Função hepática e gravidez

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2012/2013

Luís Guilherme Galego Casimiro

Função hepática e gravidez

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Mestrado Integrado em Medicina

Área: Obstetrícia e Ginecologia

Trabalho efetuado sob a Orientação de:

Doutora Ana Reynolds

Trabalho organizado de acordo com as normas da revista:

Acta Obstetrica e Ginecologica Portuguesa

Luís Guilherme Galego Casimiro

Função hepática e gravidez

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ÍNDICE página ABSTRACT/ RESUMO ... 1 INTRODUÇÃO ... 3 METODOLOGIA... 4 1. PRÉ-ECLÂMPSIA ... 5 1.1 Epidemiologia ... 5 1.2 Etiologia ... 5

1.3 Alterações laboratoriais e achados clínicos ... 6

1.4 Rastreio ... 6 1.5 Diagnóstico ... 7 1.6 Tratamento ... 7 1.7 Preditores de complicações ... 7 1.8 Prevenção ... 8 1.9 Prognóstico ... 8 2. SÍNDROME DE HELLP ... 8 2.1 Epidemiologia ... 9 2.2 Etiologia ... 9

2.4 Diagnóstico ... 9 2.5 Tratamento ... 10 2.6 Prognóstico ... 10 3. HIPEREMESE GRAVÍDICA ... 10 3.1 Epidemiologia ... 10 3.2 Etiologia ... 11

3.4 Diagnóstico ... 11

3.5 Tratamento ... 12

3.6 Prognóstico ... 12

4. COLESTASE INTRAHEPÁTICA DA GRAVIDEZ ... 13

4.1 Epidemiologia ... 13

4.2 Etiologia ... 13

4.4 Diagnóstico ... 14

4.5 Tratamento ... 14

4.6 Prognóstico ... 15

5. FÍGADO GORDO AGUDO DA GRAVIDEZ ... 15

5.1 Epidemiologia ... 15

5.2 Etiologia ... 16

5.4 Diagnóstico ... 16 5.5 Tratamento ... 17 5.6 Prognóstico ... 17 DISCUSSÃO ... 18 CONCLUSÃO ... 19 BIBLIOGRAFIA ... 20 ANEXOS

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Função hepática e gravidez Liver function and pregnancy

Galego Casimiro, Luís

Aluno 6º ano do Mestrado Integrado de Medicina da Faculdade de Medicina da Universidade do Porto, Alameda Professor Hernâni Monteiro, 4200-319 Porto, Portugal.

Correspondência:

Luís Guilherme Galego Casimiro

Faculdade de Medicina da Universidade do Porto

Alameda Professor Hernâni Monteiro, 4200 - 319 Porto, PORTUGAL Fax: (+351) 225 513 601

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Abstract

Several changes occur during pregnancy in the synthetic and metabolic functions of the liver, so, it is of extreme importance to distinguish those that are physiological, from those that are pathological.

Of all pregnancies, only a small proportion, are complicated by liver disorders. Still, they remain an important cause of morbidity and even mortality, for both mother and fetus. Proper interpretation of liver function tests and a timely management may reduce associated complications.

These disorders are divided into three categories – pre-existing diseases that become active during pregnancy, diseases that occur coincidentally in the pregnant patient, and pregnancy-specific liver diseases. The last category includes preeclampsia, HELLP (hemolysis, elevated liver enzymes and low platelets) syndrome, hyperemesis gravidarum, intrahepatic cholestasis of pregnancy and acute fatty liver of pregnancy.

The purpose of this article is to summarize updated information about pregnancy-specific liver diseases by accessing recent publications on the subject. The epidemiological and etiological aspects, as well as diagnosis, treatment and prognosis of pregnancy-specific liver diseases are the main focus. The queries “pregnancy associated liver diseases”,” pregnancy liver disease”, “pre-eclampsia”, “HELLP”, “intrahepatic cholestasis pregnancy”, “hyperemesis gravidarum” and “acute fatty liver pregnancy” were searched in the Pubmed database. Systematic reviews and reviews published in the past five years and written in English or in Portuguese were selected.

Keywords: Pregnancy complications; liver diseases.

Resumo

Várias alterações ocorrem no metabolismo e na síntese hepática durante a gravidez, tornando-se de extrema importância a distinção entre as alterações fisiológicas, das que podem traduzir patologia hepática.

Apenas um pequeno número de gravidezes são complicadas por doenças hepáticas. Ainda assim, são uma causa importante de morbimortalidade, tanto materna como fetal. A interpretação correta dos testes do perfil hepático e a intervenção precoce podem reduzir as complicações associadas.

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2 Estas doenças são habitualmente divididas em três categorias - doenças pré-existentes que se tornam ativas durante a gravidez, doenças que ocorrem coincidentemente na mulher grávida e doenças específicas da gravidez. Nesta última categoria, incluem-se a pré-eclâmpsia, a síndrome de HELLP (“hemolysis, elevated liver enzymes and low platelets”), fígado gordo agudo da gravidez, colestase intra-hepática da gravidez e a hiperemese gravídica.

O objetivo deste trabalho é resumir a informação recentemente publicada em artigos de revisão sobre as doenças hepáticas específicas da gravidez. O foco principal incide sobre os aspectos epidemiológicos e etiológicos, o diagnóstico, o tratamento e o prognóstico destas patologias. Foi efetuada a pesquisa na base de dados da Pubmed com os termos “pregnancy associated liver diseases”, “pregnancy liver disease”, “pre-eclampsia”, “HELLP”, “intrahepatic cholestasis pregnancy”, “hyperemesis gravidarum” e “acute fatty liver pregnancy”, sendo selecionados os artigos de revisão publicados nos últimos cinco anos, redigidos em Inglês ou em Português.

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INTRODUÇÃO

Durante a gravidez, ocorre uma adaptação fisiológica do metabolismo hepático resultante do aumento dos níveis de estrogénio e progesterona1. Todavia, analiticamente o perfil hepático encontra-se alterado em apenas 3% a 5% das gravidezes2, 3. A concentração de albumina sérica diminui como consequência da expansão do volume plasmático e a atividade da fosfatase alcalina aumenta devido à produção placentária4, 5. As alterações laboratoriais fisiológicas da gravidez, nos perfis hematológico e hepático, e nas patologias hepáticas da gravidez, encontram-se sumariamente descritas na Tabela I.

Na gravidez ocorre igualmente um aumento da frequência e débito cardíaco, acompanhados de uma descida da pressão arterial e da resistência vascular periférica4. Estas alterações são semelhantes àquelas que surgem em doentes com doença hepática crónica1. Apesar do aumento do débito cardíaco, o fluxo hepático mantém-se inalterado, ou mesmo diminuído4, 6. Ao exame físico, achados como telangiectasias e eritema palmar podem ocorrer1, 4.

