VASCULITES DE GRANDES VASOS

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VASCULITES DE GRANDES VASOS

Nayara Cordeiro Tenório

Introdução

As vasculites são caracterizadas pela presença de inflamação na parede dos vasos sanguíneos, levando a disfunções orgânicas variadas. O processo inflamatório destes vasos leva a espessamento, fibrose, estenose e formação de trombos, de forma que os sintomas decorrentes destas alterações refletem isquemia do órgão afetado.

As vasculites de grandes vasos afetam principalmente a aorta e seus ramos principais, apesar de poder acometer vasos de quaisquer tamanhos. As duas grandes representantes deste grupo são a arterite de Takayasu e a arterite de células gigantes, que compartilham os mesmos achados histopatológicos e são diferenciadas basicamente pela faixa etária de surgimento.

A arterite de Takayasu, também conhecida como “doença da ausência de pulsos” ou tromboaortopatia oclusiva, é uma vasculopatia sistêmica, caracterizada por arterite inflamatória crônica de grandes vasos. O seu

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reconhecimento remete ao ano de 1905, quando Takayasu, professor de oftalmologia em uma universidade no Japão, apresentou o caso de uma jovem de 21 anos com anastomoses arteriovenosas fúndicas características. Alguns anos depois, já em 1920, o primeiro caso post-mortem de paciente de 25 anos demonstrou pan-arterite e sugeriu que o aspecto ao exame de fundo de olho resultava de isquemia retiniana.

Em relação a arterite de células gigantes, a primeira evidência histopatológica de uma vasculite granulomatosa nas artérias temporais foi relatada em dois doentes, por Horton e cols. em 1932. Estes dois pacientes apresentaram febre, fraqueza e anemia, bem como hipersensibilidade do couro cabeludo e dor em artérias temporais. Os vasos mais comumente afetados por esta condição incluem: o ramo ascendente da aorta, os ramos extracranianos da artéria carótida, subclávias, artérias axilares e vertebrais. O envolvimento do ramo descendente da aorta, bem como das artérias coronárias, mesentéricas e femorais é incomum.

Classificação

Em 1990, o Colégio Americano de Reumatologia publicou os critérios para classificação das vasculites, com o objetivo de facilitar a comunicação entre estudiosos sobre o tema. Tal classificação incluiu sete tipos de vasculites primárias: arterite de células gigantes, arterite de Takayasu, granulomatose de Wegener, poliarterite nodosa, púrpura de Henoch-Schönlein e vasculite por hipersensibilidade.

Em 1994, Jannette e cols. publicaram os resultados do Consenso/Conferência de Chapel Hill, que definiu a nomenclatura das

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vasculites sistêmicas de acordo com o tamanho dos vasos afetados. Desta forma, as vasculites foram classificadas em: vasculites de grandes vasos, vasculites de médios vasos e vasculites de pequenos vasos.

Em janeiro de 2013 foi publicada uma revisão da classificação das vasculites proposta pelo Consenso/Conferência de Chapel Hill (CCCH) de 1994, denominada Consenso/Conferência de Chapel Hill 2012, tendo sido enfatizado que este é um sistema de nomenclatura e não um sistema que define a condução clínica (diagnóstico e tratamento). De acordo com esta publicação, além das três categorias descritas em 1994 (vasculites de grandes, médios e pequenos vasos), foram acrescentadas quatro novas categorias: vasculites de vasos variáveis, vasculites que acometem apenas um órgão, vasculites associadas a doenças sistêmicas e vasculites associadas a uma etiologia provável (Figura 1).

Vale ressaltar que além da inclusão dessas categorias, no Consenso de Chapel Hill 2012, alguns epônimos foram substituídos por outros termos, a exemplo da “Granulomatose de Wegener”, que passou a ser denominada “Granulomatose com poliangeíte”, dentre outos. Entretanto, optou-se por manter o termo “Arterite de Takayasu”, pela ausência de um termo não epônimo adequado.

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Figura 1: Nomenclatura das Vasculites de acordo com o Consenso de Chapel Hill (2012)

Apesar dos critérios e definições de vasculites do Colégio Americano de Reumatologia (1990) e do CCCH (2012) serem amplamente usadas para vasculites sistêmicas, ainda não há critérios diagnósticos apropriados para tais condições.

