2017/2018
Sara Raquel Gonçalves Ribeiro
Enxerto-contra-leucemia e enxerto-contra-hospedeiro: duas faces do efeito
imune do transplante de células estaminais hematopoiéticas alogénico
Graft-versus-leukemia and graft-versus-host: two sides of the immune
effect of allogeneic hematopoietic stem cell transplantation
Mestrado Integrado em Medicina
Área: Hematologia Clínica Tipologia: Monografia
Trabalho efetuado sob a Orientação de:
Doutor Manuel Areias Sobrinho Simões
Trabalho organizado de acordo com as normas da revista:
Acta Médica Portuguesa Sara Raquel Gonçalves Ribeiro
Enxerto-contra-leucemia e enxerto-contra-hospedeiro: duas faces do efeito
imune do transplante de células estaminais hematopoiéticas alogénico
Graft-versus-leukemia and graft-versus-host: two sides of the immune
effect of allogeneic hematopoietic stem cell transplantation
Graft-versus-leukemia and graft-versus-host: two sides of the immune
effect of allogeneic hematopoietic stem cell transplantation
Enxerto-contra-leucemia e enxerto-contra-hospedeiro: duas faces do efeito
imune do transplante de células estaminais hematopoiéticas alogénico
Sara Ribeiro, Faculty of Medicine, University of Porto, Portugal
Corresponding author: Sara Raquel Gonçalves Ribeiro
Faculdade de Medicina da Universidade do Porto Rua Almirante Pinheiro de Azevedo Nº152, Rio Tinto sara.goncalves.ribeiro@gmail.com
Abstract
Background: Allogeneic hematopoietic stem cell transplantation (allo-HSCT) in the setting of hematologic malignancies originates two immune effects with opposite repercussions on clinical results. Graft-versus-host (GVH) effect, which results in significant non-relapse morbidity and mortality, is the consequence of an allogeneic antigen recognition process mediated by donor T-cells that react against antigens of the recipient’s tissues; graft-versus-leukemia (GVL) effect is the recognition by donor T-cells of antigens present on residual leukemic cells leading to its destruction and thus decreasing the risk of relapse.
Objective: In this review we aim to describe the current understanding of the biologic mechanisms underlying GVH and GVL immune responses as well as to summarize the principal strategies that have tried to dissociate these two effects, in order to diminish GVH and augment GVL.
Methods: Search of relevant bibliography available on PubMed.
Results: The first developed strategies were based on immunosuppression and graft manipulation with T-cell depletion. Unsatisfactory results due to high infection and relapse rates led to the search of new approaches, making manipulation of T-cells a field of increasing interest and utility. Donor lymphocyte infusions and, more recently, the engineering of chimeric antigen receptor T-cells are showing promising results.
Conclusions: Though there is not a single proven effective strategy to dissociate these two sides of the same coin, recent advances in immunotherapy and graft and T-cell manipulation foresee that the Holy Grail of allo-HSCT may be within reach.
Keywords: Graft-versus-leukemia (GVL); Graft-versus-host (GVH); Allogeneic hematopoietic stem cell transplantation (allo-HSCT); Donor lymphocyte infusion; Chimeric antigen receptor T-cells.
Resumo
Introdução: O transplante de células estaminais hematopoiéticas alogénico (TCEH-alo) no contexto do tratamento de neoplasias hematológicas origina dois tipos de reação imunológica com repercussões antagónicas nos resultados clínicos. A reação excerto-contra-hospedeiro (ECH), que resulta em morbilidade e mortalidade significativas, é consequência de um processo de reconhecimento antigénico mediado pelas células-T do dador contra antigénios expressos em tecidos do recetor; a reação enxerto-contra-leucemia (ECL) diz respeito ao reconhecimento antigénico de células malignas residuais por parte das células-T do dador, levando à sua destruição e assim diminuindo o risco de recidiva.
Objetivo: Nesta revisão pretendemos descrever o grau atual de compreensão dos mecanismos biológicos que regem estes dois fenómenos, bem como resumir as principais estratégias que visam tentar dissocia-los, com o objetivo de diminuir o efeito ECH e aumentar o efeito ECL.
Métodos: Pesquisa de bibliografia pertinente disponível na PubMed.
Resultados: As primeiras tentativas basearam-se em imunossupressão e transplantação de enxertos manipulados para remover as células-T. Resultados insatisfatórios devido às elevadas incidências de infeção e recidiva da neoplasia instigaram a procura de novas técnicas, sendo a manipulação de células T uma área com interesse e utilidade crescentes. A infusão de linfócitos do dador e, mais recentemente, a utilização de células-T com recetores antigénicos quiméricos têm mostrado resultados promissores.
Conclusões: Apesar de não existir uma única estratégia eficaz para separar estas respostas imunológicas, avanços recentes na imunoterapia e na manipulação de enxerto e células-T tornam plausível que se venha a encontrar o Santo Graal do células-TCEH-alo.
Palavras-chave: Enxerto-contra-leucemia (ECL); Enxerto-contra-hospedeiro (ECH); Transplante de células estaminais hematopoiético alogénico (TCEH-alo); Infusão de linfócitos do dador; Células-T com recetores antigénicos quiméricos.
Introduction
The importance of allogeneic hematopoietic stem cell transplantation (allo-HSCT) as a treatment option for a range of malignant and non-malignant hematopoietic diseases is well established. However, there are still downsides of this therapeutic strategy to overcome. The development of acute and chronic graft-versus-host-disease (GVHD), relapse and the risk of infection associated with immune suppression are among the main concerns. 1-3
Graft-versus-host (GVH) effect is the reflection of an allogeneic antigen recognition process mediated by donor T-cells that react against antigens of the recipient’s tissues. This results in a robust dysregulated inflammatory response associated with excessive T-cell proliferation driven against skin, gastrointestinal tract and liver, which is translated in substantial morbidity and mortality. 4
On the reverse side of the allo-HSCT coin is an immune graft-versus-leukemia (GVL) effect which results in a reduced risk of relapse. GVL is the recognition by donor T-cells of antigens present on residual leukemic T-cells leading to its destruction, thus decreasing the risk for relapses and possibly allowing eradication of leukemia. The T-cell compartment is the major responsible for this effect, nevertheless dendritic, natural killer (NK) and B-cells are thought to play a role as well. It is believed that the GVL effect represents an important mechanism whereby allo-HSCT can cause remission and potentially cure hematological malignancies. Hence, enhancing the GVL effect is crucial for the success of hematologic malignancies’ treatment. 5
It is still unclear to what degree GVH and GVL effects are mediated by the same cells and cellular mechanisms. Thus, the Holy Grail of allo-HSCT is a strategy to dissociate these two immune effects, in order to reduce the risk of GVHD while
enhancing or at least maintaining the GVL effect. 5 Recently, advances in
immunotherapy and graft and T-cell manipulation have been translated into the clinical practice. Their promising results along with continuous research suggest possible improvements in the treatment of malignant and non-malignant hematologic disorders.