Embora estas alterações possam mimetizar doença hepática, cabe ao clínico distinguir as situações fisiológicas das que são verdadeiramente patológicas.

As doenças hepáticas que surgem no contexto de uma gravidez são uma causa importante de morbimortalidade materna, perinatal e neonatal. Habitualmente são divididas em três categorias - doenças pré-existentes que se tornam ativas durante a gravidez, doenças que ocorrem coincidentemente na mulher grávida e doenças específicas da gravidez. Nesta última categoria, incluem-se a pré-eclampsia, a síndrome de HELLP (“hemolysis, elevated liver enzymes and low platelets”), fígado gordo agudo da gravidez, colestase intra-hepática da gravidez e a hipermese gravídica. Surgem em períodos específicos da gravidez, têm sinais e sintomas mais ou menos característicos, contudo, o diagnóstico diferencial nem sempre é fácil. A pré-eclâmpsia, a síndrome de HELLP e o fígado gordo agudo da gravidez, são ainda subcategorizadas num mesmo grupo.

No esclarecimento da possível patologia hepática durante a gravidez, para além dos parâmetros analíticos, os meios complementares de diagnóstico, devem ter em consideração a segurança materna e fetal. A ecografia abdominal permanece de primeira linha. Se necessário maior detalhe imagiológico deve ser utilizada a ressonância magnética (RM) sem contraste, evitando uso de gadolíneo pela passagem transplacentária e

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4 efeitos fetais desconhecidos1, 4. A tomografia computadorizada (TC) está contraindicada, pela exposição fetal à radiação, excetuando se indispensável ao esclarecimento da situação1.

A preocupação para uma melhor compreensão das doenças específicas da gravidez com repercussão hepática (DEGRH) tem sido uma constante, mas ainda persistem muitas incertezas.

Desta forma, este trabalho pretende recolher informação recente sobre as DEGRH, nomeadamente quanto aos seus aspetos epidemiológicos, etiológicos, diagnóstico, terapêutica e prognóstico. Ainda na pré-eclampsia, foram incluídos o rastreio, prevenção e preditores de complicações.

METODOLOGIA

A pesquisa foi realizada na base de dados da Pubmed, com os termos “pregnancy associated liver diseases”, “pregnancy liver disease”, “pre-eclampsia”, “HELLP”, “intrahepatic cholestasis pregnancy”, “hyperemesis

gravidarum”, “acute fatty liver pregnancy”. Foram pesquisados apenas os artigos de revisão, redigidos em inglês ou português, no período de 4 de Novembro de 2007 a 10 de Janeiro de 2013. Do resultado das várias pesquisas, foram selecionados através da leitura do resumo, aqueles que continham informações relativas aos aspetos epidemiológicos, etiológicos, diagnóstico, terapêutica e prognóstico das DEGRH. Foram também incluídos os artigos que abordavam o rastreio, prevenção e preditores de complicações da pré-eclampsia. No entanto, foram somente incluídas neste trabalho as publicações disponibilizadas pela biblioteca da Faculdade de Medicina da Universidade do Porto, e as obtidas por contacto direto com os respetivos autores.

Resultados: Os resultados da pesquisa encontram-se descriminados na Tabela II. Após verificar uma

sobreposição de artigos usando os vários termos de pesquisa, constatou-se a existência de 92 publicações. Destas, foram disponibilizadas através da biblioteca da Faculdade de Medicina da Universidade do Porto 52 e 12 por contacto direto com os autores, totalizando 64 artigos. Após a leitura dos artigos completos, foram ainda excluídos oito, por não cumprirem algum dos critérios previamente definidos.

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1. PRÉ-ECLÂMPSIA (PE)

A pré-eclâmpsia é uma complicação frequente na gravidez, afetando 3% a 14% das grávidas a nível mundial

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. É uma patologia multissistémica caracterizada pelo aparecimento de hipertensão arterial (HTA) de novo, ou agravamento se prévia, e proteinúria após a 20ª semana de gestação7, 10. Pode resultar em complicações maternas e fetais sérias como hipertensão severa, eclâmpsia, síndrome de HELLP, restrição do crescimento intrauterino (RCIU), sofrimento fetal e morte perinatal, sendo causa direta em 14% das mortes maternas, e 18% das mortes fetais8, 11.

1.1 Epidemiologia

A maioria dos casos de PE ocorre em nulíparas aparentemente sem fatores de risco, com valores de incidência que podem atingir os 7,5%7. Nas multíparas com alteração do progenitor masculino o risco é semelhante ao das nulíparas7. Os fatores de risco da PE encontram-se descritos na Tabela III.

1.2 Etiologia

A causa subjacente à PE permanece desconhecida. Postula-se que esteja associada a uma resposta vascular ao nível endotelial como resultado de alguma anomalia da placentação, conduzindo a uma resposta inflamatória sistémica12, 13. A ativação endotelial tem como consequências a vasoconstrição, o aumento da permeabilidade vascular com diminuição do volume plasmático e a ativação plaquetária10. Todos estes fatores podem ser modelados por parâmetros genéticos e ambientais12, 13.

A etiologia multigénica, em vez de multifatorial, tem sido definida com base na correlação genótipo placenta e o fenótipo materno como um fator essencial ao desencadear da patologia14.

A PE pode ser categorizada em PE de início precoce ou tardio, consoante as manifestações ocorrem antes ou após a 34ª semana respetivamente10. A primeira parece associar-se a anomalias da placentação, enquanto a segunda a necessidades fetais acrescidas (macrossomia, gravidez múltipla) ou a fatores de risco cardiovasculares e metabólicos (obesidade, diabetes, hipertensão crónica)10, 15, 16.

A disfunção endotelial resulta da libertação de fatores antiangiogénicos, como o “solube fms-like tyrosine kinase 1” (sFlt1) e o “soluble endoglin” (sEng) na corrente sanguínea materna causando hipertensão,

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6 proteinúria e outras manifestações sistémicas7. Nas grávidas com PE estão também documentadas alterações dos níveis séricos de fosfatidilinositol glicano classe F (PIGF), da hormona libertadora de corticotrofina, activina A, inibina A, leptina e micropartículas do sincicio-trofoblasto, que contribuem direta ou indiretamente para as alterações endoteliais10. Outras teorias fazem ainda referência à possibilidade de ocorrer uma resposta imune excessiva aos antigénios paternos12.

1.3 Alterações laboratoriais e achados clínicos

As alterações laboratoriais, descritas na Tabela I, geralmente retomam a normalidade duas semanas após o parto4. O aumento das transamínases associa-se a um maior risco de complicações maternas ou fetais17. Nestes casos, considerados de pior prognóstico e difíceis de distinguir da HELLP, podem associar-se a um quadro clínico com cefaleias, perturbações visuais, dor abdominal no quadrante superior direito (QSD), vómitos, oligúria, hemólise, trombocitopenia, eclâmpsia, lesões hepáticas e dispneia devido a edema pulmonar7, 18.

1.4 Rastreio

A etiologia aparentemente heterogénea da PE implicará a combinação de diversos biomarcadores independentes a investigar, com o objetivo de rastreio, diagnóstico e prognóstico12.

Relativamente ao rastreio no primeiro trimestre, a fluxometria Doppler da artéria uterina para avaliação do índice de pulsatilidade, e presença de incisura diastólica, conjugada ao doseamento sérico da proteína plasmática A associada à gravidez (PAPP-A), inibina A, activina A e da proteína placentária 13 (PP13), permitem detetar precocemente as grávidas em risco de PE12, 15, 19, 20. Considerando também a etnia, o índice de massa corporal e a paridade, aumenta-se a sensibilidade de deteção para cerca de 90%12. No segundo trimestre, a fluxometria Doppler da artéria uterina associa-se a uma elevada taxa de deteção, não havendo necessidade de conjugar o doseamento dos biomarcadores15.

A medição da pressão arterial, principalmente a pressão arterial média, é igualmente um método de rastreio e de deteção de PE21.

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1.5 Diagnóstico

O diagnóstico de PE pode ser difícil devido ao largo espetro de apresentações e ao facto de algumas grávidas não apresentarem achados clínicos típicos7. O diagnóstico da PE, PE severa e sobreposta HTA, encontram-se detalhados na Tabela IV.

1.6 Tratamento

A terminação da gravidez é o único tratamento definitivo da PE22, 23. Quando a PE ocorre antes da 34ª semana, as doentes devem ser internadas, procedendo-se à vigilância da condição materna e do feto24. Mediante estabilidade clínica, pode-se optar por uma abordagem expectante. Se a situação evoluir para pré-eclâmpsia severa com hipertensão incontrolável, ou ocorrer edema pulmonar, descolamento prematuro da placenta (DPP), coagulopatia intravascular disseminada (CID), disfunção renal ou síndrome de HELLP, o parto deve ser induzido ou realizada cesariana24, 25.

O controlo dos níveis tensionais com β-bloqueadores, bloqueadores dos canais de cálcio ou outros fármacos, e a estimulação da maturidade pulmonar fetal com corticosteróides, são fundamentais tendo em vista a terminação da gravidez em 48h23, 25.

O controlo farmacológico da tensão arterial permite diminuir o risco de crise hipertensiva, acidente vascular cerebral e isquemia do miocárdio23, 24. Apesar da vasodilatação da artéria uterina, a terapêutica não diminui a resistência da circulação placentar23, 24.

Nos casos mais graves de PE, a profilaxia da eclâmpsia com sulfato de magnésio deve ser instituída, por se associar a uma diminuição marcada de morbimortalidade materna7, 26, 27.

1.7 Preditores de complicações

O ácido úrico sérico parece correlacionar-se positivamente com o risco de complicações maternas em mulheres com PE8. Relativamente à proteinúria, os estudos contradizem-se7, 9, 28.

A sintomatologia clínica reveladora de cefaleias, perturbações visuais, e epigastralgias no contexto de PE, é a forma mais eficaz de prever complicações quando presentes29. No entanto, a sua ausência não permite excluir eventos adversos e uma possível evolução desfavorável29.

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1.8 Prevenção

O ácido acetilsalicílico de baixa dose tem sido utilizado na prevenção secundária de PE nos grupos de alto risco13, 26. Associa-se à diminuição do número de recém-nascidos de baixo peso e à melhoria da taxa de mortalidade perinatal26. A sua eficácia depende da instituição precoce no decurso da gravidez, idealmente antes das 16 semanas18, 30. Este facto deve-se eventualmente à provável interferência na placentação, atuando sobretudo na redução da PE de início precoce12, 18, 30.

O uso de antioxidantes na prevenção da PE ainda não é conclusivo26, 31.

1.9 Prognóstico

A PE de início precoce é um desafio clínico, associando-se a prognóstico materno e fetal mais reservado, relativamente à PE de início tardio3, 10. Contudo, pela última ser mais frequente, o risco associado não deve ser negligenciado10.

A mortalidade materna devido a PE e eclâmpsia é rara em países industrializados, mas a sua incidência é de 15% a 20% nos países em desenvolvimento32. Da mesma forma, a mortalidade fetal também é rara, ocorrendo em 1% a 2% dos casos32.

A morbilidade materna grave pode incluir o acidente vascular cerebral, o enfarte agudo do miocárdio, consequentes a crises hipertensivas, a disfunção renal com possível progressão para insuficiência renal, o edema cerebral com convulsões e coma, entre outros4, 28.

2. SÍNDROME DE HELLP

A síndrome de HELLP (“hemolysis, elevated liver enzymes and low platelets”) ocorre em 0,5% a 0,9% das

gravidezes, sendo considerada como uma complicação grave3, 33. Define-se pela presença de hemólise, aumento das enzimas hepáticas e trombocitopenia, sendo designada por HELLP completa, quando a tríada está presente34. No entanto, os vários componentes podem ocorrer isoladamente ou em combinação34.

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A HELLP é uma patologia sistémica que complica 10% a 20% das grávidas com PE severa33-35. Frequentemente é diagnosticada entre a 27ª e a 37ª semana de gestação. Porém 10% dos casos ocorrem antes da 27ª, 20% após a 37ª semana de gestação e 30% após o parto, geralmente nas primeiras 48h1, 32-34. Os fatores de risco são semelhantes aos da PE35.

2.2 Etiologia

A patogénese da HELLP envolve alterações na ativação plaquetária, aumento de citocinas proinflamatórias e lesões no endotélio vascular32. A inflamação e a apoptose hepatocitária consequentes ao efeito de proteínas derivadas da placenta têm sido apontadas como possíveis etiologias da HELLP36. Tal como no fígado gordo agudo da gravidez (FGAG), a HELLP está igualmente associada a alterações da oxidação β por defeitos na desidrogenase 3-hidoxiacil da coenzima A2, 32, 37.

A HELLP pode ocorrer na ausência de hipertensão e proteinúria, sugerindo a possibilidade de ser uma entidade diferente da PE34, 36.

A sintomatologia clínica não permite efetuar o diagnóstico diferencial com a PE estando descrito a presença de dor abdominal tipo cólica no QSD ou epigrastralgias, náuseas, vómitos, cefaleias, edema e perturbações visuais4, 33, 34. A icterícia ocorre em menos de 5% das doentes1, 38. As alterações laboratoriais encontram-se listadas na Tabela I.

