Fernanda Gamboa
Etiologia diversa
População heterogénea
Evidência limitada a suportar terapêuticas
§
heterogeneidade da população e da gravidade da doença
§
diversidade de orientação terapêutica dos doentes
§
fundos limitados para ensaios clínicos
Defesas
ineficazes
Hipersecreção de muco↓ clearance
mucociliar
Lesão
pulmonar
Inflamação
VA
Agressão
• Mecanismo de defesa essencial
• Resposta fisiológica protectora
• Agentes físicos, químicos e microorganismos
• Elementos celulares e mediadores químicos
Espaço alveolar
Vaso capilar
Interstício
Células epiteliais
Bactérias: protease alcalina elastase fosfolipase C Eosinófilos: TNF-α MPO Neutrófilos: IL-8 IL-6 GM-GCSF Células epiteliais: Il-6 IL-8• Corticóides
• AINEs
• Anti-leucotrienos
Anti-inflamatórios gerais
• Macrólidos
• Inibidores da HMGCoA reductase
Imunomoduladores
• Antagonistas de receptores de quimiocinas
• Anti-TNFα
Efeitos anti-inflamatórios amplos
Inibição da
síntese e
libertação de
mediadores
inflamatórios
Diminuição da
migração de
células
inflamatórias
Estimulação
apoptose
eosinófilos
Inibição
apoptose
neutrófilos
?
• Sem indicação
• Efeitos adversos!
• Sem dados suficientes para recomendar uso por
rotina
• Considerar em doentes muito sintomáticos ou
com asma associada
• Monitorizar efeitos adversos
Meta-análise de 6 ensaios clínicos randomizados
278 doentes (303 randomizados)
Sem evidência conclusiva quanto a:
§
melhoria significativa da função pulmonar
§
diminuição da taxa de exacerbações
§
melhoria da qualidade de vida
§
segurança!
Referência
Desenho do estudo
Nº. doentes
Fármaco e duração
Benefícios
Elborn et al., 1982
Duplamente cego,
randomizado, com
placebo, cruzado
20
Beclometasona 1500μg/dia, 6
semanas
↓Volume da
expectoração (18%)
↑Peak flow e FEV
1Tsang et al., 1998
Duplamente cego,
randomizado, com
placebo
24
Fluticasona 500μg/12h, 4 semanas
↓IL-1, IL-8 e LTB4 na
expectoração
Tsang et al., 2004
Randomizado, com
placebo
60
Fluticasona 500μg/12h, 52
semanas
Sem alterações no eNO
Joshi et al., 2004
Duplamente cego,
randomizado, com
placebo, cruzado
20
Dipropionato de beclometasona
400 μg/12h, 4 semanas
Sem alterações na
função pulmonar
Tsang et al., 2005
Duplamente cego,
randomizado, com
placebo
86
Fluticasona 500μg/12h, 52
semanas
↓Volume da
expectoração
Martínez-García et al.,
2006
Duplamente cego,
randomizado
93
Fluticasona 250μg/12h e
500μg/12h, 36 semanas
↓Volume da
expectoração
↑Qualidade de vida
Eur Respir Mon 2011. 52, 223-238
Arch Bronconeumol. 2011;47(12):599–609
Chest 2012; 141(2):461-468
Estudo duplamente cego, randomizado, 12 meses
40 doentes
Formoterol + budesonida 18/640 μg/dia vs budesonida 1600μg/dia
Mas…
Sem efeito na função pulmonar ou nº exacerbações
Limitações (dimensão da amostra e ausência de grupo controlo)
↓ volume de expectoração e da dispneia
↑ Qualidade de vida
Guidelines
Guidelines
British Thoracic Society
(2010)
Bloqueio não selectivo da via da ciclo-oxigenase
Inibição da função dos neutrófilos e da libertação de elastase
neutrofílica
Estudos randomizados em doentes com FQ
Æ
Ibuprofeno
§
Declínio mais lento do FEV1 e melhor manutenção do peso (sobretudo se <13A)
Cochrane Database of Systematic Reviews 2010, Issue 4. Art. No.: CD007525
25 doentes - 8 com bronquiectasias
Indometacina inalada vs placebo – 14 dias
↓ quantidade de expectoração; melhoria da dispneia
European Respiratory Journal 1995 Sep;8(9):1479-87
9 doentes; Indometacina 25 mg 3id – 4 semanas
Inibição da quimiotaxia dos neutrófilos e da degradação de fibronectina >50%
Sem estudos que apoiem o seu uso
Inibição da inflamação neutrofílica das VA
Eritromicina
Roxitromicina
Claritromicina
Azitromicina
Espiramicina
Josamicina
14
15
16
Anel
lactónico
Diferentes propriedades farmacocinéticas e farmacodinâmicas
Actividade
anti-inflamatória
Interferem com a síntese proteica através de ligação reversível com a subunidade