Methods
The search was conducted on PubMed using the query (graft-versus-leukemia OR graft-versus-tumor) AND (graft-versus-host OR graft-versus-host disease) AND (hematopoietic stem cell transplantation). Pertinent bibliography written in English was selected, based on the title and abstract.
Reducing GVH immune response
The first experiences with allo-HSCT faced significant drawbacks related to strong host-versus-graft and GVH responses leading to rejection and GVHD, respectively. To overcome these unwanted consequences several strategies predominantly based on immunosuppression therapies and graft manipulation techniques were developed. Since T-cell activation and proliferation is regarded as an important part of the immunological cascade responsible for the GVHD and that there is less evidence that the same immunological mechanism plays a role in the GVL effect, one strategy to dissect these two immune responses is to control the T-cell proliferation by using immunosuppressing drugs. Nonetheless, up to 70% of the patients receiving nonmanipulated grafts develop chronic GVHD despite standard prophylaxis with a calcineurin inhibitor and an antimetabolite, suggesting that immunosuppressing drugs are only partially successful. The increased risk of opportunistic infections as well as the toxicity inherent to these drugs are other downsides of this approach. 5,6
Another strategy is to induce T-cell depletion of the graft, protecting the patients from the high risk of developing severe GVHD. One way to achieve T-cell depletion is to administer anti-thymocyte globulin (ATG). ATG targets not only a variety of antigens expressed by T-cells and other cells involved in the immune response of GVHD, but also antigens related to cell trafficking, adhesion, inflammation, proliferation and apoptosis. After infusion, ATG induces T-cell depletion and maintenance of dendritic cells (DCs) in a tolerogeneic state. Moreover, ATG induces the generation of regulatory T-cells (Treg), which may be another mechanism whereby ATG prevents
GVHD after allo-HSCT. Though graft T-cell depletion was successfully accompanied by low incidence of GVHD, even in the setting of HLA-mismatched donors, the risk
of Cytomegalovirus and Epstein-Barr viral infections was higher, reflecting the delay of immune reconstitution with this strategy. As for haploidentical transplantation, it is believed that ATG may diminish the negative impact of the mismatch responsible for the severe GVHD while preserving (at least in part) the GVL effect. 7
Though these prophylactic measures and graft manipulation techniques were developed to achieve control of GVHD, chronic GVHD is associated with significant reduction of relapse rates and so, intensive inhibition of the GVH effect is undesirable as it leads to loss of GVL activity, reflecting the double-edge sword of allo-HSCT. 8
Thus, the search for more selective graft manipulation techniques and specific type of cells that mediate these two immune effects began.
One selective approach is the infusion of donor Treg cells, a recognized key mediator
of immunological self-tolerance maintenance. Their mechanism of action in the context of GVHD is related to their role in the control of T-cell proliferation. Studies in the setting of haploidentical transplantation using myeloablative conditioning regimens and no post-transplant immunosuppression found that the infusion of Treg
resulted in a low risk of GVHD and improved immune reconstitution after transplant. Interestingly, Treg do not seem to interfere with GVL effect as it was shown that
infusion of human conventional T-cells (Tcon) in association with Treg can in fact
eradicate myeloid and lymphoblastic leukemia cell lines in humanized mouse models.
9 It was suggested that even though Treg can inhibit Tcon proliferation (reducing the
GVH effect) they do not interfere with Tcon activation and cytotoxic activity
(responsible for the GVL effect). 10 The underlying mechanism of Tcon suppression
seems to be related with specific migratory properties of Treg as they display a range
of homing molecules responsible for a preferable migration to nonlymphoid tissues such as skin, gastrointestinal tract, liver and lung, the same target sites that are most
affected in GVHD. Here Treg prevent Tcon proliferation by cell-contact inhibition,
competition for interleukine-2 (IL-2) consumption and secretion of inhibitory cytokines, such as TGF-b, IL-4 and IL-10. On the other hand, Treg express low levels
of CXCR4, a bone marrow homing receptor, so they do not migrate to bone marrow tissue, allowing Tcon to execute an unopposed allogeneic recognition of leukemic
cells. 11,12
Recently, attention has been given to the use of high-dose cyclophosphamide (Cy) post allo-HSCT due to its potential to prevent GVHD. The major advantage of Cy use in comparison with other immunosuppressive drugs is its capacity to stimulate apoptosis. Another advantage is that a single high dose can be effective, especially when infusion occurs 3-5 days after transplantation, the timing of T-cell activation and proliferation in nodal sites. 5,13 The inhibition of the GVH effect without
compromising immune reconstitution is the reflection of a selective action of Cy in the post-transplantation setting on rapidly proliferating cells that mediate the GVH response. Cy acts by interfering with DNA crosslinking during cell division and so this cell subset is more susceptible to its effects. Inversely, hematopoietic stem cells express high levels of aldehyde dehydrogenase (ALDH), an enzyme responsible for Cy metabolization into an inactive metabolite, which is up-regulated after allogeneic stimulation, protecting them from Cy action and explaining the absence of higher engraftment failure with this strategy. 13 Interestingly, the importance of T
reg survival
after Cy (due to their high expression of ALDH) in the prevention of the GVH effect has been studied. By removing Treg after Cy infusion in the post-transplantation
setting, Kanakry et al. 14 showed that Treg-depleted grafts had higher GVH responses
in a xenogeneic model, thus linking Treg to the mechanism of GVHD prevention with
that Cy might also deplete the T-cell subset responsible for mediating the GVL effect. Fortunately, the GVL effect is thought to remain unharmed and today Cy is regarded as a valid strategy to attenuate GVHD with low rates of disease relapse, offering inclusively the opportunity of combination with other agents and approaches. 5,14
Enhancing GVL immune response
Graft manipulation and cellular engineering as therapies to intensify the GVL effect in the post-transplant setting have been explored. Donor lymphocyte infusions (DLIs) and T-cells modified with chimeric antigen receptors (CARs) are examples of strategies that have been translated into the clinical practice.