Os critérios de diagnóstico encontram-se na Tabela V. Esta patologia é ainda dividida em 3 classes, segundo o sistema de classificação de Mississippi (Tabela VI). O diagnóstico diferencial com a hepatite vírica, colangite, púrpura trombocitopénica trombótica, síndrome hemolítica urémica, e FGAG é difícil pela sobreposição dos achados clínicos e laboratoriais33, 35.

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2.5 Tratamento

Na presença da HELLP, a conduta clínica deve seguir os mesmos princípios da PE1, 34. O tratamento expectante pode ser aceitável se a idade gestacional for inferior a 34 semanas, devendo proceder-se à vigilância materna e fetal em regime de internamento, com recurso a corticoterapia para estimulação da maturidade pulmonar fetal e melhoria da trombocitopenia33, 34. Se a idade gestacional ultrapassar as 34 semanas, a terminação da gravidez deve ser ponderada33. São indicações para a terminação imediata da gravidez, independentemente da idade gestacional, a instabilidade ou agravamento da condição materna apesar da instituição terapêutica33.

As complicações graves e mortalidade ocorrem mais frequentemente na classe I de Mississippi3. As complicações graves mais comuns são o DPP, a CID, a hemorragia pós-parto e a lesão renal aguda, estando a hemorragia e rotura hepática, o hematoma subcapsular e a falência multiorgânica, associadas a um maior risco de mortalidade3, 33, 39. As lesões hepáticas podem progredir para necrose extensa, com falência do órgão e necessidade de transplante1, 36.

A mortalidade materna varia de 1% a 25%, e a mortalidade perinatal de 7,4% a 34%33, 40.

3. HIPEREMESE GRAVÍDICA (HG)

As náuseas e vómitos são das queixas mais frequentes da gravidez, habitualmente autolimitados, ocorrendo em cerca de 70% a 80% das grávidas32, 41, 42. Ocorre usualmente antes da 10ª semana de gestação1, 41.

Ainda que raras, esta patologia pode associar-se a complicações graves como a encefalopatia de Wernicke1, 43.

HG é uma situação rara, cuja incidência varia entre 0,3% a 2%1, 41, 44. Quando existe história prévia de HG, a incidência aumenta para 15%, variando também conforme a etnia, sendo rara em africanos, esquimós e na população asiática41, 43.

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3.2 Etiologia

A causa é desconhecida, parece estar relacionada com a interação de diferentes fatores, entre os quais, os psicológicos, hormonais e genéticos32, 36. Vários órgãos estão afetados, incluindo a tiróide e o fígado36. O envolvimento hepático na HG não está esclarecido, contudo, poderá ser secundário à desidratação, malnutrição e alterações eletrolíticas1, 45.

Os fatores de risco de HG encontram-se descriminados na Tabela VII. Para além destes, estão também descritas associações com infeção por Helicobacter pylori e fatores hormonais, em particular a gonadotrofina coriónica humana e o estrogénio43, 45. Estão ainda relatadas associações a hipovitaminoses, concretamente as vitaminas B1, B6 e K42, 43.

Os sintomas são geralmente inespecíficos, devendo ser excluídas outras causas de náuseas e vómitos, como a úlcera péptica, hepatite, entre outras41, 44.

Quanto às alterações laboratoriais, listadas na Tabela I, salienta-se a elevação das transaminases que pode ser bastante acentuada36. O perfil hepático está alterado em até 50% dos casos41.

Apesar de não existirem critérios específicos de diagnóstico, este não é difícil, sendo útil a avaliação do questionário de PUQE (“Pregnancy-Unique Quantification of Emesis and Nausea”), para aferição da severidade e delineação da estratégia terapêutica43. A HG é habitualmente definida pela presença de náuseas e vómitos incoercíveis, com uma frequência de mais de 3 episódios por dia, acompanhados de distúrbios electrolíticos, cetonúria, e perda de peso superior a 3 kg ou 5%, relativamente ao peso prévio à gravidez38, 44. Para além destes parâmetros, devem ser também pesquisados numa avaliação inicial distúrbios eletrolíticos séricos e urinários, bem como avaliada a função tiróideia36, 43.

A ecografia tem pouco valor diagnóstico36. A biópsia hepática não está indicada na maioria dos casos, mas quando realizada, pode ser normal, ou demonstrar alterações pouco específicas como esteatose e colestase2, 4,

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12 Para avaliação de uma possível etiologia psicossomática, o ambiente social em que a doente se insere deve ser avaliado44.

3.5 Tratamento

Como estratégia inicial devem ser aconselhadas mudanças dietéticas e do estilo de vida, que melhoram frequentemente os sintomas e a qualidade de vida44. Numa fase seguinte, pode-se instituir fluidoterapia, para correção da desidratação e dos desequilíbrios eletrolíticos, terapia antiemética, vitamínica e apoio psicológico44.

Os anti-histamínicos são dos fármacos mais utilizados no tratamento antiemético, bem como o ondasetron, metoclopramida, prometazina e clorpromazina42, 43. Os ansiolíticos como o diazepam devem ser reservados para os casos resistentes43. A piridoxina e a tiamina são suplementos vitamínicos importantes, sendo a tiamina usada para prevenção da encefalopatia de Wernicke42-44. O uso de corticosteróides é controverso, devendo ser reservados para os casos mais graves45.

Existem igualmente alternativas não farmacológicas, como a acupressão, não existindo ainda evidência clara relativamente à eficácia da acupuntura41, 43, 44.

O prognóstico é geralmente favorável38. Na esmagadora maioria dos casos, a sintomatologia resolve após as 20 semanas de gestação32, 44. As complicações maternas mais graves incluem a síndrome de Mallory-Weiss, rotura esofágica, pneumotórax, neuropatia periférica, coagulopatia, síndrome de Wernicke e hemorragia da retina1, 3, 44. A HG associa-se a uma baixa taxa de abortamento, parto prétermo e RCIU44. Poderão surgir algumas malformações fetais, como a displasia da anca e a criptorquidiam, embora a incidência seja pouco superior à da população geral32, 36.

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4. COLESTASE INTRAHEPÁTICA DA GRAVIDEZ (CIG)

A CIG ocorre predominantemente no terceiro trimestre46, 47. Caracteriza-se pelo aparecimento de prurido, escoriações secundárias e alterações analíticas no perfil hepático, com resolução após o parto46, 47. Não tem risco acrescido materno, mas está associada a complicações perinatais e neonatais tais como, parto prétermo, sofrimento fetal por episódios de hipóxia ou anóxia fetal, presença de mecónio no líquido amniótico e morte fetal súbita, sendo as gravidezes consideradas de alto risco38, 48. Estas complicações correlacionam-se com o aumento do nível de ácidos biliares totais49.

