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MARTINHO ANTONIO GESTIC
TRATAMENTO CIRÚRGICO DA PANCREATITE CRÔNICA COM A TÉCNICA DE FREY: ANÁLISE DOS RESULTADOS
CAMPINAS
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MARTINHO ANTONIO GESTIC
TRATAMENTO CIRÚRGICO DA PANCREATITE CRÔNICA COM A TÉCNICA DE FREY: ANÁLISE DOS RESULTADOS.
Dissertação de Mestrado apresentada à Pós-graduação da Faculdade de Ciências Médicas da Universidade Estadual de Campinas para obtenção do título de Mestre em Ciências da Cirurgia.
ORIENTADOR: PROF. DR. ELINTON ADAMI CHAIM
CO-ORIENTADOR: PROF. DR. JOSÉ CARLOS PAREJA
CAMPINAS
Unicamp
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FICHA CATALOGRÁFICA ELABORADA PELA
BIBLIOTECA DA FACULDADE DE CIÊNCIAS MÉDICAS DA UNICAMP
Bibliotecária: Sandra Lúcia Pereira – CRB-8ª / 6044
Título em inglês: Surgical treatment of chronic pancreatitis by Frey procedure: analysis of results.
Keywords: Pancreatitis Chronic disease Pancreas, surgery Abdomen, surgery Pancreatojejunostomy
Titulação: Ciências da Cirurgia
Área de concentração: Fisiopatologia cirúrgica
Banca examinadora:
Prof. Dr. Elinton Adami Chaim Prof. Dr. João José Fagundes Prof. Dr. José Jukemura
Data da defesa: 25-08-2010
Gestic, Martinho Antonio
G334t Tratamento cirúrgico da pancreatite crônica com a técnica de Frey: análise dos resultados / Martinho Antonio Gestic. Campinas, SP : [s.n.], 2010.
Orientadores: Elinton Adami Chaim; José Carlos Pareja Dissertação ( Mestrado ) Universidade Estadual de Campinas. Faculdade de Ciências Médicas.
1. Pancreatite. 2. Doenças crônicas. 3. Pâncreas - cirurgia. 4. Abdome - cirurgia. 5. Pancreatojejunostomia. I. Chaim, Elinton Adami. II. Pareja, José Carlos. III. Universidade Estadual de Campinas. Faculdade de Ciências Médicas. IV. Título.
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Aos meus pais, Antonio e Enedi, e aos meus irmãos, Márcia e Marcelo. A vocês que acompanharam meu crescimento e muitas vezes renunciaram aos seus sonhos para que os meus se realizassem.
A Patrícia Franco Leal, inestimável e amada companheira, por todo o amor, carinho, dedicação e paciência que dedicou a mim ao longo de todos esses anos juntos. Muitíssimo obrigado.
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AGRADECIMENTOS
À Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP), pela credibilidade
depositada e por ser a casa que me acolheu ao longo dos últimos 14 anos entre graduação, residência médica e mestrado, e que tornou possível a minha formação profissional, garantindo meu crescimento pessoal.
Ao Prof. Dr. Elinton Adami Chaim, Professor Livre-Docente do Departamento de
Cirurgia, Grupo de Cirurgia do Pâncreas e Vias Biliares da Disciplina de Moléstias do Aparelho Digestório (FCM-UNICAMP), pelo privilégio de tê-lo como orientador e amigo. Pela confiança, incentivo e estímulo à atividade acadêmica. Por ter contribuído tão intensamente para minha formação profissional e, sobretudo, ter me convidado ao convívio diário com o ensino e a pesquisa. Agradeço a confiança depositada ao me tornar assistente do Grupo de Pâncreas e Vias Biliares desta instituição, conferindo a mim responsabilidades que me engradeceram como profissional e como pessoa. Agradeço pela amizade consolidada ao longo desses anos de convivência, o que tornou o desenvolvimento deste trabalho uma honra e um prazer.
Ao Prof. Dr. José Carlos Pareja, Docente do Departamento de Cirurgia, Chefe do
Grupo de Cirurgia do Pâncreas e Vias Biliares da Disciplina de Moléstias do Aparelho Digestório (FCM-UNICAMP), inestimável mestre, co-orientador e amigo, pelo exemplo da dedicação extrema à leitura e ao estudo permanente, pelos questionamentos incessantes e pela inquietude acadêmica. Por sempre me incentivar e não me deixar ceder ao comodismo e ao conformismo. Agradeço pela confiança ao me convidar a fazer parte desta instituição como seu assistente e de me dar o privilégio do seu convívio diário.
Ao Prof. Dr. Francisco Callejas Neto, Docente do Departamento de Cirurgia,
Grupo de Cirurgia do Pâncreas e Vias Biliares da Disciplina de Moléstias do Aparelho Digestório (FCM-UNICAMP), professor e amigo, pelo incentivo ao aperfeiçoamento constante, em especial pela oportunidade de continuidade de sua linha pesquisa e por ceder a casuística de pacientes que tornou possível a elaboração desta pesquisa. Esta dissertação de mestrado é uma forma de agradecimento a toda sua dedicação como mestre e médico cirurgião.