The use of DLIs in humans was pioneered by Kolb et al. 15 in pursuit of weapons to
treat relapse or persistent hematologic malignancies following allo-HSCT. 15 Later,
Porter et al. 16 suggested that DLIs can induce a GVL response which may replace the
need for intensive conditioning therapies. 16 Today, the development of less intense
conditioning regimes, such as non-myeloablative and reduce intensity conditioning regimes, along with the widespread use of T-cell depletion strategies, lowered the non-relapse mortality (including GVHD) but intensified the need to enhance GVL mechanisms. 17
The role played by T-cells in the GVL effect is well known and it is demonstrated by high relapses in patients transplanted with T-cell depleted grafts without GVHD in comparison with low relapses verified with T-cell replete grafts with GVHD. T-cell receptors (TCRs) suffer a process of gene rearrangement during their development, allowing them to recognize an unlimited number of peptides, like foreign proteins
expressed in non-self or malignant cells in the context of major histocompatibility complex (MHC) molecules. After recognition, they become activated and mediate direct cell lyses by granzymes and perforins secretion or indirectly by secreting chemokines and cytokines. 18
Working like a second transplant, DLIs showed to be helpful in acute myeloid leukemia (AML) and myelodysplastic syndrome but its effects are more pronounced in chronic myeloid leukemia, sending patients back to a remission state, sometimes even achieving molecular responses or cure. 5,19 The less effective response to DLIs in
AML appears to be related with its higher proliferation capacity and coexistence of multiple clones that express diverse immune evasion mechanisms, including down-regulation of MHC molecules, inhibition of NK cells and Treg and bone marrow
microenvironment changes that compromise immune surveillance. 20
Since DLIs consist in the infusion of a polyclonal T-cell repertoire, they are associated with a significant risk of developing GVHD. A dose escalating infusion may minimize this risk. However, the ideal dose, the optimal timing for infusion after transplant as well as the intervals between infusions remain unclear. Though not frequent, the development of pancytopenia is another complication after DLIs. 20
The unsatisfactory results with therapeutic DLIs led to the hypothesis of using them prophylactically and preemptively following allo-HSCT - for high risk patients or for minimal residual disease persistence, respectively - with the purpose of decreasing relapse rates and improving the overall survival of these patients. Understandably, these strategies are particularly relevant in the context of T-cell depleted grafts and non-myeloablative regimes. 21
Unfortunately, GVHD remains a serious concern with DLI which requires treatment with immunosuppressive drugs that ultimately decrease the GVL effect. 20
Consequently, the search for more specific T-cell populations that can enhance GVL effect without boosting GVH effect has increased.
One way to do that is to promote the selective proliferation of T-cells that have receptors capable of specifically recognizing malignant cells through lineage-restricted, mutated or overexpressed proteins related to the malignancy, known as leukemia-specific antigens. 18
Recently, technological advances allowed genetic modifications of T-cells. The most revolutionary achievement was the creation of CARs.They were pioneered by Eshhar
et al. 22 and combine an extracellular domain derived from antibodies’ variable
regions, which is capable of antigen recognition, and intracellular domains composed by TCR and costimulatory complexes. 18,22 After being genetically modified to
express CARs, T-cells can be transferred to patients as a way to enhance the GVL effect of allogeneic donor-derived lymphocytes.
One of the main advantages of CAR-modified T-cells (CART) is their ability to effectively recognize a wide range of target surface molecules in an antigen processing and HLA-independent mode, meaning that some of the limitations of TCRs like low TCR-antigen affinity and downregulation of MHC as a tumor immune evasion mechanism can be overcome with this approach. 11,18,23 Additionally, CART
appear to be safe from a GVHD point of view. 24
In the context of hematologic malignancies, the majority of studies were conceived with anti-CD19 CART. CD19 is expressed by B cell malignancies and although it is also present in healthy B cells their targeting is manageable as showed in patients treated with rituximab or suffering from common variable immunodeficiency. 18
Kochenderfer et al. 25 showed for the first time that donor-derived allogeneic
after HSCT and were resistant to DLIs, without causing GVHD. Despite evidence that the combination of cyclophosphamide and fludarabine lymphodepletion regimes prior to infusion of CART can enhance their GVL effect by allowing adequate expansion of the infused cells, this strategy was not included in the study. Therefore, the fact that anti-CD19 CART were efficient to induce remission even in the absence of lymphodepletion chemotherapies undoubtedly proves their capacity to elicit a strong GVL effect. 25
Results from the first clinical trials with CART revealed that different hematologic malignancies are not equally susceptible to this approach. One explanation is the different malignancy susceptibility to CART’ mediated cytolytic activity. In fact, acute lymphoblastic leukemia (ALL) tends to be more responsive to CART therapy than chronic lymphocytic leukemia (CLL), though both express CD19. Patient’s age, tumor microenvironment and prior treatments may help justify the different results. 23
Today, hundreds have been treated successfully with anti-CD19 CART with complete response rates reaching 90% up to two years in relapsed or refractory ALL, otherwise difficult to treat with conventional therapies. 26
The peak and persistence of CART appears to be related with response rates. Lymphodepletion regimes, repeated infusions or dose escalating protocols may help improve the efficacy of this approach. Further advances regarding the manufacturing of these cells, by adding new components or changing costimulatory domains can also be helpful. 25 Other alternative is CART expansion after infusion, allowing initial low
doses to have an impact in the reduction of tumor burden. 23
The two main concerns with CART therapies are excessive toxicity and treatment failure, manifested straightforward or later as relapse.
T-
cell population upon recognition of target antigens or the lysis of the targeted cells, which may include non-malignant cells. The most common and well-described toxicity is cytokine release syndrome (CRS). Though its presence correlates with the GVL effect, CRS is a possibly life-threatening inflammatory state associated with a macrophage activation syndrome, leading to fever, hypotension and tachycardia. IL-6 released by tumor cells upon lysis and activated macrophages plays the main role in this cytokine storm. Its blockage with tocilizumab (IL-6 receptor blocking antibody) is an effective therapeutic option, though studies are needed to clarify the impact of tocilizumab on GVL response. 27 A recent study regarding the pathophysiology of
CRS showed that IL-6 is also expressed by endothelial cells, which may help explain the establishment of hypotension. Interestingly, the same study pointed out that the activation of CART may promote activation of unmodified T-cells, exacerbating CRS and enhancing GVL effect. 28 Unsurprisingly, the severity of CRS also appears to be
linked with the burden of disease at the time of infusion (reflecting antigen burden), suggesting that an escalating dose protocol may ameliorate the risk of developing severe CRS. 23
Reversible neurological toxicities reported in up to 50% of the patients are other known side effects of CART infusions as a consequence of their presence and rise of IL-6 in cerebrospinal fluid. Headaches, wakefulness alterations, seizures, hallucinations, ataxia, apraxia and tremor are often self-limited and apparently do not result in long term sequelae. If therapy is required, corticosteroids are usually the first line, since the ability of tocilizumab to cross the blood-brain barrier is not proven. 27
B-cell aplasia is a predictable result of therapies targeting CD19 and can even be used as a marker of persistence and effectiveness of CART. 26 Hypogammaglobulinemia