A incidência varia consoante a região, sendo maior na América do Sul (5%-15%), particularmente no Chile e na Bolívia, e na Escandinávia (2,4%), e consoante a etnia, dentro da mesma região46, 47, 50. A incidência tem vindo a diminuir nestes países, desconhecendo-se contudo a razão46. Na restante Europa, Estados Unidos da América, Canadá e Austrália a incidência é baixa (0,1%-1,5%)50. A incidência varia também com a estação do ano, sendo mais comum no inverno. É mais habitual na gravidez múltipla (20%-22%) e após fertilização in

vitro (0,7%-2,7%)46.

4.2 Etiologia

A etiologia parece ser multifatorial, com interação de fatores genéticos, hormonais (estrogénio e progesterona), ambientais e dietéticos48, 50. Mutações heterozigóticas no gene ABCB4 causam uma predisposição para a CIG, pela diminuição da atividade da proteína canalicular MDR3 (“multidrug resistance 3 glycoprotein”)51. É a interação com fatores não genéticos que modifica a expressão do alelo normal contribuindo para o aparecimento de CIG51. Existe também evidência do risco aumentado de CIG com mutações no gene ABCB11 e ABCC2, comprometendo a função da proteína BSEP (“bile salt export pump”) e da proteína MRP2 (“multidrug resistance associated protein 2”) respetivamente38, 47, 52.

A prevalência destas mutações em doentes com CIG varia consoante a região geográfica52. Em doentes portadoras de mutações, os sinais clínicos de colestase surgem em situações cujos níveis hormonais estão aumentados, como na gravidez ou com o uso de contracetivos orais50.

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14 Há relatos de associações da CIG com a PE, FGAG, e diabetes gestacional46.

O sintoma mais comum é o prurido generalizado com predomínio na região palmar e plantar, de agravamento noturno, aparecimento após as 20 semanas de gestação e cuja severidade aumenta progressivamente durante a gravidez, resolvendo 48h após o parto36, 46. Em cerca de 10% dos casos, o prurido pode ocorrer no primeiro trimestre50. Como sintomas acompanhantes referem-se a anorexia, náuseas, mal-estar, dor abdominal e esteatorreia46, 50. A icterícia é pouco frequente, ocorrendo em 10%-15% das situações de CIG46, 47, 50.

Habitualmente, as anomalias bioquímicas, descritas na Tabela I, resolvem-se entre a 2ª e a 8ª semana após o parto46. O tempo de protrombina quando aumentado, pode traduzir deficiência de vitamina K47.

O diagnóstico é baseado na clínica e no estudo analítico. A presença de prurido generalizado e o aumento dos níveis séricos de ácidos biliares, na ausência de outras patologias hepáticas, são os parâmetros diagnósticos mais característicos de CIG50. Na presença de icterícia devem ser excluídas outras causas de colestase, como coledocolitíase, FGAG, hepatite vírica, entre outras50, 53. Nestes casos e quando existem queixas abdominais, está indicada a realização de ecografia abdominal47, 50. A biópsia hepática não está formalmente indicada, mas se realizada, pode ser normal ou revelar ductos biliares ligeiramente dilatados, estase biliar e inflamação ligeira do espaço porta46.

4.5 Tratamento

O tratamento com ácido ursodesoxicólico (AUDC) é o mais eficaz, tendo sido demonstrada a sua superioridade em relação à dexametasona e à colestiramina, no alívio dos sintomas e melhoria do perfil hepático49, 51, 54. Não foi igualmente demonstrada eficácia superior dos anti-histamínicos, benzodiazepinas, fenobarbital, epomediol, S-adenosil L-metionina e antagonistas opióides47. O AUDC é bem tolerado, aparentemente não apresenta efeitos secundários maternos ou fetais47, 49.

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15 A suplementação de vitamina K deve ser considerada pelo risco de malabsorção das vitaminas lipossulúveis46. O tratamento com AUDC parece associar-se à diminuição da incidência de complicações no feto e recém-nascido, como sofrimento fetal, prematuridade, síndrome de dificuldade respiratória, e melhoria do índice de APGAR, embora os resultados não sejam concludentes51, 54. A terminação da gravidez deve ser decidida dependendo do contexto sintomático e da idade gestacional, habitualmente à 38ª semana, podendo ser antecipada para a 36ª se a colestase for grave36, 38.

O prognóstico é favorável, resolvendo-se a situação após o parto47. No entanto, a recorrência em futuras gravidezes é elevada, 60 a 70%, e de gravidade variável1, 6, 46. Estas doentes têm também risco aumentado de litíase biliar, pancreatite não alcoólica, cirrose não alcoólica e hepatite autoimune45, 46. Numa pequena percentagem de doentes, a patologia pode persistir após o parto, causando fibrose e mesmo cirrose hepática4. A CIG pode ser também a primeira manifestação de uma doença hepática crónica45.

5. FÍGADO GORDO AGUDO DA GRAVIDEZ (FGAG)

O FGAG é uma patologia rara e potencialmente fatal, definida pela infiltração microvesicular de gordura a nível hepático, ocorrendo tipicamente no terceiro trimestre, ou no final do segundo trimestre4, 45. Por vezes a doença pode manifestar-se após o parto38. O diagnóstico e a intervenção precoces, devido ao elevado risco de mortalidade materna e fetal, têm contribuído para a melhoria do desfecho desta situação1, 2. Estão-lhe associadas complicações graves, entre as quais a encefalopatia hepática e insuficiência hepática2, 3. Parece haver uma associação entre o FGAG e a PE, pelo facto de geralmente as doentes com FGAG apresentarem alguns aspetos clínicos sobreponíveis à PE36.

A prevalência do FGAG varia entre 1:7000 a 1:20000 gravidezes45, 55, 56. Como fatores de risco têm sido descritos os seguintes: feto do sexo masculino, nulíparidade, gravidez múltipla e PE39, 55, 56. A sua incidência não parece depender da idade materna, etnia ou localização geográfica5, 36.

(22)

16

5.2 Etiologia

O FGAG é uma patologia mitocondrial, realçando-se a forte associação de anomalias na oxidação β mitocondrial devido a um defeito na cadeia longa da desidrogenase 3-hidoxiacil da coenzima A5, 38, 56. As mutações mais comuns são a E474Q e G1528C32, 36, 38. A fisiopatologia subjacente a esta situação pode ser explicada pela presença de uma grávida heterozigótica para a mutação, cujo feto é homozigótico, acarretando uma dificuldade materna em lidar com o aumento da lipólise associada à gravidez, levando à acumulação de metabolitos de ácidos gordos de cadeia longa que são hepatotóxicos32, 36, 39, 56.