Ligação à subunidade 50S do ribossoma de microorganismos susceptíveis
Inibição da síntese proteica
Actividade contra Gram-, Gram+ e organismos intracelulares
Diminuição da quantidade e viscosidade da expectoração
Aumento dos batimentos ciliares
Consolidação das junções das células epiteliais
Inibição da síntese de agentes pró-inflamatórios por bactérias, eosinófilos,
neutrófilos e células epiteliais
Redução da quimiotaxia dos neutrófilos
Estimulação da desgranulação dos neutrófilos
Aceleração da apoptose dos neutrófilos
Estimulação da fagocitose pelos macrófagos alveolares
Redução da expressão de moléculas de adesão
Diminuição da produção de citocinas
Modulação da função das células dendríticas
Redução da formação do biofilme
Perda da motilidade flagelar
Supressão do quorum sensing bacteriano
Diminuição da aderência bacteriana
Redução da produção de toxinas bacterianas
Cél epiteliais e muco
Sistema imunitário
Referência Desenho do estudo N.° doentes Idade média (anos)
Fármaco Duração (meses)
Benefícios Efeitos adversos
(n.° doentes)
Koh et al., 1997 Randomizado, duplamente cego, controlado com placebo
25 13 A Roxitromicina 4 mg/kg/12 h 3M ↓Reactividade das VA ↓Purulência da expectoração Tsang et al., 1999 Randomizado, duplamente cego,
controlado com placebo
21 54,3 A Eritromicina 500 mg/12 h 2M ↑FEV1e FVC ↓ Volume de expectoração Rash (1)
Davies et al., 2004 Prospectivo, aberto 39 51,6 A
Azitromicina 500 mg/dia 6 dias " 250 mg/dia 6 dias " 250 mg 3 dias /semana 4M
↓Volume de expectoração ↓Sintomas
↓Exacerbações (e da toma de AB) ↑DLCO
Diarreia (2);
alteração das provas hepáticas (2); rash (1); tinnitus (1) Cymbala et al., 2005 Randomizado, aberto, cruzado 11
ND Azitromicina 500 mg 2 dias/semana 6M ↓Volume de expectoração ↓Exacerbações ↑Bem-estar geral Diarreia (25%)
Yalcin et al., 2006 Randomizado, controlado com placebo 34 12,5 A Claritromicina 15 mg/kg/dia 3M ↑FEF25-75 ↓Volume de expectoração ↓Marcadores inflamatórios no LBA Anwar et al., 2008 Retrospectivo, aberto 56
63 A Azitromicina 250 mg 3 dias/semana 9,1M ↑FEV1 ↓Exacerbações ↓Volume de expectoração ↓densidade de bactérias Diarreia (3); dores abdominais (2); rash (1)
Serisier et al., 2011 Prospectivo, aberto 24 62,5 A Eritromicina 250 mg/dia 12M ↓Exacerbações ↓Uso de antibióticos
Arch
Bronconeumol. 2011;47(12):599–609
Pulmonary Medicine. Volume 2011 , Article ID 751982
ESTUDO PAÍS DESENHO POPULAÇÃO FÁRMACO DURAÇÃO (semanas)
Nº DTES ENDPOINTS ESTADO
BIS Bronchiectais Intervention Study Austrália Nova Zelândia Duplamente cego Randomizado (paralelo) Crianças Azitromicina (30 mg/kg/sem) 104 88 Exacerbações Segurança/efeitos adversos Resistências Terminado BLESS Bronchiectasis and Low-dose Erythromicin Study
Austrália Duplamente cego Randomizado (paralelo) Adultos Eritromicina 400 mg 2id 48 118 Exacerbações Necessidade de AB Qualidade de vida
Vol expect/marc inflamatórios
Terminado BAT Bronchiectasis and long-term Azithromycin Treatment
Holanda Duplamente cego Randomizado (paralelo), estratificado consoante P.aeruginosa Adultos Azitromicina 250 mg id 52 72 Exacerbações Função pulmonar Sintomas Microbiologia VA
Marc inflamação na expect Qualidade de vida Efeitos adversos Terminado EMBRACE Effectiveness of Macrolides in patients with BRonchiectasis using Azithromycin to Control Exacerbations
Nova Zelândia Duplamente cego Randomizado (paralelo) Adultos Azitromicina 500 mg 3vezes/sem 26 140 Exacerbações Função pulmonar Qualidade de vida
Contagem células expectoração
Terminado
Austrália Duplamente cego Randomizado (desenho factorial) estratificado consoante P.aeruginosa Adultos Azitromicina (250 mg id) e/ou Soro hipertónico 7% 26 130 Qualidade vida Exacerbações Função pulmonar Sintomas Microbiologia VA
Marc inflamação na expect Efeitos adversos
Recrutamento iniciado em Nov.2011