of infections is not entirely controlled with this replacement therapy. 23
Infectious complications either due to lymphodepletion chemotherapy prior to CART infusion, treatment of CRS and neurotoxicity which may require tocilizumab and corticosteroids and B-cell aplasia are an expectable consequence of CART infusion. Surprisingly, infectious complications after CART infusion have not been properly assessed. Recently, Hill et al. 29 conducted the first study to evaluate infectious
complications within the first 90 days after CART infusion as treatment for relapsed or refractory ALL, CLL and non-Hodgkin lymphoma. They verified that infections’ severity was mostly mild to moderate and more prevalent within the first 28 days after infusion, with bacterial infection being the most common, whereas viral infections predominated in the following evaluated days. Life-threatening or fatal infections were infrequent, especially among those receiving an optimized lymphodepletion regime. It was also concluded that patients who had ALL, received more prior anti-tumor treatments, higher CART dose and those who developed more severe CRS had higher infectious risk. Nonetheless, the infectious incidence, distribution and severity was similar to the incidence after other salvage therapies. 29
To avoid treatment failure, persistence of engraftment is required. Several months versus few weeks are generally accepted in case of CART therapy as replacement of or as bridge to transplantation, respectively, though the lack of protocols. 23 Another
mechanism that may explain relapse after anti-CD19 CART treatment is the emergence of blasts that do not express the targeted antigen. Targeting an alternative antigen like CD123 may be a valid option. 30
CD123 is present in IL-3 receptor which plays an important role in hematopoiesis, being inclusively expressed in CD34+ hematopoietic progenitor cells. Unsurprisingly,
ALL, which makes it a potential new target for antibody or CART therapies. Unfortunately, CD123 is thought to be equally expressed in malignant and non-malignant blasts. Hence, targeting CD123 may lead to pan-myeloablation, whereas CD19 targeting only causes B-cell aplasia. One way to take advantage of the powerful effects of anti-CD123 targeting would be to use it in a conditioning regime, followed by a transplant to restore hematopoiesis. 30
Several studies are being conducted to evaluate the potential of anti-CD123 CART as well as the existence of better targets and ultimately their combined use as a way to reduce the outgrowth of resistant clones. In fact, Cummins et al. 30 recently compared
the effectiveness of CD19 targeting alone or in combination with anti-CD123 CART for relapsed ALL presenting CD19-negative blasts in mouse models previously treated with anti-CD19 CART. They concluded that a combined therapy has superior efficacy in leukemia eradication by decreasing the odds of developing resistant CD19 negative blasts responsible for relapse. 30
Finally, new strategies are being incorporated in the manufacturing of CART in order to increase their safety. One example is the creation of “biodegradable” CART by introducing inducible suicide genes. In the future, it is expected that more effective toxicity management will enable more audacious ideas to be translated into the setting of hematologic malignancies’ treatment. 31
Conclusion and future directions
The paradigm of allo-HCST suffered significant changes in the past three decades reflecting its broader indications, along with new conditioning regimes and better care of post-transplantation complications. From a perspective of diminishing GVH to one of enhancing GVL, an extensive variety of graft manipulation and cellular therapy techniques were developed based on the challenging idea that identifying the specific cells and mechanisms responsible for GVH and GVL effects would ultimately allow their dissociation.
Equally important is the growing understanding of the multiple mechanisms whereby tumors escape immune recognition and destruction, which can be the key to cellular therapies optimization by preventing or targeting them.
CART therapies are generating great expectations. The goals are to minimize toxicity while widening the range of targets, creating protocols for timing, doses and intervals of infusions as well as reducing manufacturing time and costs. It is expected that ongoing research along with technologic advances will provide the ideal ingredients for better hematologic malignancies’ treatments. NK cell infusions, DC-based tumor vaccines, hypomethylating agents and suicide genes are other fields of research that may put us on the path to the discover of the Holy Grail of allo-HSCT.
Finally, it is possible to envision a future in which more refine strategies of immune manipulation may even replace the “cruder” instrument that is allo-HSCT.
Funding and Conflicts of interest
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Para atingir estes objectivos a Acta Médica Portuguesa publica artigos originais, artigos de revisão, casos clínicos, editoriais, entre outros, comentando sobre os factores clí-nicos, científicos, sociais, políticos e económicos que afec-tam a saúde. A Acta Médica Portuguesa pode considerar artigos para publicação de autores de qualquer país. 2. VALORES
Promover a qualidade científica.
Promover o conhecimento e actualidade científica. Independência e imparcialidade editorial.
Ética e respeito pela dignidade humana. Responsabilidade social.
3. VISÃO
Ser reconhecida como uma revista médica portuguesa de grande impacto internacional.
Promover a publicação científica da mais elevada quali-dade privilegiando o trabalho original de investigação (clíni-co, epidemiológi(clíni-co, multicêntri(clíni-co, ciência básica).
Constituir o fórum de publicação de normas de orienta-ção.
Ampliar a divulgação internacional.
Lema: “Primum non nocere, primeiro a Acta Médica Portuguesa”
4. INFORMAÇÃO GERAL
A Acta Médica Portuguesa é a revista científica com revisão pelos pares (peer-review) da Ordem dos Médicos. É publicada continuamente desde 1979, estando indexa-da na PubMed / Medline desde o primeiro número. Desde 2010 tem Factor de Impacto atribuído pelo Journal Citation Reports - Thomson Reuters.
A Acta Médica Portuguesa segue a política do livre acesso. Todos os seus artigos estão disponíveis de for-ma integral, aberta e gratuita desde 1999 no seu site www.actamedicaportuguesa.com e através da Medline com interface PubMed.
A Acta Médica Portuguesa não cobra quaisquer taxas
relativamente ao processamento ou à submissão de arti-gos.
A taxa de aceitação da Acta Médica Portuguesa, em 2014, foi de aproximadamente de 20% dos mais de 700 manuscritos recebidos anualmente.
Os manuscritos devem ser submetidos online via “Submissões Online” http://www.actamedicaportuguesa.com /revista/index.php/amp/about/submissions#online Submissions.
A Acta Médica Portuguesa rege-se de acordo com as boas normas de edição biomédica do International Com-mittee of Medical Journal Editors (ICMJE), do ComCom-mittee on Publication Ethics (COPE), e do EQUATOR Network Resource Centre Guidance on Good Research Report (de-senho de estudos).
A política editorial da Revista incorpora no processo de revisão e publicação as Recomendações de Política Edi-torial (EdiEdi-torial Policy Statements) emitidas pelo Conselho de Editores Científicos (Council of Science Editors), dispo-níveis em http://www.councilscienceeditors.org/i4a/pages/ index.cfm?pageid=3331, que cobre responsabilidades e direitos dos editores das revistas com arbitragem científica. Os artigos propostos não podem ter sido objecto de qual-quer outro tipo de publicação. As opiniões expressas são da inteira responsabilidade dos autores. Os artigos publica-dos ficarão propriedade conjunta da Acta Médica Portugue-sa e dos autores.
A Acta Médica Portuguesa reserva-se o direito de co-mercialização do artigo enquanto parte integrante da revis-ta (na elaboração de separarevis-tas, por exemplo). O autor de-verá acompanhar a carta de submissão com a declaração de cedência de direitos de autor para fins comerciais. Relativamente à utilização por terceiros a Acta Médica Portuguesa rege-se pelos termos da licença Creative Com-mons ‘Atribuição – Uso Não-Comercial – Proibição de Rea-lização de Obras Derivadas (by-nc-nd)’.
Após publicação na Acta Médica Portuguesa, os auto-res ficam autorizados a disponibilizar os seus artigos em repositórios das suas instituições de origem, desde que mencionem sempre onde foram publicados.