Epidemiologia

Arterite de Takayasu:

É uma condição rara, mais comumente vista no Japão, sudeste da Ásia, Índia e México e se apresenta na segunda ou terceira décadas de vida. Apesar

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de relatos desta doença em todo o mundo, dados de prevalência e incidência são escassos. É sabido que esta é uma doença de baixa prevalência, que acomete predominantemente países asiáticos. A distribuição do acometimento vascular varia entre as regiões, sendo citado que a prevalência de lesões arteriais cervicais e torácica é maior no Japão e América Latina, ao passo que em outros países asiáticos predominam as lesões abdominais.

Arterite de células gigantes:

A arterite de células gigantes é a vasculite primária mais comum em adultos, afetando predominantemente mulheres (duas a três vezes mais que homens). A incidência e prevalência são significativamente maiores em países do norte europeu, em relação a países do sul da Europa e países asiáticos. Estima-se que é praticamente nula a ocorrência desta doença na população com idade inferior a 50 anos, aumentando gradativamente a cada década que passa. A idade média de início da doença é de cerca de 75 anos.

Alguns estudos mostram aumento da sua incidência, que pode estar associada a melhoria das ferramentas diagnósticas, destacando-se a evolução dos métodos de imagem.

Fisiopatologia

O diâmetro dos vasos sanguíneos no ser humano varia desde 8 micrômetros a 30.000 micrômetros, abrangendo o equivalente a 60.000 milhas. Nas artérias com um diâmetro maior que 2000 micrômetros, as paredes alcançam tal espessura que se faz necessário uma rede de pequenos vasos que os nutrem, denominada vasa vasorum.

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Assim como o sistema imune, os vasos sanguíneos são distribuídos largamente, alcançando todo e qualquer tecido. Sabe-se, por outro lado, que esta extensa rede de vasos é a principal via de transporte das células do sistema imune, permitindo que as respostas imunes inata e adaptativa ocorram de forma adequada.

Dentro deste contexto, pode-se dizer que as vasculites de grandes vasos representam um tipo de doença vascular imunomediada. O sítio da reação imune aberrante – a camada muscular das artérias – é caracterizado pela presença de células vasculares dendríticas, endoteliais, células musculares lisas e fibroblastos, que juntos interagem com células T e macrófagos, gerando uma resposta inflamatória que culmina em estreitamento do lúmen vascular, com injúria isquêmica subsequente, bem como alteração da sua estrutura e formação de aneurismas. Podem-se imaginar as consequências clínicas destas alterações em grandes vasos como a aorta e seus ramos principais, o que caracteriza este grupo de doenças.

Os mecanismos patogênicos nas vasculites de grandes vasos não são totalmente esclarecidos e isto é especialmente evidente na arterite de Takayasu, já que a obtenção de amostra tecidual da aorta para análise ocorre apenas sob condições clínicas muito restritas, sendo um dos fatores que difultam a elucidação da sua patogênese.

Por outro lado, a artéria temporal, alvo principal da arterite de células gigantes, é facilmente acessível e rotineiramente biopsiada para finalidades diagnósticas. Através desse procedimento, progresso considerável tem sido possível no entendimento das respostas imunes que acontecem nas vasculites

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de grandes vasos. Desta forma, tem crescido a atenção junto aos mecanismos imunopatológicos na patogênese desta doença, traduzido por uma interação desregulada entre a parede do vaso e o sistema imune.

A parede do vaso contribui com células endoteliais, células musculares lisas endoteliais, membranas elásticas, matriz e fibroblastos. É através do vasa vasorum que os linfócitos T, em especial CD4, e macrófagos alcançam a parede do vaso, estimulados por algum fator desencadeante (trigger), ainda não totalmente esclarecido. Dois grupos de citocinas parecem ser importantes conectores entre as paredes vasculares lesadas e as células imunes (Figura 2): IL-6/IL17, que são citocinas encontradas precocemente e na doença não tratada, e rapidamente são suprimidas por corticosteróides; e IL-12/IFN-γ, que são mais resistentes a imunossupressão.