Geralmente a grávida com FGAG apresenta-se com sintomas inespecíficos nas primeiras duas semanas, sendo a anorexia, náuseas, vómitos, cefaleias e a dor abdominal no QSD as queixas mais frequentes, seguido pelo agravamento repentino da doença1, 32, 38. No entanto, 15 a 20% das situações não se apresentam com os sintomas previamente descritos55. Cerca de 50% das doentes apresentam PE concomitante36, 45.

A dor abdominal localizada no QSD é comum, ocorrendo em 50-80% dos casos36. Pode ocorrer hemorragia vaginal e hematemeses secundárias a lesões esofágicas resultantes dos vómitos45. O exame físico pode revelar icterícia, hipertensão, edema e sinais de encefalopatia hepática3. Os achados laboratoriais estão descritos na Tabela I.

O diagnóstico baseia-se na apresentação clínica, achados laboratoriais e imagiologia, podendo ser confirmado por biópsia hepática1, 36, 55. Embora a histologia seja considerada necessária ao diagnóstico definitivo, e útil ao diagnóstico diferencial da síndrome de HELLP e hepatite vírica, geralmente não é realizada devido ao risco por coagulopatia severa e à necessidade urgente de tratamento2, 5, 39. Pode, contudo, estar indicada nos casos atípicos, que levantem dúvidas no diagnóstico45. O exame histológico da biópsia hepática revela a presença de vacuoalização citoplasmática por infiltração microvesicular centrilobular de gordura5, 32, 36.

(23)

17 A ecografia hepática pode mostrar ecogeneicidade aumentada, sendo menos sensível que a TC ou RM55. Ainda assim, a TC pode ser normal em metade dos casos, ou descrever uma densidade hepática diminuída45. Contudo, nenhum destes exames é sensível o suficiente para excluir FGAG55.

Os diagnósticos diferenciais incluem a PE, a HELLP e a hepatite alcoólica ou vírica38, 39. Comparativamente à síndrome de HELLP, o FGAG apresenta um comprometimento hepático mais grave, com coagulopatia marcada e hipoglicemia, estando menos associado a hipertensão e trombocitopenia38, 39.

5.5 Tratamento

As atitudes terapêuticas para lidar com esta patologia requerem internamento em Unidade de Cuidados Intensivos, para controlo da tensão arterial, dos níveis glicémicos, sobretudo hipoglicemia, e das alterações da coagulação, suporte multiorgânico, profilaxia de convulsões e monitorização fetal3, 38, 56. Após estabilização clínica, o término da gravidez é essencial ao controlo do FGAG4.

Geralmente é realizada cesariana mas o parto pode ser induzido, dependendo a decisão da idade gestacional, condição fetal e da estabilidade da doente1, 55.

Habitualmente ocorre melhoria da situação clínica ao 2º ou 3º dias após o parto32, 49. Nalguns casos, a deterioração das funções hepática e renal, do estado mental e da coagulopatia, podem persistir até uma semana, podendo mesmo ser necessário o recurso a plasmaferase32, 55.

A mortalidade materna é de 3% a 12% e a mortalidade fetal 9% a 20%3, 38, 45, 55. O FGAG pode recorrer em gravidezes futuras, em mulheres com ou sem mutação identificada nos genes anteriormente referidos4, 45. Contudo, nas grávidas portadoras da mutação, a taxa de recorrência varia entre 20% a 70%2, 3. Raramente, a doença pode progredir para insuficiência hepática fulminante com necessidade de transplante32.

O recém-nascido tem um risco acrescido de cardiomiopatia, neuropatia, miopatia, insuficiência hepática, hipoglicemia, morte e de sinais associados aos defeitos de oxidação dos ácidos gordos4, 32.

(24)

18

DISCUSSÃO

Constatou-se a existência de inúmeros artigos de revisão, sistemáticas e sobretudo não sistemáticas, publicadas nos últimos cinco anos, sobre as DEGRH, em especial relativas à PE e à HELLP, consubstanciando a relevância do tema. Contudo, a informação apresentada é genericamente sobreponível, sendo o recurso a referências bibliográficas comuns frequente.

Nas várias revisões, a concordância notória nos critérios de diagnóstico, permitiu inferir que as variações encontradas nas prevalências e incidências das DEGRH, prognóstico e complicações, dever-se-ão provavelmente a variações metodológicas dos estudos, variações geográficas ou diferentes níveis de acesso e qualidade dos cuidados de saúde.

Vários estudos têm sido realizados com o intuito de compreender melhor a fisiopatologia subjacente destas patologias, tendo em vista uma melhoria na prática clínica em obstetrícia. No entanto, a etiologia das diversas DEGRH permanece desconhecida. A investigação clínica nesta área, particularmente os ensaios clínicos, é certamente limitada por questões éticas. Ainda assim, os sinais e sintomas característicos e alterações bioquímicas associadas, têm servido de base ao desenvolvimento de potenciais métodos de rastreio, ao diagnóstico precoce, ao diagnóstico diferencial e ao aparecimento de estratégias terapêuticas mais eficazes e dirigidas, facultando melhorias no prognóstico materno e fetal.

As diferentes etiologias das DEGRH parecem assentar na predisposição genética e fenótipo maternos, com um possível componente genético do progenitor masculino. Em comum, têm o aumento dos níveis séricos de transamínases e as grávidas com esta alteração devem ser mantidas sob vigilância apertada, pela possibilidade de um desfecho materno e/ou fetal desfavorável.

A PE tem sido um alvo particular de investigação nos últimos anos. Apesar de hipotética, a documentação de mutações genéticas associadas a esta patologia não é concludente.

Atualmente, a HELLP é vista como sendo uma patologia interligada à PE. Mas pelo facto da HELLP poder ocorrer na ausência da PE, há quem defenda tratar-se de uma entidade distinta, representando a PE um fator de risco. A HELLP partilha alguns aspetos com a PE e o FGAG, parecendo existir uma interligação fisiopatológica e etiológica entre estas três patologias, a esclarecer em investigações futuras.

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19 Das DEGRH, a HG é a mais distinta, pelo seu componente psicossocial e aparecimento numa fase mais precoce da gravidez. O questionário de PUQE tem sido validado em vários estudos, objetivando uma avaliação subjetiva, relativa à afetação da qualidade de vida. Pela tendência dos médicos em tratar os sintomas de náuseas e vómitos durante a gravidez, baseado muitas vezes nas queixas subjetivas das doentes, seria importante a implementação generalizada deste questionário, de forma a melhorar a acuidade diagnóstica, e avaliar a eficácia da terapêutica.

A determinação do genótipo e fenótipo, pode no futuro, ser uma forma de identificar grávidas em risco de CIG. Esta seria uma abordagem igualmente útil na PE, HELLP, e FGAG. Relativamente ao FGAG, o estudo do genoma do recém-nascido poderá ser promissor devido à possibilidade de fetos homozigóticos para mutações que acarretem anomalias na oxidação β mitocondrial, estarem associados a esta patologia.

A investigação genética, tem permitido alguns progressos na compreensão das DEGRH, todavia, ainda não é possível em muitos casos prever o decurso destas doenças. Estudos prospetivos controlados serão necessários para compreender os mecanismos maternos, fetais, e talvez paternos, subjacentes às patologias, de forma a desenvolver-se uma estratégia clínica precoce e assertiva.

CONCLUSÃO

Embora ocorram adaptações no perfil analítico hepático durante a gravidez, é importante estar-se atento para a possibilidade de uma patologia subjacente, específica ou não da gravidez.

As doenças específicas da gravidez com repercussão na função hepática poderão representar entidades clínicas distintas ou expressões diferentes de uma mesma patologia que, nos casos mais graves pode culminar em insuficiência hepática materna fulminante.

A investigação genética e molecular parece promissora na determinação da etiologia, diagnóstico e prognóstico destas doenças que representam uma importante causa de complicações maternas e fetais em todo o mundo.

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(32)

ANEXOS

Tabela I - Variações analíticas fisiológicas nos perfis hematológico e hepático na gravidez e alterações laboratoriais nas doenças específicas da gravidez com

repercussão hepática1-6, 17, 32, 35, 36, 43, 46, 47, 50, 55, 56

Alterações fisiológicas PE HELLP HG CIG FGAG

Hemoglobina ↓ a partir do 2º trimestre - = ou ↓ - - Anemia NN

Leucócitos ↑ - - - - ↑

Plaquetas = ↓ ↓ = = = ou ↓

AST/ ALT = ↑ 10 a 20 vezes ↑ 2 a 50 vezes ↑ 2 a 10 vezes ↑ 2 a 20 vezes ↑ 10 a 15 vezes Bilirrubina = ou ↓ = ou ↑ = ou ↑ = ou ↑ ↑ 2 a 4 vezes ↑ até 8 vezes

GGT = - - - = ou ↑ até 3 vezes -

Fosfatase Alcalina ↑ 2 a 4 vezes ↑ 1 a 2 vezes ↑ 1 a 2 vezes ↑ 1 a 2 vezes ↑ 1 a 2 vezes ↑ 1 a 2 vezes

Albumina ↓ - - - ↓ ligeira ↓

Tempo de protrombina = ↑ ↑ = = ou ↑ ↑

Ácidos biliares = - - - ↑ 10 a 15 vezes -

α-fetoproteína ↑ - - - - -

Colesterol ↑ 2 vezes - - - ↑ -

OUTRAS ↑ ácido úrico LDH > 600 IU/L Hipocalemia ↑ ácido úrico Hipomagnesemia Acidose metabólica

Hipofosfatemia Hipoglicemia ↑ cortisol ↓ antitrombina

(33)

↑ leptina ↑ níveis de amónia ↑ creatinina ↑ amílase e lípase

↑ ureia ↑ amílase salivar

= - valor sem alteração; ↓ - valor diminuído; ↑ - valor aumentado; Anemia NN – anemia normocítica normocrómica; ALT – alanina aminotransferase; AST – aspartato aminotransferase; CIG – Colestase intrahepática da gravidez; FGAF – Fígado gordo agudo da gravidez; GGT – gamaglutamiltranspeptidase; HELLP – Síndrome de HELLP; HG – Hiperemese gravídica; LDH – lactacto desidrogenase; PE – Pré-eclâmpsia.

(34)

Tabela II – Número de revisões obtidas e incluídas através da pesquisa na Pubmed, publicadas entre 4 de

Novembro de 2007 e 10 de Janeiro de 2013, em inglês ou português, de acordo com os termos utilizados

RS – revisões sistemáticas; RNS – revisões não sistemáticas.

Tabela III – Fatores de risco da pré-eclâmpsia4, 7, 32, 45, 53

Antecedentes de pré-eclâmpsia História familiar de pré-eclâmpsia Hipertensão arterial crónica Diabetes Mellitus tipo 2 Doença renal

Síndrome metabólica Resistência à insulina Trombofilia

Idade materna < 16 anos ou > 45 anos Mola hidatiforme

Infeções do trato urinário na gravidez

Termo de pesquisa Publicações “pregnancy liver diseases” “pregnancy associated liver diseases” “pre-eclampsia” “HELLP” “hyperemesis gravidarum” “cholestasis intrahepatic pregnancy” “acute fatty liver pregnancy” Total RS obtidas 72 206 14 17 5 1 315 RS incluídas 1 40 5 1 1 1 49 RNS obtidas 337 684 78 47 43 24 1213 RNS incluídas 37 44 32 7 15 12 147

(35)

Tabela IV – Critérios de diagnóstico da pré-eclâmpsia, pré-eclâmpsia severa e pré-eclâmpsia sobreposta a

hipertensão arterial crónica22, 24

Pré-eclâmpsia

 Tensão arterial sistólica ≥ 140 mmHg ou diastólica ≥ 90 mmHg medida em duas ocasiões com intervalo de 6h

 Idade gestacional > 20 semanas de gestação com tensão arterial prévia normal

 Proteinúria ≥ 0,3g na urina de 24h

Pré-eclâmpsia severa (1 ou mais dos seguintes critérios)

 Tensão arterial sistólica ≥ 160 mmHg ou diastólica ≥110 mmHg

 Proteinúria ≥ 5g na urina de 24h

 Oligúria < 500mL em 24h

 Cefaleias ou perturbações visuais

 Edema pulmonar ou cianose

 Dor epigástrica ou no quadrante abdominal superior direito

 Alteração da função hepática

 Trombocitopenia

 Restrição do crescimento intrauterino

Pré-eclâmpsia sobreposta a hipertensão arterial crónica (1 ou mais dos seguintes critérios)

 Hipertensão prévia à 20ª semana de gestação

 Proteinúria de novo ≥ 0,3g na urina de 24h após a 20ª semana de gestação

 Hipertensão e proteinuria prévios à 20ª semana de gestação com: o Agravamento da proteinúria

o Agravamento dos níveis de tensão arterial

o Aparecimento de trombocitopenia (plaquetas < 100000/mm3

) o Aumento da AST ou ALT

(36)

Tabela V – Diagnóstico da síndrome de HELLP22, 23

Hemólise

 Esfregaço sanguíneo periférico anormal

 Bilirrubinémia ≥ 1,2 mg/dL

 LDH > 600 U/L Aumento enzimas hepáticas

 ↑ AST

 ↑ ALT Trombocitopenia

 < 100 x109

/L

ALT – alanina aminotransferase; AST – aspartato aminotransferase; LDH – lactacto desidrogenase.

Tabela VI – Classificação de Mississipi da síndrome de HELLP3, 33, 36

Classe Plaquetas x 109 AST/ALT (IU/L) LDH (IU/L)

I ≤ 50 ≥ 70 ≥ 600

II 50-100 ≥ 70 ≥ 600

III 100-150 ≥ 40 ≥ 600

LDH – lactacto desidrogenase; AST – aspartato aminotransferase; ALT – alanina aminotransferase.

Tabela VII – Fatores de risco HG1, 3, 5, 36, 41, 42, 44

Nuliparidade Gravidez gemelar Feto feminino Doença trofoblástica Hidrópsia fetal

História de HG em gravidez prévia Hipertiroidismo

Diabetes Mellitus prévia Perturbações psiquiátricas Trissomia 21

Idade materna <20 anos Obesidade ou IMC <20kg/m2 Baixa escolaridade

(37)

ACTA OBSTETRICA E

GINECOLOGICA PORTUGUESA

Órgão oficial da Federação das Sociedades Portuguesas de Obstetrícia e Ginecologia Official journal of the Federation of Portuguese Societies of Obstetrics and Gynecology

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consonância com os Uniform Requirements for Manuscripts Submitted

to Biomedical Journals, disponível em www.icmje.org/icmje.pdf.

6. Os autores são responsáveis pela verificação cuidadosa dos textos

na primeira submissão, bem como nas eventuais versões modificadas e nas provas finais do artigo.

SUBMISSÃO ONLINE DE ARTIGOS

1. Os artigos são submetidos exclusivamente na página de

submissões da revista em www.editorialmanager.com/aogp.

2. A revista aceita cinco tipos diferentes de artigos:

 ESTUDO ORIGINAL

 ARTIGO DE REVISÃO

 CASO CLÍNICO

 ARTIGO DE OPINIÃO

 CARTA AO EDITOR

3. Todos os artigos necessitam de um título em Inglês que não pode

exceder 150 caracteres incluíndo espaços.

4. A lista de autores deve incluir o primeiro e último(s) nome(s) de

cada um, juntamente com as funções académicas e hospitalares actuais. Para os artigos de revisão, artigos de opinião e casos clínicos não se aceitam mais do que 5 autores. Para os estudos originais são aceites até 8 autores, podendo este número ser excedido em estudos corporativos que envolvam mais de dois centros. Um dos autores é designado “responsável pela correspondência” e os seus contactos devem ser fornecidos na página de submissões da revista.

5. Os estudos originais, artigos de revisão, artigos de opinião e casos

clínicos necessitam de incluir um resumo em inglês que não pode exceder 300 palavras. Este texto não pode incluir qualquer referência aos autotes ou à instituição onde o estudo foi realizado. A estrutura é diferente de acordo com o tipo de artigo:

 ESTUDO ORIGINAL – parágrafos com os títulos Overview and Aims, Study

Design, Population, Methods, Results, and Conclusions.

 OUTROS – estrutura livre.

6. Os estudos originais, artigos de revisão, artigos de opinião e casos

clínicos necessitam de incluir 1 a 5 palavras-chave, segundo a terminologia MeSH (www.nlm.nih.gov/mesh/meshhome.html).

7. Todos os artigos necessitam de um título em Português que não

pode exceder 150 caracteres incluíndo espaços.

8. É necessário indicar o nome e localização da(s) instituição(ões)

onde a investigação teve lugar.

9. É da responsabilidade dos autores informar os Editores de

possíveis conflitos de interesse relacionados com a publicação, bem como de publicações anteriores dos dados.

INFORMATION FOR AUTHORS

GENERAL RULES FOR SUBMMITING ARTICLES

1. Manuscripts should be submitted exclusively to Acta Obstetrica e

Ginecologica Portuguesa, and may not be under simultaneous consideration for publication in other journals. Manuscripts that have been previously rejected by other journals will be considered for publication, and authors are free to submit those that have been rejected by this journal elsewhere.

2. All manuscripts are submitted to the journal on the authors’

initiative, except for revision articles that may also be submitted on invitation from the Editors.

3. Data presented in the manuscript must not have been previously

published, in whole or in part, in another journal. This does not include publications in the form of abstract in proceedings of scientific meetings.

4. Authors may re-submit a rejected article once, within 3 months of

the decision. Re-submitted articles will be considered as new submissions.

5. Requirements for authorship of manuscripts in this journal are in

accordance with Uniform Requirements for Manuscripts Submitted to

Biomedical Journals, available at www.icmje.org/icmje.pdf .

6. Authors are responsible for carefully checking their texts before

first submission, as well as with subsequent revised versions, and in the final proofs of the manuscript.

ONLINE SUBMISSION OF ARTICLES

1. Articles are submitted exclusively at the journal submission site:

www.editorialmanager.com/aogp.

2. The journal accepts five different types of articles:

 ORIGINAL STUDY

 REVIEW ARTICLE

 CASE REPORT

 OPINION ARTICLE

 LETTER TO THE EDITOR

3. All articles must contain a title in English, which should not

exceed 150 caracters in length, including spaces.

4. The list of authors should include their first and last name(s),

together with current academic and hospital positions. No more than

5 authors are accepted for review articles, opinion articles and for case

reports. For original studies up to 8 authors will be accepted, and this number may be exceeded in corporate studies involving more than two centres. One of the authors will be designated as “responsible for correspondence” and his/her contact information should be made available at the journal submission site.

5. Original studies, review articles, opinion articles and case reports

must include an abstract in English, which should not exceed 300 words. The text must not include any reference to the authors or to the institution where research took place. The structure of the abstract varies according to the article type:

 ORIGINAL STUDY – paragraphs with the headings Overview and Aims, Study

Design, Population, Methods, Results, and Conclusions.

 OTHERS – free structure.

6. Original studies, review articles, opinion articles and case reports

must include 1-5 keywords, according to MeSH terminology (www.nlm.nih.gov/mesh/meshhome.html).

7. All articles must include a title in Portuguese, which cannot

exceed 150 caracteres in length, including spaces.

8. The names and locations of the institution(s) where research was

conducted must be supplied.

9. It is the responsability of authors to inform the Editors about

potential conflicts of interest related with the publication, as well as about previous reports of the same data.