5. CRITÉRIO DE AUTORIA
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Revista Científica da Ordem dos Médicos www.actamedicaportuguesa.com Normas de Publicação da Acta Médica Portuguesa, 2016
Commitee of Medical Journal Editors” (ICMJE).
Todos designados como autores devem ter participado significativamente no trabalho para tomar responsabilidade pública sobre o conteúdo e o crédito da autoria.
Autores são todos que:
1. Têm uma contribuição intelectual substancial, directa, no desenho e elaboração do artigo
2. Participam na análise e interpretação dos dados 3. Participam na escrita do manuscrito, revendo os rascu-nhos; ou na revisão crítica do conteúdo; ou na aprovação da versão final
4. Concordam que são responsáveis pela exactidão e inte-gridade de todo o trabalho
As condições 1, 2, 3 e 4 têm de ser reunidas.
Autoria requer uma contribuição substancial para o ma-nuscrito, sendo pois necessário especificar em carta de apresentação o contributo de cada autor para o trabalho. Ser listado como autor, quando não cumpre os critérios de elegibilidade, é considerado fraude.
Todos os que contribuíram para o artigo, mas que não encaixam nos critérios de autoria, devem ser listados nos agradecimentos.
Todos os autores, (isto é, o autor correspondente e cada um dos autores) terão de preencher e assinar o “Formulá-rio de Autoria” com a responsabilidade da autoria, crité“Formulá-rios e contribuições; conflitos de interesse e financiamento e transferência de direitos autorais / copyright (modelo dispo-nível em http://www.actamedicaportuguesa.com/info/AMP_ template-Declaracao-Responsabilidade-Autoral.doc). O autor Correspondente deve ser o intermediário em nome de todos os co-autores em todos os contactos com a Acta Médica Portuguesa, durante todo o processo de sub-missão e de revisão. O autor correspondente é responsável por garantir que todos os potenciais conflitos de interesse mencionados são correctos. O autor correspondente deve atestar, ainda, em nome de todos os co-autores, a origi-nalidade do trabalho e obter a permissão escrita de cada pessoa mencionada na secção “Agradecimentos”.
6. COPYRIGHT / DIREITOS AUTORAIS
Quando o artigo é aceite para publicação é mandatório o carregamento na plataforma electrónica de documento digitalizado, assinado por todos os Autores, com a partilha dos direitos de autor entre autores e a Acta Médica Portu-guesa.
O(s) Autor(es) deve(m) assinar uma cópia de partilha dos direitos de autor entre autores e a Acta Médica Portu-guesa quando submetem o manuscrito, conforme minuta publicada em anexo:
Nota: Este documento assinado só deverá ser enviado quando o manuscrito for aceite para publicação.
Editor da Acta Médica Portuguesa
O(s) Autor(es) certifica(m) que o manuscrito intitulado: __ __________________________________________ (ref. AMP________) é original, que todas as afirmações apre-sentadas como factos são baseados na investigação do(s)
Autor(es), que o manuscrito, quer em parte quer no todo, não infringe nenhum copyright e não viola nenhum direi-to da privacidade, que não foi publicado em parte ou no todo e que não foi submetido para publicação, no todo ou em parte, noutra revista, e que os Autores têm o direito ao copyright.
Todos os Autores declaram ainda que participaram no trabalho, se responsabilizam por ele e que não existe, da parte de qualquer dos Autores conflito de interesses nas afirmações proferidas no trabalho.
Os Autores, ao submeterem o trabalho para publicação, partilham com a Acta Médica Portuguesa todos os direitos a interesses do copyright do artigo.
Todos os Autores devem assinar
Data:__________________________________________ Nome (maiúsculas):______________________________ Assinatura:_____________________________________ 7. CONFLITOS DE INTERESSE
O rigor e a exactidão dos conteúdos, assim como as opiniões expressas são da exclusiva responsabilidade dos Autores. Os Autores devem declarar potenciais conflitos de interesse. Os autores são obrigados a divulgar todas as relações financeiras e pessoais que possam enviesar o trabalho.
Para prevenir ambiguidade, os autores têm que explici-tamente mencionar se existe ou não conflitos de interesse. Essa informação não influenciará a decisão editorial mas antes da submissão do manuscrito, os autores têm que assegurar todas as autorizações necessárias para a publicação do material submetido.
Se os autores têm dúvidas sobre o que constitui um re-levante interesse financeiro ou pessoal, devem contactar o editor.
8. CONSENTIMENTO INFORMADO e APROVAÇÃO ÉTICA
Todos os doentes (ou seus representantes legais) que possam ser identificados nas descrições escritas, fotogra-fias e vídeos deverão assinar um formulário de consenti-mento informado para descrição de doentes, fotografia e vídeos. Estes formulários devem ser submetidos com o manuscrito (modelo disponível em http://www.actamedica- portuguesa.com/info/consentimento_informado_do_doen-te.doc).
A Acta Médica Portuguesa considera aceitável a omis-são de dados ou a apresentação de dados menos específi-cos para identificação dos doentes. Contudo, não aceitare-mos a alteração de quaisquer dados.
Os autores devem informar se o trabalho foi aprovado pela Comissão de Ética da instituição de acordo com a de-claração de Helsínquia.
9. LÍNGUA
Os artigos devem ser redigidos em português ou em inglês. Os títulos e os resumos têm de ser sempre em por-tuguês e em inglês.
Revista Científica da Ordem dos Médicos www.actamedicaportuguesa.com 3 Normas de Publicação da Acta Médica Portuguesa, 2016
NORMAS PUBLICAÇÃO
10. PROCESSO EDITORIAL
O autor correspondente receberá notificação da recep-ção do manuscrito e decisões editoriais por email.
Todos os manuscritos submetidos são inicialmente re-vistos pelo editor da Acta Médica Portuguesa. Os manus-critos são avaliados de acordo com os seguintes critérios: originalidade, actualidade, clareza de escrita, método de estudo apropriado, dados válidos, conclusões adequadas e apoiadas pelos dados, importância, com significância e contribuição científica para o conhecimento da área, e não tenham sido publicados, na íntegra ou em parte, nem sub-metidos para publicação noutros locais.
A Acta Médica Portuguesa segue um rigoroso processo cego (single-blind) de revisão por pares (peer-review, exter-nos à revista). Os manuscritos recebidos serão enviados a peritos das diversas áreas, os quais deverão fazer os seus comentários, incluindo a sugestão de aceitação, aceitação condicionada a pequenas ou grandes modificações ou re-jeição. Na avaliação, os artigos poderão ser:
a) aceites sem alterações;
b) aceites após modificações propostas pelos consulto-res científicos;
c) recusados.
Estipula-se para esse processo o seguinte plano tem-poral:
• Após a recepção do artigo, o Editor-Chefe, ou um dos Editores Associados, enviará o manuscrito a, no mínimo, dois revisores, caso esteja de acordo com as normas de publicação e se enquadre na política editorial. Poderá ser recusado nesta fase, sem envio a revisores.