Figura 2: As paredes das artérias humanas apresentam várias camadas, com uma barreira endotelial na íntima, células musculares lisas na média e o vasa vasorum na adventícia. Células dendríticas povoam a adventícia (esquerda) e são responsáveis pelo recrutamento de células T e macrófagos no local. Na fase precoce da vasculite e na vasculite não tratada, a produção de interleucinas (IFN-γ por células Th1 e IL-17 por células Th17) é abundante, observando-se a presença de macrófagos (meio). A corticoterapia diminui as células Th17, mas não as células Th1 (direita). Células inflamatórias são recrutadas, gerando hiperplasia da íntima.

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Artéria Normal Vasculite sem tratamento Vasculite crônica

Infecções têm sido consideradas elementos importantes na sua patogênese. Mais recentemente, infecções virais também têm sido apontadas como possíveis fatores desencadeantes.

Arterite de células temporais:

Afeta preferencialmente artérias com uma certa arquitetura: paredes compostas de três camadas bem desenvolvidas: uma adventícia, exterior, uma média (muscular) e uma camada íntima, separadas por uma lâmina elástica. É a adventícia que é o local da principal lesão imunológica e existem duas razões principais para isso: em artérias de grande e médio calibres, somente a adventícia é vascularizada pelo vasa vasorum, enquanto que as camadas média e íntima são avasculares. Via vasa vasorum, as células T e macrófagos acessam a parede vascular. É também na adventícia em que se encontram as células dendríticas, responsáveis pela “vigilância imunológica” contra possíveis

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agentes agressores. Sob condições fisiológicas, tais células são imaturas e encontram-se quiescentes. Atuam inibindo a ativação de células T no espaço perivascular. Uma vez ativadas, as células dendríticas transformam-se em células apresentadoras de antígeno, que recrutam e ativam células TCD4 naive. Esta mudança no comportamento das células dendríticas representa um evento crítico para o início do desenvolvimento das vasculites.

Quadro Clínico

Achados inespecíficos incluem febre, sudorese noturna, mal-estar, perda de peso, artralgia, mialgia e anemia leve. À medida que a inflamação progride e a estenose se desenvolve, achados mais característicos se tornam aparentes, influenciados pelo desenvolvimento de circulação colateral. Lesões estenóticas predominam e tendem a ser bilaterais. As principais características clínicas e a porcentagem de pacientes afetados são, respectivamente:

- Redução ou ausência de pulsos: 84-96%. Claudicação de membros, discrepâncias de pressão arterial.

- Sopros vasculares: 80-94%. Frequentemente são múltiplos e afetam, particularmente, as carótidas, subclávias e vasos abdominais.

- Hipertensão: 33-83%. Geralmente refletem estenose de artéria renal, que é vista em 28-75% dos pacientes.

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- Regurgitação aórtica: 20-24%. Resultam de dilatação da aorta ascendente e espessamento valvar.

- Envolvimento da artéria pulmonar: 14-100%.

Ishikawa definiu grupos clínicos baseados na história natural e em complicações da doença (Figura 3). As principais complicações da arterite de Takayasu são: Retinopatia, hipertensão secundária, regurgitação aórtica e formação de aneurisma, cada um deles sendo graduado em leve/moderado ou severo ao diagnóstico.

Figura 3: Critérios do Colégio Americano de Reumatologia para a classificação da arterite de Takayasu

A arterite de Takayasu é definida pela presença de pelo mesno 3 dos 6 critérios. A presença de 3 ou mais critérios tem uma sensibilidade de 90,5% e especificidade de 97,8%.

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- Síndrome inflamatória sistêmica: sintomas sistêmicos inespecíficos, na ausência de sintomas de isquemia focal.

- Arterite cranial: vasculite localizada, associada a isquemia tecidual subsequente. O melhor exemplo é a inflamação limitada aos ramos das artérias carótidas, denominada "arterite craniana", cujos sintomas mais comuns são: cefaléia ou dor facial, hipersensibilidade do couro cabeludo, claudicação da mandíbula, disfagia, rouquidão e perda visual.

- Vasculite de grandes vasos: limitada ou dominada por envolvimento das artérias subclávia e axilar e⁄ou aorta. Os sintomas são frequentemente: claudicação de membros superiores e sopro audível no local, presentes em 80% dos pacientes; este, inclusive, pode ser o único sintoma e é freqüentemente bilateral. Outros sintomas são: parestesias periféricas, fenômeno de Raynaud, palidez das mãos com uso de extremidades superiores e, raramente, gangrena de tecido.