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Aos três Mestres do Grupo de Cirurgia do Pâncreas e Vias Biliares, expresso meus maiores agradecimentos e o mais profundo respeito, os quais sempre serão poucos, diante do muito que me foi oferecido.
Ao Prof. Dr. Nelson Adami Andreollo, Professor Titular Disciplina de Moléstias
do Aparelho Digestório (FCM-UNICAMP), pela inestimável contribuição em minha formação acadêmica, e pelo exemplo de dedicação e trabalho junto à Universidade.
A todos os professores que contribuíram para minha formação cirúrgica e que sempre me estimularam a realizar essa pós-graduação e a seguir na carreira acadêmica, em especial: Prof. Dr. Juvenal Ricardo Navarro Góes (in memoriam), Prof. Dr. João José
Fagundes, Prof. Dr. Luiz Roberto Lopes, Profa. Dra. Ilka de Fátima S. Ferreira Boin, Prof. Dr. Cláudio Saddy Rodrigues Coy, Prof. Dr. Marco Antonio O. Peres, Profa. Dra. Maria de Lourdes S. Ayrizono. O incentivo, apoio e exemplo dos Srs. foram muito
importantes para mim.
Aos pacientes desta pesquisa, que contribuíram para o desenvolvimento deste
trabalho, possibilitando o aprimoramento científico das técnicas médicas. Muito obrigado.
A Patrícia Franco Leal, doutora em Engenharia de Alimentos (FEA-UNICAMP),
amada companheira, pelo incentivo e pelo inestimável auxílio na organização e editoração deste trabalho.
Aos grandes amigos e companheiros Murillo Pimentel Utrini e Everton Cazzo,
Médicos Cirurgiões do Aparelho Digestivo, com quem tive o privilégio de conviver ao longo desses últimos anos, e que sempre me incentivaram a desenvolver esse trabalho, contribuindo inúmeras vezes para a sua conclusão. A nossa amizade torna os meus dias de trabalho mais fáceis e prazerosos.
A Lucindo Franco Leal, analista de sistemas, pelo desenvolvimento do programa
de banco de dados informatizado que permitiu a organização dos dados para que este trabalho fosse realizado.
A Daniela Magro, nutricionista, pela amizade e incentivo a conclusão deste
trabalho e pelos ensinamentos em estatística que muito me enriqueceram.
A Cleide A Moreira Silva, do Setor de Estatística da FCM-UNICAMP, pela
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A Paula Lea F. C. Ferreira, secretária da Comissão de Pós-graduação em Ciências
da Cirurgia, pela ajuda e empenho na conclusão deste trabalho.
Aos funcionários do Serviço de Arquivo Médico (SAM), pela gentileza no
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“Aprender é a única coisa de que a mente nunca se cansa, nunca tem medo e nunca se arrepende.”
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SUMÁRIO
1 – INTRODUÇÃO ... 31
1.1 - Patologia ... 37
1.1.1 - Teoria Tóxico-metabólica ... 37
1.1.2 - Teoria do Estresse oxidativo ... 38
1.1.3 - Teoria do Cálculo e da Obstrução Ductal ... 39
1.1.4 - Teoria da Necrose-Fibrose ... 40
1.1.5 - Teoria do Evento de Pancreatite Aguda Sentinela ... 40
1.1.6 - Fatores Genéticos ... 42
1.2 - Diagnóstico ... 43
1.2.1 – História Clínica ... 43
1.2.2 – Exames Laboratoriais ... 44
1.2.3 - Exames de Imagem ... 46
1.2.3.1 - Ultrassonografia endoscópica (US-EDA) ... 46
1.2.3.2 - Colangiopancreatografia retrógrada endoscópica (CPRE) ... 46
1.2.3.3 - Radiografia simples do abdome ... 47
1.2.3.4 - Ultrassonografia de abdome (US) ... 48
1.2.3.5 - Tomografia computadorizada (TC) ... 48
1.2.3.6 - Ressonância nuclear magnética (RNM) ... 49
1.3 - Tratamento Clínico ... 50
1.3.1 - Reposição Enzimática ... 50
1.3.2 - Controle da Dor ... 51
1.3.3 - Bloqueio nervoso do plexo celíaco ... 53
1.3.4 - Tratamento Endoscópico ... 53 1.3.5 – Tratamento Cirúrgico ... 55 2 – OBJETIVOS ... 67 2.1 Objetivos Gerais ... 69 2.2 Objetivos Específicos ... 69 3 - CASUÍSTICA E MÉTODOS ... 71
3.1- Seleção dos Pacientes ... 73
3.1.1 – Critérios de Inclusão ... 73
3.1.2 - Critérios de Exclusão ... 74
3.2 - Critérios de indicação cirúrgica do Serviço ... 74
3.2.1 - Critérios Diagnósticos: Exames de Imagem ... 74
3.2.2 - Critérios Clínicos de Indicação Cirúrgica ... 75
3.3 - Pacientes selecionados ... 76
3.4 - Análise dos Dados ... 76
3.5 - Análise Estatística ... 89
3.6 – Submissão do Estudo para Aprovação do Comitê de Ética em Pesquisa... 90
4 - RESULTADOS ... 91 4.1 – Etiologia ... 94 4.1.1 - Alcoolismo ... 94 4.1.2 - Tabagismo ... 95 4.2 - