores específicos para determinadas quimiocinas nos órgãos-alvo. Portanto, os órgãos alvos de metástase podem expressar moléculas
quimioatraentes para as células tumorais.
• O tecido pode ser um ambiente de “solo infértil” para a célula tumoral, como o músuclo esquelético, local raramente acometido por metástases.
• As células tumorais são muito ineficientes no processo de colonização, pois milhões de células tumorais se desprendem de seu tumor primário diariamente, entretanto, poucas irão conseguir estabelecer metástases.
o As células podem entrar em “dormência” no seu tecido alvo, sobrevivendo em micrometástases que são incapazes de progredir. Esse é um processo frequente no câncer de mama e de próstata.
• Para uma célula se estabelecer em um tecido, é necessário que a MEC esteja fornecendo um ambiente adequado para a implantação desse tumor (como a liberação de citocinas, fatores de crescimento e proteínas) à forma um “solo fértil”.
3) Aspectos Genéticos para o desenvolvimento metastático
• Existem diversas teorias para explicar como o fenômeno metastático se origina.
• Provavelmente ambos os modelos atuam concomitantemente na geração de metástases, por exemplo, em tumores agressivos, os quais já apresentam uma “assinatura metastática”, seria necessário apenas algumas mutações adicionais em clones para que ocorra a geração da evolução clonal.
• Ainda não foram detectados genes específicos para a “geração de metástase”, ao contrário dos genes envolvidos na transformação para malignidade, como o p53 e pRb.
o Pesquisas indicam que existem genes supressores de metástases, os quais, quando suprimidos, podem predispor ao desenvolvimento dessas.
o Alguns oncogenes metastáticos já foram detectados, como o SNAIL e o TWIST (promovem transição epitélio-mesenquimal).
a) Modelo de evolução clonal
• A medida que as mutações se acumulam nas células cancerosas, um subconjunto de clones desenvolve a sequencia de alterações específicas para sobreviver e completar todas as etapas envolvidas na metástase.
o A célula que adquire a mutação específica irá desenvolver
subclones metastáticos específicos.
• Geração estocástica (aleatória) de clones metastáticos b) Modelo de “assinatura metastática”
• Em alguns tumores, a maioria das células apresentam uma predileção para a disseminação metastática durante o processo carcinogênico
o Por exemplo, foi observado que no câncer de mama, a maioria das células do tumor primário e as metastáticas apresentam uma homologia quanto a expressão genética. • A metástase seria resultado de alterações que ocorrem na
maioria, se não em todas, as células tumorais.
o As células apresentam uma predisposição para a metástase, sendo geralmente atribuído o nome de “assinatura metastática” a esse processo.
o É importante ressaltar que as alterações não englobam apenas as células tumorais e também o microambiente em que estão envolvidas e a angiogênese.
• Modelo que relaciona a metástase ao histórico de variação de expressão genética na população humana, o qual contribuiria para a geração de metástases.
• Tumores com as mesmas mutações oncogênicas podem apresentar um diferente desfecho de metástases, dependendo do indivíduo.
d) Modelo de “células tronco tumorais”
• O tumor se originaria de células-tronco as quais sofreriam mutações, sendo que as metástases dependeriam da disseminação dessas na corrente sanguínea.
• Células tronco cancerígenas são essenciais para a persistência tumoral, sendo essencial sua remoção no tratamento do tumor. Contudo, apresentam uma elevada resistência a terapias convencionais.
• Podem surgir de células tronco já estabelecidas ou de células diferenciadas, que quando transformadas, adquiriram capacidade de autorrenovação.
3) Estudar Leucemia e Linfoma (tipos, tratamento, sinais, localização, estadiament, diagnóstico,
exames. Epidemiologia, fatores de risco...)
Leucemias Agudas
• O processo hematopoiético normal requer a proliferação e diferenciação de células-tronco hematopoéticas
pluripotentes em células sanguíneas maduras. A leucemia aguda resulta de um ou mais eventos malignos em um precursor normal hematopoiético.
o A célula-tronco origina células indiferenciadas, as quais continuam a se proliferar de modo incontrolável. o Redução na quantidade de células
diferenciadas normais. • Classifiam-se em:
o Leucemia Mielóide Aguda (LMA): células mieloides imaturas
o Leucemia Linfoblástica Aguda (LLA): células linfoides imaturas
• A perda de função da medula óssea origina as complicações clínicas da leucemia.
• Caso não diagnosticada e tratada
adequadamente, é extremamente fatal, sendo que a maioria dos pacientes morre, nesses casos, meses após o diagnóstico.
1) Epidemiologia
• O INCA estima que cerca de 10.800 casos surgirão no Brasil em 2018, sendo 5940 homens e 4860 mulheres
• Em 2013, gerou 6.316 mortes no Brasil • Nos estados unidos, é o tumor mais
comum e a segunda causa mais frequente de morte em crianças com menos de 15 anos de idade.
• Sua incidência aumenta gradativamente com a idade, sem um pico inicial. A idade média no diagnóstico
da LMA é cerca de 60 anos.
• A incidência estimada da leucemia mieloide aguda é de 1,11 caso por 100.000 habitantes por ano, variando de 0,5 a 1 caso por 100.000 habitantes até a idade de 45 anos, chegando a mais de 3,5 casos por 100.000 habitantes acima dos 70 anos.
2) Fatores de risco
• Exposição a radiação ionizante (a magnitude do risco é proporcional ao grau de exposição a radiação) o Risco aumentado em pacientes que receberam radioterapia em alta dose, administrada em período
curto e em pacientes jovens.
• Infecção por vírus oncogênicos como o HTLV-I (relacionada a leucemia de células T do adulto), Epstein-Barr (linfoma de Burkitt e LLA de células B maduras)
• Exposição a drogas e agentes químicos o Quimioterapia prévia
o Benzeno
o Agentes Alquilantes
• Síndrome mielodisplásica (grupo de distúrbios causados quando algo interrompe a produção de células sanguíneas)
3) Fisiopatologia
a) Desordem genética
• Diversas síndromes de trissomia como Down (21), Patau (13) e Klinefelter (XXY) estão associadas a um aumento da incidência da LMA.
• Distúrbios de instabilidade cromossômica. b) Natureza clonal
• As leucemias agudas são distúrbios em que todas as células leucêmicas derivam de um único progenitor. Isso sugere a existência de células-tronco leucêmicas que são capazes de se replicar e autorrenovar.
c) Morfologia • LMA
o As células leucêmicas apresentam-se como células de 12 a 20 nm de diâmetro, com cromatina nuclear frouxa, nucléolos múltiplos e citoplasma contendo, geralmente, grânulos azurofílicos (lisossomos).
o Células contém corpúsculos de Auer, longas partículas lisossomais contendo mieloperoxidase que podem ser visualizadas nos blastos da LMA.
o Pode ser subdividida em:
§ M0, M1, M2 e M3 (graus crescentes de diferenciação das células leucêmicas mielóides) § M4 e M5 (linhagem monocítica)
§ M6 (linharem erotroide) § M7 (linhagem megacariótica) • LLA
o Células menores e relativamente sem grânulos. o Pode ser subdividida em:
§ L1: tamanho uniforme, com cromatina nuclear homogênea, nucléolos indistintos e citoplasma com poucos grânulos
§ L2: células maiores e de tamanho variável, podendo apresentar nucléolos § L3: blastos com nucléolos proeminentes, citoplasma basofílico e vacúolos. d) Imunofenotipagem
• É feita através da citometria de fluxo (técnica que analisa e classifica partículas microscópicas suspensas em meio líquido através de um laser)
• Útil para determinar a linhagem das leucemias agudas recém diagnosticadas e detecção de imunofenótipos aberrantes
• Permite, por exemplo, após observação no MO, diferenciar se a leucemia é originada de células B ou células
T.
o Apresentam antígenos CD13, CD14, CD33, CD34, presentes em células mieloides imaturas (exceto variantes M6 e M7) e antígenos HLA-DR.
o Em 10 a 20% dos casos, podem apresentar antígenos geralmente restritos a células B ou T. Esse aspecto não muda nem a história natural e nem a resposta terapêutica das leucemias.
• Leucemia Linfóide Aguda
o Cerca de 75% dos casos expressam antígenos da linhagem B, podendo ainda ser subdivididos em 04
categorias
§ LLA pró-B à expressa CD-19 (CALLA positivo ou negativo)
§ LLA pré-B à expressam moléculas intracitoplasmáticas de
imunoglobulinas (CALLA positivo ou negativo)
o Cerca de 25% dos casos expressam antígenos da linhagem T § LLA de células T à expressam, além do CD3 CD4 e/ou CD8.
§ LLA pré-T à expressam CD3 (podendo ou não expressar CD4
e CD8)
o Cerca de 25% dos casos de LLA irão expressar marcadores de linhagem mielóde.
• Leucemia de Linhagem Ambígua
o Casos raros, em que não há evidência de diferenciação de linhagem mieloide e nem linfoide ou em que os blastos expressam marcadores de mais de uma linhagem.
e) Citogenética e Biologia Molecular
• Geralmente são encontradas anormalidades no número ou estrutura de cromossomos nos casos de leucemia aguda.
o Devido ao caráter clonal da leucemia aguda, todas as células malignas de um paciente possuirão essas anormalidades.
o Não são aleatórias, visto que essas anormalidades são
comuns em diversos casos de leucemia, estando associados a subtipos morfológicos ou clínicos da doença.
o Podem constituir em ganho ou perda de cromossomo, contudo, as mais frequentes são translocações, deleções e inversões.
• Leucemia Mielóide Aguda
o Associada aos “fatores de ligação nuclear à se caracterizam por elevada taxa de resposta ao tratamento e sobrevida favorável.
o Translocações do gene MLL à prognóstico intermediário o Trissomia do 8
o Trissomia do 21 o Trissomia do 11
o Deleção parcial ou total do 5 ou 7 • Leucemia Linfóide Aguda
o Cromossomo Filadélfia, translocação que resulta na fusão do gene BCR no cromossomo 22 ao gene
ABL no cromossomo 9 à também pode ser encontrada na leucemia mieloide crônica.
§ A frequência dessa translocação aumenta com o passar da idade.
§ Com o avanço terapêutico (uso de quimioterapia e inibidores de RTK), o prognóstico vem melhorado muito.
o Translocação do 12 com o 21 à é a mais encontrada em crianças portadoras de LLA. o Translocação do cromossomo 8 com o 14 ou 22 à presente nos casos de LLA de células B,
associados a um mau resultado terapêutico
o Anomalidades nos cromossomos 7 ou 14 à geralmente presente nos casos de LLA de células T o Hiperploidia à presentes em 20% dos pacientes com LLA, apresenta bom prognóstico.
4) Manifestações Clínicas
• Na leucemia aguda, são geralmente de início rápido, desenvolvendo-se em poucas semanas ou meses. CALLA à expressa o antígeno comum LLA, uma glicoproteína ocasionalmente encontrada nos linfócitos precursores normais e em tecidos não hematopoéticos. Pode ser expressa tanto na pró-B quanto na pré-B.
o Resultado da redução da função normal da medula óssea e invasão dos órgãos normais por
blastos.
• Anemia
o Presente na maioria dos pacientes o Gera cansaço, palidez e cefaleia • Trombocitopenia
o Cerca de 1/3 dos pacientes apresenta sangramento clinicamente evidente (petéquias, sangramento gengival, epistaxe, hemorragia...)
• Granulocitopenia
o Os pacientes apresentam infecções significativas, as quais são de maioria bacteriana, podendo apresentar risco de morte.
• Aumento do fígado, baço e linfonodos
o Representa a infiltração de células leucêmicas nesses órgãos • Dor óssea
o Representa a infiltração dos blastos no periósteo ou expansão da cavidade medular • Cútis leucêmica
o Células infiltram a pele, resultando em um exantema elevado e não puriginoso. • Meningite leucêmica
o Células que infiltram as leptomeninges (aracnoide e pia-máter), gerando náuseas e cefaleia o Pode levar a paralisias do SNC e convulsões
o Menos de 5% dos pacientes apresentam
envolvimento do SNC, contudo, é um local frequente para recidivas de LLA.
• Comprometimento testicular (LLA)
• Massas “borrachudas” de crescimento rápido (LMA à colonização por blastócitos leucêmicos) • Coagulação intravascular disseminada (LLA M3)
o Tromboplastinas presentes nas células leucêmicas, sendo liberadas conforme essas morrem
5) Classificação
• De acordo com a OMS, é baseada em critérios
clínicos, morfológicos, imunofenotípicos, citogenéticos e moleculares.
6) Diagnóstico
• A Leucemia Aguda é geralmente evidenciada
inicialmente por anomalias na contagem do sangue periférico o Anemia
o Trombocitopenia
o Granulocitopenia (leucopenia variável) o Blastos em sangue periférico
• Também podem ser encontradas as seguintes alterações:
o Tempo de potrombina e tromboplastina parcial aumentadas
o Fibrinogênio reduzido e evidencias de coagulação vascular disseminada (LMA M6)
o Aumento na desidrogenase lática
o Síndrome da lise tumoral à hipocalcemia, hipercalemia, hiperfosfatemia, hiperuricemia e
insuficiência renal (é extremamente fatal caso não tratada, sendo presente nos casos com elevada proliferação e morte celular.
• A confirmação do diagnóstico é posteriormente estabelecida com aspirado e biópsia da medula óssea, geralmente na crista ilíaca posterior.
o Geralmente apresentam uma elevada celuraridade (com 20 a 100% de células blásticas) o Podem também ser encontrados: fibrose de medula, necrose de medula óssea
o As amostras devem ser avaliadas com imunofenotipagem e citogenética • Análise imunofenotípica e citogenética
o LMA à presença de mutações em FLT3, NPM1 e CEBPA nos exames moleculares o LLA à geralmente é recomendada uma punção lombar liquórica
• Diagnóstico Diferencial
o Anemia aplásica (medula hipoplásica, sem blastos) à medula produz em quantidade insuficiente glóbulos vermelhos, glóbulos brancos e plaquetas.
o Mielodisplasia
o Reação leucemoide a infecções (como a tuberculose) à blastos no sangue periférico sempre abaixo de 20%
o Mononucleose infecciose e outras doenças virais à também há presença de linfócitos atípicos no sangue periférico
7) Tratamento
• A cura é possível, devido aos avanços terapêuticos e melhoras no transplante de medula.
• Como é uma doença de progressão rápido, o tratamento deve se iniciar o mais depressa possível, dentro de 48 horas após o diagnóstico
• A quimioterapia inicial é mais agressiva, buscando gerar uma remissão completa, com restauração da função medular normal.
o Portanto, os pacientes devem ser estabilizados ao máximo, antes do início do tratamento
específico.
§ A conduta deve ser orientada a fim de prevenir a síndrome da lise tumoral, a qual, como já foi citado, é fatal.
• O diagnóstico da leucemia geralmente gera um grande choque psicológico para o paciente e sua família, sendo portanto, interessante informa-lo bem acerca de sua condição, tratamento e repercussões desse antes do tratamento específico
a) Leucemia Linfoblástica Aguda (LLA)
• Pode ser dividido em três fases: indução da remissão, terapia pós-remissão e profilaxia do SNC. • Indução da Remissão
o Objetivo: redução dos blastos leucêmicos para níveis
indetectáveis e restauração da função medular normal. o Geralmente, através da
quimioterapia, é possível obter uma remissão completa em 90% das crianças e entre 80 a 90% dos adultos.
§ A incapacidade de se atingir remissão ocorre devido a resistência de células leucêmicas e infecções progressivas.
o Quimioterápicos: vincristina, predinisona e L-asparaginase • Pós-Remissão
o Caso não ocorra uma continuidade no tratamento após a remissão completa, todos os casos poderão
recidivar, a maioria depois de diversos meses.
o Há necessidade de prosseguir a quimioterapia após a remissão completa do tumor.
o A quimioterapia pode ser aplicada em diversos esquemas
§ Quimioterapia para consolidação à ciclos
curtos de quimioterápicos administrados em dose semelhante às usadas para indução, sendo necessário frequentemente uma nova hospitalização
§ Em geral, são utilizadas drogas diferentes das usadas para induzir a remissão inicial
• Profilaxia do SNC
o A maioria dos agentes quimioterapêuticos administrados não penetra bem o SNC, sendo que, caso não sejam administrados esquemas para essa, cerca de 35% dos adultos irão desenvolver leucemia nesse sistema.
o Elevadas doses de metotrexate e citrarabina associadas a radioterapia cranial ou no neuroeixo. o Lembrar que a quimioterapia vai para a corrente
sanguínea, portanto, não consegue ultrapassar nem as meningues e nem a barreira testicular!
• LLA Tipo Burkitt
o É a LLA de células B maduras
o Presença de Ig monoclonal na superfície da célula leucêmica, expreção de oncogene MYC e
citogenética que exibe t(8;14)
o Corresponde a 3 a 5% dos casos de LLA em adultos. o Metotrexate, citarabina
o Terapia com alta taxa de resposta completa e cura em cerca de 50% dos pacientes
• LLA com Philadelfia positivo
o Citogenética com t(9;22) positivo
o Devido a má responsividade a quimioterapia (apesar dos avanços com inibidores da RTK, mesilato de imatinib), é recomendado um transplante alogênico de um parente ou doador compatível não relacionado ainda durante a primeira remissão.
• LLA recidivada
o A maioria das recidivas ocorre cerca de 2 anos após o diagnóstico.
o Pode ser encontrada em sítios extramedulares, como o SNC ou testículos.
§ Geralmente, é sucedida pela recidiva sistêmica
§ Há necessidade de terapia específica para esses locais, associada a um tratamento sistêmico.
Prognóstico da LLA após quimioterapia inicial
Diversos fatores são preditivos da evolução da LLA, os mais consistentes sendo idade, leucometria no momento do diagnóstico e citogenética. Com os esquemas terapêuticos atualmente disponíveis, 80% a 85% das crianças e 35% a 40% dos adultos que inicialmente atingem uma remissão completa mantêm tal estado por mais de 5 anos, e assim estes pacientes estão provavelmente curados de sua doença.
O uso de quimioterapia em altas doses seguido por transplante de medula de um irmão ou irmã HLA-idêntico pode curar de 20% a 40% dos pacientes com LLA que deixam de atingir uma remissão inicial ou com uma recidiva depois de uma remissão completa inicial, e entre 50% e 60% dos pacientes submetidos ao transplante durante a primeira remissão. Apesar de ainda haver um questionamento importante, diversos estudos recentes relatam uma melhora na sobrevida dos adultos com LLA de alto risco ou com risco intermediário que receberam um
transplante de células-tronco durante a primeira remissão em vez do tratamento com a quimioterapia padrão.1,2 As maiores limitações do transplante são a doença do enxerto-versus-hospedeiro, pneumonia intersticial e recorrência da doença.
Se um parente HLA-idêntico não estiver disponível, o transplante de um doador não relacionado compatível ou um transplante do sangue de cordão de um doador não relacionado parcialmente compatível pode ser realizado, com resultados que se aproximam daqueles vistos com doadores relacionados compatíveis.
o Pode ser utilizada uma quimioterapia semelhante a feita para indução incial, contudo, devido ao prognóstico reservado
b) Leucemia Mieloide Aguda • Indução da Remissão
o Antraciclina + Citarabina à remissão em 60 a 80% dos pacientes
o A inefetividade do tratamento é geralmente causado tanto por resistência as drogas quanto pelas complicações da mielossupressão intensa.
• Pós-Remissão
o Quimioterapia intensiva à ao contrário da LLA, o tratamento de manutenção com baixas doses apresenta benefício limitado.
o Danurrubicina + Citarabina
o Não existem evidências acerca da melhora de sobrevida frente profilaxia do SNC § A recidiva no SNC ocorre em menos de 10% dos casos.
• Prognóstico
o Entre pacientes que atingem resposta completa, 20 a 40% permanecem vivos e em remissão completa contínua por mais de 5 anos, o que seugere uma cura provável.
o Pacientes mais jovens e com baixa leucometria no diagnóstico apresentam uma evolução mais favorável.
o Um melhor prognóstico está associado a anormalidades cromossômicas especificas (como t(8;21) e inv(16)) ou aqueles com citogenética normal, porém CEBPA, NPM1 mutados. o Um pior prognóstico está associado a doenças com 5q-, 11q23, inv(3) ou t(6;9) • Recidiva
o Pacientes com LMA recidivada podem atingir uma segunda remissão em 50% dos casos após novo tratamento.
o A chance de atingir uma nova remissão com danurrubicina+citarabina é de: § 70% em pacientes cuja primeira remissão persisitiu além de 02 anos § 15% em pacientes cuja primeira remissão durou menos de 06 meses • Transplante de célula Hematopoética
o É a melhor chance de cura em pacientes portadores de LMA que não conseguem uma remissão inicial ou naqueles com recidiva após quimioterapia.
o A chance de resposta ao tratamento é de: § 15% em pacientes com doença avançada
§ 30% em pacientes com primeira recidiva ou segunda remissão § 50 a 60% em pacientes com primeira remissão.
o Estudos indicam que a sobrevida é melhor com o transplante de parente compatível do que quimioterapia continuada na primeira remissão.
o É mais benéfica em pacientes com citogenética de alto risco.
o Suas principais limitações são: ausência de doador parente compatível, rejeição ao transplante, pneumonia intersticial e recidiva da doença.
o A maioria dos centros apresenta um limite de 60 anos de idade pra o TMO, devido a incidência crescente do risco de rejeição ao transplante com o aumento da idade do paciente.
§ Além disso, pacientes com mais de 60 anos apresentam uma menor responsividade a quimioterapia, pois, além de não serem capazes de tolerar o tratamento, a LMA nesses está frequentemente associada a uma citogenética desfavorável e a um fenótipo com resistência múltipla as drogas.
o Em transplantes originados por pessoas que não são parentes, o prognóstico é semelhante, contudo, há uma incidência mais elevada de complicações.
o O TMO autólogo é indicado como uma alternativa para pacientes sem doadores identificados. Ele alterou significativamente a duração do intervalo livre de doença nos portadores de LMA na primeira remissão, entretanto, não afetou a sobrevida global.
c) Leucemia Pró-mielocítica Aguda (subtipo M3 da LMC) • Ácido all-trans-retinoico (ATRA) + antraciclina
o Redução dos distúrbios coagulativos
o “Síndrome ATRA” à o tratamento pode levar a hiperleucocitose acompanhada de dificuldade
respiratória e infiltrados pulmonares.
• O tratamento com ATRA como terapia de manutenção apresenta uma elevada efetividade.
o A droga age através da indução da diferenciação de precursores leucêmicos em células maduras, sendo esses na sua maioria neutrófilos.
• Geralmente apresenta t (15;17), o que gera um acúmulo de promielócitos. d) Complicações do tratamento da leucemia aguda
• Infecção e sangramento são as duas complicações mais importantes.
o A granulocitopenia que se segue a quimioterapia gera uma maior propensão ao
desenvolvimento de infecções bacterianas à profilaxia com antibioticoterapia e antifúngica. o Pacientes com febre e neutropenia devem ser considerados portadores de infecções
bacterianas, recebendo tratamento com antibioticoterapia de amplo espectro. Caso a infecção permaneça mesmo após uso de antibióticos, deve ser considerada a remoção permanente dos cateteres.
o Pacientes ficam mais propensos a infecções por certos vírus, como P.jirovecci, citomegalovírus e herpes.
• Fatores de crescimento mieloide, caso administrados logo após o término da quimio, reduzem o
período de mielossupressão grave.
o Estudos indicam que tais medicamentos se associaram a uma menor incidência de complicações. • Transfusão de plaquetas para manter a contagem acima de 20.000 mL
o Podem ser feitas com doadores aleatórios, entretanto, frequentemente os doadores se tornarão imunizados e irão necessitar de plaquetas com compatibilidade sanguínea.
Leucemias Crônicas
1) Leucemia Mieloide Crônica (LMC)
• É uma enfermidade mieloproliferativa clonal das células-tronco hematopoéticas primitivas, caracterizada pela superprodução de células da série mieloide.
• A superprodução de células resulta em uma esplenomegalia e leucocitose acentuada.
• O cromossomo Filadélfia (Ph) está presente nas células da medula óssea em mais de 90% dos casos. • Se mal controlada, a LMC evolui para as fases acelerada e blástica.
a) Epidemiologia
• Apresenta uma leve preponderância no sexo masculino.
• A incidência aumenta com a idade, sendo a idade medica de diagnostico entre 50 e 55 anos. • A LMC Ph-positiva é incomum em crianças e adolescentes.
• Não se identificou associação familiar para a LMC
o Sem risco considerável para gêmeos monozigóticos ou parentes de pacientes com LMC, por exemplo.
• Em geral, não apresenta um agente etiológico, contudo, a exposição a radiação ionizante aumenta o risco de desenvolvimento de LMC (sendo, assim como na leucemia aguda, diretamente proporcional a dose aplicada) • Não é uma leucemia secundária (que ocorre após certos tratamentos) de frequência relevante.
b) Fisiopatologia
• Anomalias do cromossomo Ph estão presentes em mais de 90% dos pacientes com LMC. o Translocação de DNA entre os braços longos dos cromossomos 9 e 22
o Translocação do oncogene ABL1 do cromossomo 9 para uma região codificadora no cromossomo 22 (BCR). Quando o gene ABL1 se junta com o BCR, produzem um oncogene híbrido: o BCR-ABL, o qual codifica uma oncoproteína com atividade quinase descontrolada, gerando uma proliferação celular descontrolada e redução da apoptose na LMC.
§ Supressão da hematopoese normal!
o Na LLA Ph positiva, o ponto de quebra no BCR é distinto, apresentando uma transcrição proteica de tamanho reduzido.
o É possível uma terceira região de quebra de BCR, em
uma região denominada mu, a qual produz uma oncoproteína de tamanho maior, caracterizados por neutrofilia crônica e um curso lento de LMC.
• A ativação de BCR-ABL gera autofosforilação e ativação de diversas vias de sinalização, as quais afetam transcrição, apoptose, organização do citoesqueleto, adesão celular e degradação de proteínas inibitórias.
o Ativação de vias que envolvem RAS, MAP, PI3K, MYC, STAT...
o A BCR-ABL requer a ligação com proteínas adaptadoras para funcionar efetivamente nas vias supracitadas.
• A causa do rearranjo molecular ainda não foi elucidada. Há suspeitas de que há contribuição de processos imunes regulatórios e outros eventos moleculares, visto que técnicas moleculares tem demonstrado a presença de BCR-ABL na medula de 25 a 30% de voluntários saudáveis.
• O BCR-ABL é encontrado apenas em células hematopoéticas e tem sua origem próxima de uma célula-tronco pluripotente.
o O Ph ocorre em células eritroides, mieloides, monocíticas e megacariócitas
o A presença de Ph é menos frequente em linfócitos B e T, sendo que nunca aparece em fibroblastos medulares.
• Pacientes que são portadores de LMC atípica, com Ph e BCR-ABL negativo apresentam um prognóstico pior do que os demais, assemelhando-se aos pacientes com síndrome mielodisplásica. Esses pacientes costumam ser mais idosos, exibindo anemia, trombocitopenia, monocitose e displasia.
• Podem ser identificados três tipos de paciente com LMC: o Pacientes Ph positivos e BCR-ABL positivos o Pacientes Ph negativos e BCR-ABL positivos o Pacientes Ph negativos e BCR-ABL negativos c) Manifestações clínicas
• Cerca de 40 a 50% dos pacientes com LMC são assintomáticos até que a doença seja encontrada em exames físicos de rotina ou de sangue.
• O tamanho esplênico correlaciona-se positivamente à carga tumoral, definida pelo tamanho esplênico. o A esplenomegalia é o sinal clássico de LMC, ocorrendo em 50 a 60% dos casos
• A presença de linfadenopatia é incomum, sugerindo uma LMC Ph-negativa ou fases aceleradas/blásticas da doença.
• Sua sintomatologia se deve principalmente a anemia e esplenomegalia • Fadiga
• Perda de peso • Mal estar
• Saciedade precoce
• Dor no quadrante superior esquerdo
• Sangramentos (raros, frequentemente associados à baixa contagem de plaquetas ou disfunção dessa) • Trombose (rara, ocorre associada a trombocitose e/ou leucocitose acentuada).
• Dor de cabeça, dor óssea, altragia, dor por infarto esplênico e febre tornam-se mais frequentes com o progresso da LMC.
• Sintomas mais raros: artrite gotosa (devido a níveis elevados de ácido úrico), priapismo (exagero do apetite ou desejo sexual) (geralmente com leucocitose ou trombocitose acentuadas), hemorragia de retina, ulceração e sangramento gastrointestinais altos (em razão de altos níveis de histamina pela basofilia). d) Diagnóstico
• Leucocitose de 10.000 até 500.000 células por microlitro (LMC não tratada) o Neutrofilia predominante, com desvio a esquerda
o Basofilia
o Eosinófilos aumentados o Trombocitose
o Trombocitopenia é rara e sugere pior prognóstico
• Baixo escore de fosfatase alcalina leucocitária (LAP) à enzima evidente no citoplasma de neutrófilos
maduros.
• Elevados níveis séricos à vitamina B12, lactato desidrogenase, ácido úrico e lisozima.
• Quando há leucocitose mieloide inexplicável associada a esplenomegalia, é necessário um exame de
medula óssea e análise citogenética.
o Medula Óssea à hipercelular, com
hiperplasia mieloide acentuada e, às vezes, com evidências de reticulina ou fibrose colágena. Relação mieloide-eritroide de 15:1
a 20:1
o Citogenética à a presença de cromossomo Ph estabelece o diagnóstico de LMC. Exames moleculares devem ser realizados com o intuito de detectar a presença do gene BCR-ABL. Cerca de 10 a 15% dos pacientes
apresentam outras alterações cromossômicas, como perda do Y, trissomia do 8, duplo Ph ou
translocações de três vias do cromossomo Ph.
• Diagnóstico Diferencial
o Reações Leucemóides à geralmente apresentam leucocitose inferior a 50.000, vacuolização
granulocítica tóxica, ausência de basofilia e nível de LAP normal, além de HC e exame físico sugestivo do quadro.
o Metaplasia Mieloide Agnogênica à geralmente apresenta esplenomegalia, neutrofilia e
trombocitose, contudo, os pacientes apresentam leucócitos abaixo de 25.000 e geralmente não apresentam cromossomo Ph. Há alteração em célula progenitora hemopoética plurpotente, sendo que os fibroblastos medulares não derivam de um clone de células anormais, sendo que sua proliferação se deve apenas a um efeito secundário da hiperplasia medular.
o Policitemia Vera à distúrbio em que há excesso de glóbulos vermelhos, gerando um espessamento sanguíneo, o que dificulta sua fluidez pelo sistema. Contudo, os pacientes apresentam leucócitos abaixo de 25.000 e geralmente não apresentam cromossomo Ph.
o A maior dificuldade está em pacientes que possuem esplenomegalia e leucocitose, contudo, não apresentam cromossomo Ph.
e) Curso Clínico
• Mais de 90% dos pacientes portadores de LMC apresentam-se na fase benigna/crônica, a qual se torna assintomática assim que controlada. O óbito não é frequente na fase crônica de LMC
Fase Acelerada Fase Blástica
o Presença de 15% ou mais de blastos o Geralmente é uma progressão da fase acelerada, contudo, pode ocorrer subitamente
o Presença de 30% ou mais de blastos
pró-mielócitos o Diagnosticada quando há 30% ou mais de células blásticas na medula ou sangue periférico (extramedular)
o Presença de 20% de basófilos o Associada a um período de sobrevida curto, em geral de 5 meses
o Trombocitopenia inferior a 100.000/µL o Evolução citogenética clonal: presença de anomalidades cromossômicas adicionais o Evolução citogenética clonal: presença de
mais anomalias cromossômicas, anomalias displásicas na medula, mielofibrose e percentual elevado de blastos e basófilos
o A fase extramedular ocorre no baço, linfonodos, pele, meninges, osso, sendo, em geral, observado um comprometimento medular após a fase extramedular
o Piora dos quadros de: anemia,
hepatomegalia, esplenomegalia, infiltração tecidual, febre e perda de peso
• A LMC Ph-negativa e BCR-ABL negativa se assemelha a Leucemia Mielomonocítica Crônica (LMMC), apresentando comportamento, progressão e resposta ao tratamento similar a outras síndromes mielodisplásicas. O tempo de sobrevida é de 18 a 24 meses, sendo a morte geralmente causada por infecção, sangramento ou desenvolvimento da doença para uma leucemia aguda.
f) Tratamento
• A decisão acerca do tratamento na LMC baseia-se em: o Fase da LMC
o Idade do paciente
o Disponibilidade de doador.
• Para LMC crônica à mesilato de imatinibe
o Inibidor seletivo da atividade tirosina quinase da proteína BCR-ABL o Caso falhe, o transplante alogênico é considerado um
tratamento de segunda linha.
§ Outras terapias de segunda linha consistem em novos inibidores de tirosina quinase, como o desatinibe e nilotinib
o O mesilato de imatinibe é um derivado da
2-fenilaminopirimidina que se liga ao sítio canônico do trifosfato de adenosina que reveste a fenda do ABL com atividade de quinase, bloqueando a fosforilação dos domínios tirosina. Pela inibição da fosforilação, o
medicamento impede a ativação de vias de
transdução que induzem os processos de transformação leucêmica que causam a LMC.
o Efeitos colaterais desse medicamento ocorrem em uma taxa de 5% dos pacientes, sendo a maioria desses tratável com redução da dose ou interrupção do tratamento, e incluem
§ Náusea § Vômito § Diarréia
§ Lesões cutâneas § Câimbras muculares
§ Dores ósseas à o metabolimo ósseo alterado pode levar a uma hipofosfatemia § Edema periorbital
§ Edema de MMII § Ganho de Peso
§ Disfunção hepática e cardiovascular
§ Mielossupressão à ocorre em 10 a 20% dos pacientes com LMC recém diagnosticada, podendo ser solucionada por interrupção ou redução de dose do tratamento.
• Para LMC acelerada/blástica à transplante de células tronco alogênico
o O imatinib pode ser utilizado antes do transplante de células tronco, de forma a amenizar a LMC e aumentar a probabilidade de sobrevida.
o O transplante é um tratamento potencialmente curativo, sendo mais eficaz quando realizado
durante a fase crônica
§ As taxas de sobrevida são de 40 a 80% na fase crônica, 15 a 40% na fase acelerada e 5 a 20% na fase blástica.
o A principal limitação desse transplante é a disponibilidade de doadores aparentados § O período médio desde o início da procura até o transplante é de 3 a 6 meses.
§ As principais complicações são: catarata, infertilidade, cânceres secundários, complicações imunomediadas e doença do enxerto-hospedeiro crônica
§ O atraso de transplante pode levar a evolução para fase blástica. • Quando o Imatinibe falha:
o A falha do imatinibe é definida estritamente como (1) a falta de qualquer resposta citogenética após 6 meses de terapia com imatinibe, (2) ausência de resposta citogenética principal (Ph ≤35%) após 12 meses, (3) ausência de resposta citogenética completa (Ph 0%) além do primeiro ano de tratamento (geralmente em 18 meses ou mais tarde), ou (4) transformação de LMC em recidiva citogenética ou hematológica a qualquer momento.
o LMC crônica à devem ser considerados para transplante, ou utilização de um inibidor mais potente de RTK, como nilotinibe e o desatinibe (são drogas que podem chegar a ser cerca de 300x mais potentes do que o imatinibe). A decisão acerca da alternativa de transplante ou medicamento tem como princípio : idade do paciente (acima de 70 anos pode decidir), disponibilidade de doador, a resposta inicial ao novo tratamento e a presença de mutações de resistência a inibidores de RTK g) Acompanhamento
• Com os avanços terapêuticos, a incidência de resposta citogenética completa e doença residual mínima sofreram um aumento considerável.
• Os estudos por FISH, QPCR são extremamente eficientes para acompanhamento dos pacientes, avaliando a regressão molecular da doença.
• O monitoramento das respostas ao imatinibe requer uma análise da MO antes da terapia, uma vez a cada 6 a 12 meses e a cada 1 a 3 anos nos casos com respostas citogenéticas duráveis e completas confirmadas. Posteriormente, o monitoramento pode seguir por FISH ou QPCR em sangue periférico a cada 6 meses, sendo que essa frequência depende muito do paciente analisado.
o Uma QPCR positiva em um paciente com resposta citogenética completa, não é, por enquanto uma indicação de resistência ao imatinibe (por mutação no domínio quinase, sendo que a resistência a droga pode ser de caráter extremamente variável, sendo útil avaliar aqueles com resistência e mutação no T315I, os quais são completamente insensíveis a terapêutica com inibidores.) ou indicação de alteração terapêutica!
h) Prognóstico
• O imatinibe revolucionou o tratamento da LMC, aumentando consideravelmente a sobrevida dos pacientes tratados.
• O transplante de células tronco apresenta taxas de cura de 40 a 80% em pacientes com LMC crônico, 15 a 40% em pacientes com LMC em fase acelerada e 5 a 20% naqueles com fase blástica.
• Frequentemente referida como LMMC, é uma entidade híbrida, que manifesta-se por proliferação de se´ries monocíticas mieloides e displasia das séries eritroides-megacariocíticas.
• Geralmente se manifesta em pacientes mais velhos.
• Geralmente apresenta achados citogenéticos normais ou com um cromossomo 8 adicional ou achados diferentes do cromossomo Ph. Apresentam frequentemente mutações em RAS.
• Apresentam-se com fadiga e sangramentos (anemia e trombocitopenia)
• O transplante de medula alogênico é a única medida curativa, e deve ser considerado como terapia de
primeira linha. Os demais tratamento devem visar amenização dos sintomas (como hidroxiureia para
controlar a leucocitose, eritropoietina para atenuar a anemia...)
3) Leucemia de células pilosas
• É uma doença linfoproliferativa de células B.
• É extremamente incomum, correspondendo a cerca de 1 a 2% dos casos de leucemia. • Há uma predileção pelo sexo masculino.
a) Fisiopatologia
• A origem da doença se encontra no linfócito B, ocorrendo um rearranjo dos genes das cadeias leve e pesada
da imunoglobulina.
o Células não expressam CD21, CD5, CD10 ou CD23. o Excesso de cadeias leves.
o CD25, receptor de IL-2, de baixa afinidade. Isso leva a um aumento exacerbado no nível dos receptores de IL-2 solúvel no soro desses pacientes.
• Nenhuma anomalidade citogenética foi padronizada até o momento. • Há uma disfunção imune de grau variável
o Monocitopenia difusa
o Redução no número de linfócitos B e T
o Teste de reatividade cutânea para antígeno de memória prejudicado o Citotoxicidade celular dependente de anticorpos prejudicada
• Em geral, a imunidade humoral apresenta-se preservada, com níveis normais de imunoglobulinas no soro. b) Manifestações Clínicas
• Pancitopenia (redução global dos elementos celulares do sangue à glóbulos brancos, vermelhos e plaquetas)
• Anemia (em até 85% dos pacientes)
• Trombocitopenia (em 60 a 75% dos pacientes à falha de produção da medula óssea em conjunto com o aumento do baço) • Neutropenia • Monocitopenia • Espenomegalia • Fadiga • Febre • Perda de peso
• Infecções secundárias de repetição (pois há neutropenia) o Desenvolvem infecções bacterianas, tuberculose. c) Diagnóstico
• Pode ser realizado a partir do esfregaço de sangue periférico, o qual revela as células com projeções
citoplasmáticas semelhantes a “pelos”
o As células apresentam uma marcação para peroxidase negativa, sendo que a atividade de lisozima está ausente nessas células. Esse é um aspecto que permite diferenciá-las dos monócitos.
• Os aspirados de medula óssea em geral não se apresentam úteis para o diagnóstico, devido a elevada deposição de reticulina, colágeno e fibrina. Por isso, geralmente é necessária uma biópsia.
• À biópsia, observa-se um aspecto de “ovo frito” quando há acometimento intersticial, caracterizado por núcleos largamente espaçados devido a abundância
citoplasmática.
• Diagnóstico Diferencial o Linfoma o LLC d) Tratamento
• Cerca de 5% dos pacientes, por apresentarem citopenias
leve, não apresentam um quadro clínico grave e, portato, não necessitam de terapia.
• Primeira linha à a cladribina (2-clorodesoziadenosina) produz remissão completa em mais de 80% dos pacientes de LCP
e) Prognóstico
• 85 a 90% dos pacientes tratados com cladribina apresentam sobrevida de 10 anos ou mais.
4) Leucemia Linfocítica Crônica
• Doença linfoproliferativa manifestada por expansão clonal de linfócitos maduros, levando ao acúmulo de células na medula óssea, linfonodos, fígado, baço e, eventualmente, em outros órgãos.
a) Epidemiologia
• É a leucemia mais comum no mundo ocidental, sendo cerca de duas vezes mais comum do que a LMC. • Acomete, principalmente, pessoas com mais de 60 anos, apresentando incidência progressiva conforme o
aumento da idade do indivíduo.
• A radiação ionizante e infecção viral ainda não apresentaram correlação com o desenvolvimento dessa doença.
• Histórico familiar (parentes de primeiro grau apresentam risco duas a quatro vezes mais elevado e desenvolvem LLC)
• Uso de químicos à agricultores e pessoas expostas ao agente laranja (guerra do Vietnã) apresentam uma maior probabilidade de desenvolver esse tipo de leucemia.
b) Fisiopatologia
• Células homogêneas e com aparência de linfócitos maduros “normais”
• Há a presença de rearranjos no gene da imunoglobulina, restringindo a presença de apenas cadeias leves na superfície celular.
• Alterações de célula B
o As células apresentam baixa intensidade de imunoglobulina monoclonal de superfície, assim como
antígenos típicos de célula B.
o As células apresentam em elevada concentração antígenos Ia, receptores para o fragmento Fc da
IgG.
• Alterações de célula T
o Antígeno CD25 encontra-se positivo em cerca de 25% dos casos (até em células B) o Células T elevadas em número
o Proporção CD4/CD8 geralmente está invertida (aumento maior no número de células CD8), sendo que essa alteração é anulada com a progressão da doença ou com o tratamento consequente. o Baixa responsividade a mutógenos de células T e reações de hipersensibilidade tardias a antígenos
• Anomalidades genéticas
o Deleção de 13q (mais comum, caso seja a única anomalidade possível, apresenta um prognóstico favorável)
o Deleção de 11q o Trissomia do 12
o Deleção de 17p (sua incidência aumenta conforme progressão da doença) c) Manifestações clínicas
• A maioria dos pacientes apresenta-se assintomática, sendo o diagnóstico feito quando a linfocitose é notada no sangue periférico durante a avaliação de outras doenças.
o Muitos pacientes apresentam sintomas inespecíficos, como linfonodomegalia, fadiga, letargia, perda do apetite e perda de peso.
o Febre, sudorese noturna e perda de peso marcam doença avançada (transformação para linfoma de
grandes células)
• Os principais achados físicos se devem ao acometimento do sistema reitculoendotelial.
o Linfonodos aumentados, elásticos e móbeis presentes em 2/3 dos pacientes no momento do diagnóstico
o Aglomeração linfonodal frente ao crescimento.
• Sintomas neurológicos são raros, sendo que, quando presentes, se devem a presença de infecções oportunistas.
d) Diagnóstico
• Linfócitos > 500-6000 µL no sangue periférico (com predominância de células B) • Anemia e trombocitopenia são incomuns
o O acometimento da medula óssea e o
hiperesplenismo, observadas em doenças de estágio avançado, aumentam a frequência desses sintomas. • Presença de defeitos imunológicos à como autoimunidade e
imunossupressão
• Os linfócitos não são passíveis de distinção dos linfócitos normais por microscopia, devendo ocorrer aspirado de medula óssea
o Proporção de linfócitos aumentada (pode ser maior que 30% e até mesmo atingir 100%) § Padrão Nodular (15%)
§ Padrão intersticial (30%) § Padrão misto
§ Padrão difuso (prognóstico ruim)
• Diagnóstico Diferencial
o Enfermidades que causam linfocitose (coqueluche, citomegalovírus, mononucleose, tuberculose...) o Outras leucemias linfocíticas crônicas
à o ddx depende dos aspectos histopatológicos e imunofenotípicos. e) Estadiamento
• Existem diversos sistemas para estadiamento desses tumores. Contudo, são mais
frequentemente utilizados o sistema de estadiamento Rai e Binet.
f) Tratamento
• Para a LLC, as principais questões norteadoras são quando tratar e qual o regime terapêutico utilizado. o O tratamento em estádio inicial é geralmente postergado (Binet A ou Rai 0) até o que a doença
progrida, visto que não melhora a sobrevida e aumenta o risco do desenvolvimento de tumores malignos secundários.
o O tratamento em doença intermediária (Rai i e II, Binet B) é recomendado caso haja presença de sintomas.
o O tratamento de estádios avançados (Rai III e IV, Binet C) é recomendado ao momento do
diagnóstico, devido a grande morbidade associada a citopenia e ao baixo tempo de sobrevida desses pacientes. • Quimioterapia o Monofosfato de fludarabina o Cladribina o Agentes Alquilantes o Ciclofosfamida • Anticorpos Monoclonais o Rituzimabe: alvo CD20
§ Eficiente como terapia inicial e concomitante a quimioterapia. o Ofatumumabe: CD20 em epítopo distinto
o Principais efeitos colaterais: reações alérgicas • Transplante de Células-tronco
o Não apresenta benefícios comprovados em termos de sobrevida e controle da doença a longo
prazo para LLC
• Radioterapia
o Utilizada como paliativo, para redução de massas nodais incômodas ou dolorosamente aumentadas, ou em baço aumentado
g) Prognóstico
• Aproxiamadamente 1/3 dos pacientes com LLC em estágio inicial não requer terapia, apresentado sobrevida semelhante aos controles de idade equivalente.
• A baixa resposta terapêutica é um fator adverso em todas as fases da doença
• A transformação de doença em linfoma de grandes células ou pró-linfocítica sugere uma sobrevida de menos de 06 meses.
• Alta incidência de tumores malignos secundários (que antecedem ou sucedem o diagnóstico), como câncer melanoma, câncer de pulmão e adenocarcinomas colorretais.
• A maior taxa de mortalidade está associada a presença de infecções oportunista (bacterianas gram-positivas e fúngicas)
Linfoma Não Hodgkin
• Linfomas são um grupo heterogêneo de doenças linfoproliferativas do sistema imune o Neoplasias malginas originadas dos linfonodos
• Existem mais de 20 tipos diferentes de linfomas não-Hodgkin
1) Epidemiologia
• É o subtipo de linfoma mais incidente na infância • Estima-se a ocorrência de 10.180 novos casos em 2018 • Em 2013, acarretou em 4154 óbitos
2) Fisiopatologia
• A causa desse tipo de linfoma ainda é desconhecida, contudo, alguns fatores já apresentam correlação em determinados casos.
o Distúrbios imunes hereditários o Distúrbios imunes adquiridos
o Viroses: Hepatite C, HTVL1, Epstein-Barr o Bacterioses: H.Pylori, Chlamydia psttaci
o Exposição a fatores cancerígenoos : tabagismo, herbicidas, tinturas de cabelo, luz UV... a) Fatores genéticos
• Risco desse tipo de linfoma é maior em pacientes que apresentam parentes de primeiro grau com linfoma • Polimorfismos do TNF, IL-10 estão associados ao desenvolvimento de linfoma difuso de células B
• Alguns distúrbios hereditários podem elevar em até 250x o risco de desenvolvimento desse tipo de Linfoma o Por exemplo, mutações genéticas podem gerar uma resposta imune deficitária ao EBV,
apresentando chance de desenvolver uma mononucleose infecciosa fatal ou linfoma não Hodkin após exposição primária a esse vírus.
• Um quadro de imunodeficiência pode levar a uma linfoproliferação excessiva após um transplante de órgão sólido
• Portadores de doenças autoimunes como: artrite reumatoide, AIDS, síndrome de Sjogren (processo inflamatório nas glândulas oculares e da boca), tireoidite de Hashimoto estão associados a uma maior incidência de linfomas.
b) Agentes Infecciosos
• EBV: associado a distúrbios linfoproliferativos pós-transplante a linfomas em pacientes com AIDS.
• HTLV1: detectável em todos os casos de linfoma de células T em adultos (em áreas endêmicas, até 50% dos tumores podem estar relacionados com infecção por esse vírus)
• Herpes vírus tipo 8: associado ao linfoma primário de efusão pleural em pacientes imunocomprometidos. • Hepatite C: associado ao linfoma linfoblástico e ao linfoma esplênico da zona marginal
• Helicobacter Pylori: associado ao linfoma gástrico da zona marginal c) Exposição Ambiental e Ocupacional
• Agentes químicos para agricultura • Radiação ionizante
• Solventes orgânicos • Tintura de cabelo • Dietas ricas em gordura • Radiação UV
• Tabagismo
d) Patologia
• Linfomas não Hodgkin derivam de células do S.I em
diversos graus de diferenciação, sendo útil a determinação de imunofenótipo e tipo celular para predizer o comportamento clínico da doença.
• O aparecimento de anormalidades genéticas específicas reflete a transformação de células do sistema imune normal em um linfoma.
o Geralmente, decorre da ativação de proto-oncogenes.
o Pode se resultado de alterações na estrutura cromossômica, as quais levam a codificação de proteínas anômalas.
3) Classificação
• Leva em conta informações morfológicas, imunológicas, genéticas e clínicas, levando ao agrupamento em subtipos clinicopatológicos.
• Essa classificação divide os linfomas com base em sua origem (células B, T ou NK) e com base na maturidade da célula que origina o linfoma.
• O subtipo mais frequente é o linfoma difuso de grandes células B, seguido do linfoma folicular. o Subtipos menos comuns são: linfomas de zona marginal (MALT), linfomas linfocíticos de célula
pequena e linfoma de células do manto.
o O uso de microarrays de DNA vem permitindo identificar subgrupos distintos de pacientes com linfoma difuso de grandes células B.
4) Manifestações Clínicas
• Linfadenopatia à manifestação clássica de linfoma não-Hodgkin
o Linfonodos consistentes, indolores e não associados a uma infecção regional.
o Pode ocorrer em lugares não “visíveis”, como o mediastino ou o retroperitônio, levando a sintomas locais de compressão, como dor torácica, tosse, dor abdominal, compressão de medula óssea... • Em geral, apresentam-se relacionados a sintomas sistêmicos (também denominados de sintomas B) que
podem levar ao diagnóstico
o Febre, sudorese noturna, perda de peso inexplicável
o Os linfomas não-Hodgkin podem comprometer qualquer órgão no corpo, levando a sintomas que possibilitem o diagnóstico da região e tipo de linfoma que está presente.
§ Por exemplo, sintomas neurológicos no linfoma cerebral primário, dor epigástrica e vômitos com MALT gástrico...)
• Também podem apresentar uma série de anormalidades imunológicas o Anemia hemolítica autoimune
o Trombocitopenia imune
o Polineuropatia desmielinizante/Síndrome de Guillain-Barré à complicação neurológica paraneoplásica.
• Pode gerar síndromes paraneoplásicas como: pênfigo, glomerulonefrite, vasculite, icterícia...
• A confirmação diagnóstica pode ser feita apenas através de biópsia excisional adequada, visto a ampla quantidade de enfermidades que gera linfadenopatias no paciente. Esse é um critério, inclusive, importante na análise de pacientes recidivados.
5) Diagnóstico
• É essencial o estabelecimento de um diagnóstico preciso, devido a importância desse para uma conduta clínica adequada para o paciente.
• É necessária uma biópsia excisional, sendo realizadas quantas forem necessárias enquanto não houver material suficiente para análise.
• Feita por exames de imagem, como PET-CT, que auxiliam a determinar o estágio da doença, e pela biópsia
supracitada.
6) Estadiamento
• Requer anamnese, exame físico, hemograma completo, teste de função hepática e renal, níveis de LDH, imagens de TC.
• O mais utilizado é a classificação de Ann
Arbor, a qual divide o paciente em quatro
estágios conforme a localização anatômica da doença
o Cada estágio subdivide-se em A (ausência de sintomas gerais) e B (sintomas gerais definidos) o É importante a reavaliação das
zonas acometidas para avaliação de resposta ao tratamento. • O prognóstico é determinado pela
utilização de escalas específicas, também
sendo necessário para definir a conduta clínica mais adequada para o caso em estudo. o Escala IPI à utilizada para praticamente todos os linfomas
o Escala FLIPI à escala abreviada útil para pacientes jovens e para linfoma folicular.
7) Subtipos de Linfoma Não Hodgkin
a) Linfoma de Células T e B Precursoras
• Esses tumores são infiltrados nodais ou de outros tecidos sólidos com células morfológica e
imunofenotipicamente idênticas as células imaturas vistas na leucemia linfoblástica aguda por células B ou T. o Quando apresentam doença predominantemente nos linfonodos, e não na medula óssea, são
classificados com portadores de LINFOMA LINFOBLÁSTICO
o Já aqueles que apresentam mais de 25% das células neoplásicas na medula, são classificados como
o Essas são divisões meramente didáticas e refletem uma mesma doença, apenas diferenciando o estágio em que essa se encontra!!!
• Linfoma de células B à manifestam-se como sólidos, comprometendo pele e ossos o Predominante em pacientes com leucemia linfoblástica aguda
• Linfomas de célula T à manifestam-se como massas mediastinais em jovens do sexo masculino o Predominante em pacientes com linfoma linfoblástico
• O tratamento é semelhante a leucemia linfoblástica aguda, utilizando citrabina e metotrexate em altas doses, associada a profilaxia do SNC.
b) Linfomas de células B maduras
i. Linfoma linfocítico de pequenas células/leucemia linfocítica crônica
• Infiltração linfonodal ou em outro tecido, morfologicamente e imunofenotipicamente idêntica ao infiltrado
na leucemia linfótica crônica.
• Pacientes geralmente assintomáticos, podendo apresentar esplenomegalia e linfadenopatias.
• Um prognóstico ruim associa-se a um estágio avançado da doença e presença de sintomas sistêmicos, além de anormalidades genéticas como: níveis elevados de CD-38, deleção (17p) e del(11q).
• Aproximadamente 10% dos pacientes apresentam transformação para linfoma difuso de grandes células
B, o que associa-se a um mau prognóstico.
• Os pacientes podem ser frequentemente acompanhados por observação, exceto aqueles que desenvolvem linfadenopatia rapidamente progressiva ou sintomática e aqueles que desenvolvem citopenias e necessitam de terapia.
o A terapia não é curativa, portanto, cada paciente deve receber um tratamento personalizado. ii. Linfoma da zona marginal extranodal/linfoma
associado a tecido linfoide das mucosas (MALT) • Os linfomas MALT originam-se em associação a
células epiteliais, sendo vistos frequentemente no
trato gastrointestinal, glândulas salivares, mama, tireoide, órbita, conjuntiva, pele e pulmão.
• Costumam permanecer localizados por um longo período de tempo.
• O tratamento por cirurgia ou radioterapia, devido a localização desses tumores, pode apresentar um elevado índice resolutivo.
• Em geral, apresentam-se relacionados a infecção por H.pylori, sendo que a erradicação desse leva a regressão em mais de 50% dos linfomas MALT gástricos.
iii. Linfoma Folicular
• Pacientes costumam ser assintomáticos, sendo a queixa inicial de linfadenopatia indolor. o Uma minoria dos pacientes apresenta sintomas sistêmicos (febre, perda de peso...)
o De acordo com o comprometimento da doença, pacientes podem apresentar tosse ou dispneia (comprometimento do mediastino ou pulmão), efusão pleural...
• Divide-se em três graus, de acordo com a proporção de centroblastos transformados. O grau 1 e 2 são idênticos, apresentando tratamento uniforme, enquando o grau 3 apresenta uma evolução clínica mais agressiva e os pacientes são tratados como portadores de linfomas grandes de células B difuso.
o Pacientes com doença localizada à radioterapia
o Pacientes com doença extensa à pacientes assintomáticos podem ser tratados com observação, enquanto os sintomáticos devem receber quimioterapia.
o Pacientes com recidiva à devem receber quimioterapia, sendo possível a cura por transplante de células-tronco hematopoéticas alogênico.
iv. Linfoma de células do manto
• É um tumor de células B formado por pequenas células linfoides.
• É mais comum em idosos, apresentando-se em estádio avançado no momento do diagnóstico. • O comprometimento extranodal é comum!
o Principalmente do trato gastrointestinal, levando a formação de pólipose linfomatosa múltipla (endoscopia)
• Geralmente apresentam o envolvimento do sangue periférico, podendo se assemelhar ao quadro clínico da
leucemia linfocítica crônica.
o A t(11:14) e a superexpressão de ciclina D1 no linfoma permite realizar um diagnóstico diferencial preciso.
• Apresenta prognóstico ruim, sem perspectiva de tratamento por quimioterapia.
o O transplante alogênico pode ser curativo, contudo, associa-se a morbidade e mortalidade consideráveis.
v. Linfoma de grandes células B difuso
• É o tipo mais comum dos linfomas não Hodgkin • É uma neoplasia de células B maduras.
• Apresenta morfologia e genética heterogênea.
• Apresenta divisão em diversos subtipos, contudo, para a maioria deles o tratamento aplicado é o mesmo • Alguns de seus subtipos mais comuns, são
o Linfoma de grandes células B primário § Originado no timo
§ Presença de massa mediastinal, gerando tosse, dor torácica e síndrome da veia cava superior. § Recidivas frequentes em locais
extranodais.
o Linfoma de grandes células B intravasculars
§ Células que infiltram o lúmen dos pequenos vasos sanguíneos. § Comprometimento extranodal
disseminado
§ Maioria dos diagnósticos é feito por autópsia
o Linfoma primário de efusão pleural § Associado ao HHV-8
§ Predomina em pacientes imunossuprimidos
§ Efusão nas cavidades serosas (sem linfadenopatia periférica) o Linfoma plasmablástico
§ Frequente em pacientes com HIV
o Linfoma primário cutâneo de grandes células B difuso § É uma apresentação cutânea do linfoma de células B § Curso agressivo e mau prognóstico
• Aproximadamente 30% desses se originam em sítios extranodais.
o Linfoma primário do SNC à comprometimento ocular (a ressecção do linfoma primário para diagnóstico).
o Linfoma primário de testículo à é o mais comum em homens com idade acima dos 60 anos. Deve-se realizar orquiectomia no testículo acometido seguida de radioterapia no outro, devido a elevada incidência de recidivas no contarlateral.