Diagnóstico

O tamanho do vaso é o elemento discriminante para definição das vasculites sistêmicas primárias. Embora não seja o ideal, este dado permite o agrupamento de doenças que podem causar doença renal significativa e estão associados com maior mortalidade se não tratadas. Estas são as denominadas vasculites ANCA-associadas (Figura 4).

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Figura 4: Definição das Vasculites de Grandes Vasos

A avaliação das vasculites de grandes vasos inclui a palpação de pulsos

periféricos, avaliação bilateral da pressão arterial, busca de sopros vasculares e evidências laboratoriais de inflamação sistêmica. Informação diagnóstica adicional é fornecida pela biópsia de artéria temporal na arterite de células gigantes e avaliação por imagem na arterite de Takayasu, em especial: angiografia, ressonância nuclear magnética e tomografia por emissão de pósitrons.

A avaliação por imagem das vasculites de grandes vasos pode evidenciar inflamação ativa na parede dos vasos ou alterações estruturais, como estenose, aneurismas e oclusões. A angiografia é o padrão-ouro para a arterite de Takayasu. Técnicas de imagem mais recentes fornecem melhores informações sobre a inflamação da parede do vaso.

- Ressonância nuclear magnética: demonstra inflamação vascular precoce por aumento da espessura da parede, edema e por melhorar o realce no contraste mural na arterite de Takayasu e arterite de células gigantes.

- Ultrassonografia com doppler: demonstra edema da parede do e também pode demonstrar estenoses e oclusões.

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- PET scan também é outro método útil para detectar inflamação da parede do vaso, através de um aumento da captação de glicose celular (Figura 5).

Figura 5: Vantagens e Desvantagens da angiografia e técnicas de imagem não invasivas nas vasculites de grandes vasos*

A biópsia de artéria temporal é o padrão-ouro para a investigação de arterite de células gigantes. Entretanto, não é um método 100% sensível e específico, pela natureza focal da doença, sendo negativa em pelo menos metade dos pacientes com vasculite de grandes vasos. Os sinais e sintomas que mais se associam a positividade da biópsia são: claudicação de mandíbula e diplopia, assim como proeminência e dor à palpação da artéria temporal.

O Colégio Americano de Reumatologia propôs critérios diagnósticos em 1990 (Figura 6). A angiografia permanece como padrão-ouro para o diagnóstico (Figura 7). Tendo-se em vista dos vasos envolvidos, o diagnóstico histológico é usualmente impraticável e limitado àqueles casos submetidos a procedimentos de revascularização.

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Figura 6: Classificação clínica de Ishikawa da arterite de Takayasu

Figura 7: Classificação angiográfica da Arterite de Takayasu (1994)

Arterite de células temporais:

Não existe um único dado laboratorial, exame de imagem ou mesmo de biópsia que seja positivo em todos os pacientes, como também não há um sintoma ou sinal que seja patognomônico desta doença.

Dado o potencial de morbidade e mortalidade associada com a presença de aneurisma de aorta, há crescente consenso de que pacientes com arterite de células gigantes precisam ser rastreados para o início alterações compatíveis com esta possível complicação. Uma estratégia de triagem eficiente ainda tem que ser estabelecida, mas no momento, uma abordagem mínima de rastreio é composta por: ultra-sonografia abdominal, radiografia de tórax e ecocardiograma transtorácico anualmente.

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Laboratorialmente, observam-se achados inespecíficos, tais como: aumento de proteína C reativa e velocidade de hemossedimentação, anemia normocítica e normocrômica, e trombocitose.

Diagnóstico diferencial

Outras causas de vasculites de grandes vasos: aortite inflamatória (sífilis, tuberculose, lúpus, artrite reumatóide, espondiloartropatias, doença de Behçet), anormalidades do desenvolvimento (coarctação da aorta e síndrome de Marfan) e outras patologias da aorta, como neurofibromatose.