• Quando receberem a comunicação de aceitação, os Autores devem remeter de imediato, por correio electróni-co, o formulário de partilha de direitos que se encontra no site da Acta Médica Portuguesa, devidamente preenchido e assinado por todos os Autores.
• No prazo máximo de quatro semanas, o revisor de-verá responder ao editor indicando os seus comentários relativos ao manuscrito sujeito a revisão, e a sua sugestão de quanto à aceitação ou rejeição do trabalho. O Conselho Editorial tomará, num prazo de 15 dias, uma primeira deci-são que poderá incluir a aceitação do artigo sem modifica-ções, o envio dos comentários dos revisores para que os Autores procedam de acordo com o indicado, ou a rejeição do artigo.
Os Autores dispõem de 20 dias para submeter a nova versão revista do manuscrito, contemplando as modifica-ções recomendadas pelos peritos e pelo Conselho Editorial. Quando são propostas alterações, o autor deverá no prazo máximo de vinte dias, carregar na plataforma electrónica da Acta Médica Portuguesa uma versão revista do artigo, com as alterações inseridas destacadas com cor diferente, bem como um novo Documento Suplementar respondendo a todas as questões colocadas.
• O Editor-Chefe dispõe de 15 dias para tomar a deci-são sobre a nova verdeci-são: rejeitar ou aceitar o artigo na nova versão, ou submetê-lo a um ou mais revisores externos cujo parecer poderá, ou não, coincidir com os resultantes
da primeira revisão.
• Caso o manuscrito seja reenviado para revisão exter-na, os peritos dispõem de quatro semanas para o envio dos seus comentários e da sua sugestão quanto à aceitação ou recusa para publicação do mesmo.
• Atendendo às sugestões dos revisores, o Editor-Chefe poderá aceitar o artigo nesta nova versão, rejeitá-lo ou vol-tar a solicivol-tar modificações. Neste último caso, os Autores dispõem de um mês para submeter uma versão revista, a qual poderá, caso o Editor-Chefe assim o determine, voltar a passar por um processo de revisão por peritos externos. • No caso da aceitação, em qualquer das fases ante-riores, a mesma será comunicada ao Autor principal. Num prazo inferior a um mês, o Conselho Editorial enviará o ar-tigo para revisão dos Autores já com a formatação final, mas sem a numeração definitiva. Os Autores dispõem de cinco dias para a revisão do texto e comunicação de quais-quer erros tipográficos. Nesta fase, os Autores não podem fazer qualquer modificação de fundo ao artigo, para além das correcções de erros tipográficos e/ou ortográficos de pequenos erros. Não são permitidas, nomeadamente, alte-rações a dados de tabelas ou gráficos, altealte-rações de fundo do texto, etc.
• Após a resposta dos Autores, ou na ausência de res-posta, após o decurso dos cinco dias, o artigo considera-se concluído.
• Na fase de revisão de provas tipográficas, alterações de fundo aos artigos não serão aceites e poderão implicar a sua rejeição posterior por decisão do Editor-Chefe. Chama-se a atenção que a transcrição de imagens, quadros ou gráficos de outras publicações deverá ter a pré-via autorização dos respectivos autores para dar cumpri-mentos às normas que regem os direitos de autor.
11. PUBLICAÇÃO FAST-TRACK
A Acta Médica Portuguesa dispõe do sistema de publi-cação Fast-Track para manuscritos urgentes e importantes desde que cumpram os requisitos da Acta Médica Portu-guesa para o Fast-Track.
a) Os autores para requererem a publicação fast-track devem submeter o seu manuscrito em http://www.actame-dicaportuguesa.com/ “submeter artigo” indicando clara-mente porque consideram que o manuscrito é adequado para a publicação rápida. O Conselho Editorial tomará a decisão sobre se o manuscrito é adequado para uma via rápida (fast-track) ou para submissão regular;
b) Verifique se o manuscrito cumpre as normas aos au-tores da Acta Médica Portuguesa e que contém as informa-ções necessárias em todos os manuscritos da Acta Médica Portuguesa.
c) O Gabinete Editorial irá comunicar, dentro de 48 ho-ras, se o manuscrito é apropriado para avaliação fast-track. Se o Editor-Chefe decidir não aceitar a avaliação fast-track, o manuscrito pode ser considerado para o processo de re-visão normal. Os autores também terão a oportunidade de retirar a sua submissão.
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NORMAS PUBLICAÇÃO fast-track, a decisão Editorial será feita no prazo de 5 dias
úteis.
e) Se o manuscrito for aceite para publicação, o objecti-vo será publicá-lo, online, no prazo máximo de 3 semanas após a aceitação.
12. REGRAS DE OURO ACTA MÉDICA PORTUGUESA
a) O editor é responsável por garantir a qualidade da revista e que o que publica é ético, actual e relevante para os leitores.
b) A gestão de reclamações passa obrigatoriamente pelo editor-chefe e não pelo bastonário.
c) O peer review deve envolver a avaliação de revisores externos.
d) A submissão do manuscrito e todos os detalhes asso-ciados são mantidos confidenciais pelo corpo editorial e por todas as pessoas envolvidas no processo de peer-review. e) A identidade dos revisores é confidencial.
f) Os revisores aconselham e fazem recomendações; o editor toma decisões.
g) O editor-chefe tem total independência editorial. h) A Ordem dos Médicos não interfere directamente na avaliação, selecção e edição de artigos específicos, nem directamente nem por influência indirecta nas decisões edi-toriais.
i) As decisões editoriais são baseadas no mérito de tra-balho submetido e adequação à revista.
j) As decisões do editor-chefe não são influenciadas pela origem do manuscrito nem determinadas por agentes exteriores.
k) As razões para rejeição imediata sem peer review ex-terno são: falta de originalidade; interesse limitado para os leitores da Acta Médica Portuguesa; conter graves falhas científicas ou metodológicas; o tópico não é coberto com a profundidade necessária; é preliminar de mais e/ou espe-culativo; informação desactualizada.
l) Todos os elementos envolvidos no processo de peer review devem actuar de acordo com os mais elevados pa-drões éticos.
m) Todas as partes envolvidas no processo de peer re-view devem declarar qualquer potencial conflito de interes-ses e solicitar escusa de rever manuscritos que sintam que não conseguirão rever objectivamente.
13. NORMAS GERAIS ESTILO
Todos os manuscritos devem ser preparados de acordo com o “AMA Manual of Style”, 10th ed. e/ou “Uniform Requi-rements for Manuscripts Submitted to Biomedical Journals”. Escreva num estilo claro, directo e activo. Geralmente, escreva usando a primeira pessoa, voz activa, por exemplo, “Analisámos dados”, e não “Os dados foram analisados”. Os agradecimentos são as excepções a essa directriz, e deve ser escrito na terceira pessoa, voz activa; “Os auto-res gostariam de agradecer”. Palavras em latim ou noutra língua que não seja a do texto deverão ser colocadas em itálico.
Os componentes do manuscrito são: Página de Título, Resumo, Texto, Referências, e se apropriado, legendas de figuras. Inicie cada uma dessas secções em uma nova página, numeradas consecutivamente, começando com a página de título.
Os formatos de arquivo dos manuscritos autorizados in-cluem o Word e o WordPerfect. Não submeta o manuscrito em formato PDF.
SUBMISSÃO
Os manuscritos devem ser submetidos online, via “Sub-missão Online” da Acta Médica Portuguesa http://www. actamedicaportuguesa.com/revista/index.php/amp/about/ submissions#onlineSubmissions.
Todos os campos solicitados no sistema de submissão online terão de ser respondidos.
Após submissão do manuscrito o autor receberá a con-firmação de recepção e um número para o manuscrito.
Na primeira página/ página de título:
a) Título em português e inglês, conciso e descritivo
b) Na linha da autoria, liste o Nome de todos os Autores (primeiro e último nome) com os títulos académicos e/ou profissionais e respectiva afiliação (departamento, institui-ção, cidade, país)
c) Subsídio(s) ou bolsa(s) que contribuíram para a rea-lização do trabalho
d) Morada e e-mail do Autor responsável pela corres-pondência relativa ao manuscrito
e) Título breve para cabeçalho
Na segunda página
a) Título (sem autores)
b) Resumo em português e inglês. Nenhuma
informa-ção que não conste no manuscrito pode ser mencionada no resumo. Os resumos não podem remeter para o texto, não podendo conter citações nem referencias a figuras. c) Palavras-chave (Keywords). Um máximo de 5 Keywords em inglês utilizando a terminologia que consta no Medical Subject Headings (MeSH), http://www.nlm.nih. gov/mesh/MBrowser.html, devem seguir-se ao resumo.
Na terceira página e seguintes: Editoriais:
Os Editoriais serão apenas submetidos por convite do Editor. Serão comentários sobre tópicos actuais. Não de-vem exceder as 1.200 palavras nem conter tabelas/figuras e terão um máximo de 5 referências bibliográficas. Não pre-cisam de resumo.
Perspectiva:
Artigos elaborados apenas por convite do Conselho
Editorial. Podem cobrir grande diversidade de temas com interesse nos cuidados de saúde: problemas actuais ou emergentes, gestão e política de saúde, história da medici-na, ligação à sociedade, epidemiologia, etc.
Revista Científica da Ordem dos Médicos www.actamedicaportuguesa.com 5 Normas de Publicação da Acta Médica Portuguesa, 2016
NORMAS PUBLICAÇÃO
deverá remeter previamente ao Editor-Chefe o respectivo resumo, indicação dos autores e título do artigo para ava-liação.
Deve conter no máximo 1200 palavras (excluindo as re-ferências e as legendas) e até 10 rere-ferências bibliográficas. Só pode conter uma tabela ou uma figura. Não precisa de resumo.
Artigos Originais:
O texto deve ser apresentado com as seguintes sec-ções: Introdução (incluindo Objectivos), Material e Méto-dos, ResultaMéto-dos, Discussão, Conclusão, Agradecimentos (se aplicável), Referências, Tabelas e Figuras.
Os Artigos Originais não deverão exceder as 4.000 pa-lavras, excluindo referências e ilustrações. Deve ser acom-panhado de ilustrações, com um máximo de 6 figuras/tabe-las e 60 referências bibliográficas.
O resumo dos artigos originais não deve exceder as 250 palavras e serão estruturados (com cabeçalhos: Intro-dução, Materiais e Métodos, Resultados, Discussão e Con-clusão).
A Acta Médica Portuguesa, como membro do ICMJE, exige como condição para publicação, o registo de todos os ensaios num registo público de ensaios aceite pelo ICMJE (ou seja, propriedade de uma instituição sem fins lucrativos e publicamente acessível, por ex. clinicaltrials.gov). Todos os manuscritos reportando ensaios clínicos têm de seguir o CONSORT Statement http://www.consort-statement.org/. Numa revisão sistemática ou meta-análise siga as PRISMA guidelines.
Numa meta-análise de estudos observacionais, siga as MOOSE guidelines e apresente como um ficheiro comple-mentar o protocolo do estudo, se houver um.
Num estudo de precisão de diagnóstico, siga as STARD guidelines.
Num estudo observacional, siga as STROBE guideli-nes.
Num Guideline clínico incentivamos os autores a seguir a GRADE guidance para classificar a evidência.
Artigos de Revisão:
Destinam-se a abordar de forma aprofundada, o estado
actual do conhecimento referente a temas de importância. Estes artigos serão elaborados a convite da equipa edito-rial, contudo, a título excepcional, será possível a submis-são, por autores não convidados (com ampla experiência no tema) de projectos de artigo de revisão que, julgados relevantes e aprovados pelo editor, poderão ser desenvol-vidos e submetidos às normas de publicação.
Comprimento máximo: 3500 palavras de texto (não in-cluindo resumo, legendas e referências). Não pode ter mais do que um total de 4 tabelas e / ou figuras, e não mais de 50-75 referências.
O resumo dos artigos de revisão não deve exceder as 250 palavras e serão estruturados (com cabeçalhos: Intro-dução, Materiais e Métodos, Resultados, Discussão, Con-clusão.
Caso Clínico:
O relato de um caso clínico com justificada razão de
pu-blicação (raridade, aspectos inusitados, evoluções atípicas, inovações terapêuticas e de diagnóstico, entre outras). As secções serão: Introdução, Caso Clínico, Discussão, Refe-rências.
A linha de autoria deste tipo de artigos não deverá ex-ceder quatro autores. Outros contributos poderão ser reco-nhecidos no final do texto, sob o parágrafo “Agradecimen-tos”.
O texto não deve exceder as 1.000 palavras e 15 refe-rências bibliográficas. Deve ser acompanhado de figuras ilustrativas. O número de tabelas/figuras não deve ser su-perior a 5.
Inclua um resumo não estruturado que não exceda 150 palavras, que sumarie o objectivo, pontos principais e con-clusões do artigo.
Imagens em Medicina (Imagem Médica):
A Imagem em Medicina é um contributo importante da aprendizagem e da prática médica. Poderão ser aceites imagens clínicas, de imagiologia, histopatologia, cirurgia, etc. Podem ser enviadas até duas imagens por caso. Deve incluir um título com um máximo de oito palavras e um texto com um máximo de 150 palavras onde se dê informação clínica relevante, incluindo um breve resumo do historial do doente, dados laboratoriais, terapêutica e con-dição actual. Não pode ter mais do que três autores e cinco referências bibliográficas. Não precisa de resumo.
Só são aceites fotografias originais, de alta qualidade, que não tenham sido submetidas a prévia publicação. Para informação sobre o envio de imagens digitais, consulte as «Normas técnicas para a submissão de figuras, tabelas ou fotografias».
Guidelines / Normas de orientação:
As sociedades médicas, os colégios das especialida-des, as entidades oficiais e / ou grupos de médicos que desejem publicar na Acta Médica Portuguesa recomenda-ções de prática clínica, deverão contactar previamente o Conselho Editorial e submeter o texto completo e a versão para ser publicada. O Editor-Chefe poderá colocar como exigência a publicação exclusiva das recomendações na Acta Médica Portuguesa.
Poderá ser acordada a publicação de uma versão resu-mida na edição impressa cumulativamente à publicação da versão completa no site da Acta Médica Portuguesa.
Cartas ao Editor:
Devem constituir um comentário a um artigo da Acta Med Port ou uma pequena nota sobre um tema ou caso clínico. Não devem exceder as 400 palavras, nem conter mais de uma ilustração e ter um máximo de 5 referências bibliográficas. Não precisam de resumo.
Deve seguir a seguinte estrutura geral: Identificar o arti-go (torna-se a referência 1); Dizer porque está a escrever; fornecer evidência (a partir da literatura ou a partir de uma
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Revista Científica da Ordem dos Médicos www.actamedicaportuguesa.com Normas de Publicação da Acta Médica Portuguesa, 2016
NORMAS PUBLICAÇÃO experiência pessoal) fornecer uma súmula; citar
referên-cias.
A(s) resposta(s) do(s) Autor(es) devem observar as mesmas características.
Uma Carta ao editor discutindo um artigo recente da Acta Med Port terá maior probabilidade de aceitação se for sub-metida quatro semanas após a publicação do artigo.
Abreviaturas: Não use abreviaturas ou acrónimos no
título nem no resumo, e limite o seu uso no texto. O uso de acrónimos deve ser evitado, assim como o uso excessivo e desnecessário de abreviaturas. Se for imprescindível re-correr a abreviaturas não consagradas, devem ser defini-das na primeira utilização, por extenso, logo seguido pela abreviatura entre parenteses. Não coloque pontos finais nas abreviaturas.
Unidades de Medida: As medidas de comprimento,
al-tura, peso e volume devem ser expressas em unidades do sistema métrico (metro, quilograma ou litro) ou seus múlti-plos decimais.
As temperaturas devem ser dadas em graus Celsius (ºC) e a pressão arterial em milímetros de mercúrio (mm Hg).
Para mais informação consulte a tabela de conversão “Units of Measure” no website da AMA Manual Style.
Nomes de Medicamentos, Dispositivos ou outros Produtos: Use o nome não comercial de medicamentos,
dispositivos ou de outros produtos, a menos que o nome comercial seja essencial para a discussão.
IMAGENS
Numere todas as imagens (figuras, gráficos, tabelas, fotografias, ilustrações) pela ordem de citação no texto. Inclua um título/legenda para cada imagem (uma frase breve, de preferência com não mais do que 10 a 15 pala-vras).
A publicação de imagens a cores é gratuita.
No manuscrito, são aceitáveis os seguintes formatos: BMP, EPS, JPG, PDF e TIF, com 300 dpis de resolução, pelo menos 1200 pixeis de largura e altura proporcional. As Tabelas/Figuras devem ser numeradas na ordem em que são citadas no texto e assinaladas em numeração árabe e com identificação, figura/tabela. Tabelas e figuras devem ter numeração árabe e legenda. Cada Figura e Ta-bela incluídas no trabalho têm de ser referidas no texto, da forma que passamos a exemplificar:
Estes são alguns exemplos de como uma resposta imunitária anormal pode estar na origem dos sintomas da doença de Behçet (Fig. 4).
Esta associa-se a outras duas lesões cutâneas (Tabela 1). Figura: Quando referida no texto é abreviada para Fig., enquanto a palavra Tabela não é abreviada. Nas legendas ambas as palavras são escritas por extenso.
Figuras e tabelas serão numeradas com numeração árabe independentemente e na sequência em que são re-feridas no texto.
Exemplo: Fig. 1, Fig. 2, Tabela 1
Legendas: Após as referências bibliográficas, ainda no ficheiro de texto do manuscrito, deverá ser enviada le-genda detalhada (sem abreviaturas) para cada imagem. A imagem tem que ser referenciada no texto e indicada a sua localização aproximada com o comentário “Inserir Figura nº 1… aqui”.
Tabelas: É obrigatório o envio das tabelas a preto e branco no final do ficheiro. As tabelas devem ser elabora-das e submetielabora-das em documento word, em formato de ta-bela simples (simple grid), sem utilização de tabuladores, nem modificações tipográficas. Todas as tabelas devem ser mencionadas no texto do artigo e numeradas pela ordem que surgem no texto. Indique a sua localização aproximada no corpo do texto com o comentário “Inserir Tabela nº 1… aqui”. Neste caso os autores autorizam uma reorganização das tabelas caso seja necessário.
Quaisquer tabelas submetidas que sejam mais longas/ largas do que duas páginas A4 serão publicadas como Apêndice ao artigo.
As tabelas devem ser acompanhadas da respectiva le-genda/título, elaborada de forma sucinta e clara.
Legendas devem ser auto-explicativas (sem necessida-de necessida-de recorrer ao texto) – é uma necessida-declaração necessida-descritiva. Legenda/Título das Tabelas: Colocada por cima do cor-po da tabela e justificada à esquerda. Tabelas são lidas de cima para baixo. Na parte inferior serão colocadas todas as notas informativas – notas de rodapé (abreviaturas, signi-ficado estatístico, etc.) As notas de rodapé para conteúdo que não caiba no título ou nas células de dados devem conter estes símbolos *, †, ‡, §, ||, ¶, **, ††, ‡‡, §§, ||||, ¶¶,
Figuras: Os ficheiros «figura» podem ser tantos
quan-tas imagens tiver o artigo. Cada um destes elementos de-verá ser submetido em ficheiro separado, obrigatoriamente em versão electrónica, pronto para publicação. As figuras (fotografias, desenhos e gráficos) não são aceites em fi-cheiros word.
Em formato TIF, JPG, BMP, EPS e PDF com 300 dpis de resolução, pelo menos 1200 pixeis de largura e altura proporcional.
As legendas têm que ser colocadas no ficheiro de texto do manuscrito.
Caso a figura esteja sujeita a direitos de autor, é res-ponsabilidade dos autores do artigo adquirir esses direitos antes do envio do ficheiro à Acta Médica Portuguesa. Legenda das Figuras: Colocada por baixo da figura, gráfico e justificada à esquerda. Gráficos e outras figuras são habitualmente lidos de baixo para cima.
Só são aceites imagens de doentes quando necessá-rias para a compreensão do artigo. Se for usada uma figura em que o doente seja identificável deve ser obtida e reme-tida à Acta Médica Portuguesa a devida autorização. Se a fotografia permitir de forma óbvia a identificação do doente, esta poderá não ser aceite. Em caso de dúvida, a decisão final será do Editor-Chefe.