Aspectos histológicos:

Nas vasculites de grandes vasos, as alterações histológicas começam com um infiltrado inflamatório, incluindo células gigantes que podem formar granulomas na parede do vaso. A inflamação inicialmente envolve a parte externa da parede do vaso. Caracteristicamente, a lâmina elástica é destruída e substituída por tecido fibroso, uma observação que ajuda a diferenciar as vasculites da aterosclerose. A longo prazo, a parede do vaso torna-se espessada. A arterite de Takayasu e arterite de células gigantes compartilham das mesmas características histológicas (Figura 8).

Figura 8: Corte transversal de uma biópsia de artéria temporal de um paciente com cefaleia de início recente devido a arterite de células gigantes, evidenciando um infiltrado inflamatório intenso na adventícia e média, além de proliferação da íntima com estreitamento do lúmen do vaso.

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A marca histopatológica das vasculites de grandes vasos é a presença de lesões inflamatórias crônicas nas paredes dos vasos, mas não fora do vaso, o que as distingue das vasculites de pequenos vasos, em que a inflamação também ocorre no tecido adjacente. Na aorta e em seus ramos principais, os infiltrados inflamatórios assumem uma arquitetura característica, com a formação de lesões granulomatosas.

Macroscopicamente, em uma fase crônica, a aorta é espessada devido a fibrose das três camadas do vaso, com consequente estreitamento do lúmen. Caso a doença progrida rapidamente, a fibrose pode gerar a formação de aneurisma.

Microscopicamente, esta vasculite pode ser divida em duas fases: aguda, em que se observa uma inflamação da vasa vasorum (vasa vasorite) na adventícia. A camada média é infiltrada por linfócitos e células gigantes ocasionais com neovascularização. Mucopolissacárides, células musculares lisas e fibroblastos espessam a íntima. Na fase crônica há fibrose, com destruição da camada elástica. Achados histopatológicos similares também são

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encontrados na arterite de células gigantes, de modo que os aspectos histopatológicos não são capazes de diferenciar estes dois tipos de vasculites.

O principal achado histológico é uma pan-arterite que consiste, principalmente, de linfócitos e macrófagos (Figura 9).

Figura 9: Avaliação histopatológica de biópsia de artéria temporal em um paciente com arterite de células gigantes. (A) Hematoxilina-eosina mostra um infiltrado linfocitário na adventícia. (B) Observa-se fragmentação da lâmina elástica interna e hiperplasia da íntima.

O granuloma pode estar presente. A íntima é espessada e a lâmina elástica interna é fragmentada. Infiltração por células mononucleares e células gigantes multinucleadas está concentrada em torno da metade interna da média, caracteristicamente ao longo da lâmina elástica interna interrompida. É importante lembrar que as células gigantes estão presentes em cerca de 50% das amostras e, portanto, não é um achado necessário para confirmação histopatológica.

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Arterite ativa pode ser detectada histologicamente de 4-6 semanas após o início do corticosteroide, de modo que não se faz necessária a interrupção de esteróides quando há suspeita de arterite de células temporais.

Embora a biópsia da artéria temporal é o padrão ouro para o diagnóstico, sabe-se que um resultado negativo pode ser encontrado em até 10-15% de todos os casos diagnosticados. Caso o paciente em questão seja de alto nível de suspeita para vasculite de vasos extracranianos e a biópsia da artéria temporal é negativa, ainda assim, a confirmação histopatológica (isto é a biópsia de uma grande artéria ou aorta) não é recomendada rotineiramente e o diagnóstico se torna dependente a apresentação clínica e os achados de imagem.

Tratamento

Ao contrário das vasculites de pequenos vasos, nas vasculites de grandes vasos, a mortalidade é muito menor, porém a morbidade potencialmente maior. Na arterite de células gigantes, pode-se citar a perda visual, que ocorre em até 35% dos casos. Já na arterite de Takayasu, isquemia de membros com claudicação pode limitar as atividades de vida diárias, podendo exigir abordagem cirúrgica.

O objetivo do tratamento das vasculites é a indução de remissão. Entretanto, nas vasculites de grandes vasos tal estratégia é menos facilmente documentada.

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As opções terapêuticas são limitadas para esses grupos de vasculites. O tratamento primário envolve a supressão da inflamação sistêmica, através de altas doses de corticóide, com o objetivo de evitar complicações vasculares, tais como perda de visão na arterite de células gigantes e formação de aneurismas de aorta ou estenose de artérias periféricas na arterite de Takayasu. Com uma melhor compreensão dos mecanismos da doença, talvez seja possível terapias específicas, permitindo limitar o uso de esteróides, pelo risco de toxicidade em mais de 80% dos casos.

Além disso, não está claro que uma boa resposta ao tratamento, com aparente controle clínico de doença, signifique um controle real e adequado de doença. Por isso, vale a pena ressaltar a importância de se quantificar a doença em sua fase subclínica, com o propósito de encontrar a melhor estratégia para prevenir complicações isquêmicas, tais como trombose, dissecção e aneurisma. A avaliação por imagem para definir atividade de doença tem surgido como uma estratégia eficaz.

Em geral, o manejo das vasculites deve levar em consideração o status do paciente e a severidade da doença (Figura 10).

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Figura 10: O manejo das vasculites sistêmicas

O objetivo deve ser controlar a atividade de doença e preservar a patência vascular, pesando-se os efeitos colaterais do tratamento. A corticoterapia tem sido a base do tratamento desta doença e cerca de metade dos pacientes a esta estratégia.

As limitações de monitorização e seguimento da doença na fase aguda têm sido motivo de debate. Melhores ferramentas são necessárias e recaem em técnicas de imagem vascular, com os métodos não invasivos sendo os mais adequados.

Indução: a terapia imunossupressora está indicada sé há uma evidência clínica clara de aumento/evolução da isquemia, a exemplo de perda de pulsos (evento novo), dor em topografia de vasos (tipicamente, dor em região carotídea), novos sopros ou se há evidência de piora na avaliação por imagem, especialmente na presença de espessamento da parede do vaso. A terapia

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inicial abrange altas doses de corticoides, usualmente em associação com um agente poupador de esteroide.

Manutenção: Apesar da corticoterapia, doença subclínica pode persistir, como demonstrado através de avaliação por imagem, como a ressonância magnética. Aproximadamente metade dos pacientes com arterite de Takayasu apresentam doença ativa crônica, para os quais a terapia com glicocorticóide isoladamente não fornece remissão sustentada. Portanto, o uso de terapia adjuvante é comum, tanto para melhorar o controle da doença, como para reduzir a dose total de esteroides. Nesses casos, opções citadas na literatura incluem: metotrexato, ciclofosfamida, azatioprina e micofenolato mofetil.

Indicações de intervenção cirúrgica: hipertensão com estenose de artéria crítica de artéria renal, claudicação de extremidades limitando atividades de vida diárias, isquemia cerebrovascular ou estenose crítica de três ou mais vasos cerebrais, regurgitação aórtica moderada e isquemia cardíaca.

A arterite de Takayasu pode resultar em estenose permanente, apesar da remissão de doença. É importante diferenciar aspectos da doença para os quais imunossupressão adicional é necessária daquelas anormalidades devido a danos na anatomia vascular, para os quais a intervenção cirúrgica é mais apropriada. Quando necessária, deve ser realizada preferencialmente quando a doença estiver numa fase quiescente, a fim de evitar complicações, que incluem reestenose, falência anastomótica, trombose, hemorragia e infecção.

Indução: se há suspeita de arterite de células gigantes, não deve haver atraso no início da corticoterapia, dado o risco significativo de sintomas visuais,

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relatado em até 30% dos casos, e perda visual em até 20%. Inicia-se uma dose de prednisona em torno de 40-60 mg/dia por 4 semanas, mas não existem estudos prospectivos controlados por placebo para provar a eficácia da corticoterapia, em especial pelo risco de complicações isquêmicas irreversíveis nos casos não tratados.

Manutenção: após um período de quatro semanas, a dose de prednisona deve ser desmamada, reduzindo-se 10-15mg/dia a cada 2 a quatro semanas. A seguir, progredir redução de 1mg/mês, dependendo da recorrência dos sintomas. O tempo médio de recidiva é de 7 meses, período no qual a média de dose de prednisona é de cerca de 5mg/dia. O tratamento pode ser requerido por até 9 anos. Aspirina é recomendada para todos os pacientes que não apresentam contraindicação, para prevenção de eventos isquêmicos cerebrovasculares e cardiovasculares. Azatioprina e metotrexato são outras opções nesta fase.

Referências Bibliográficas

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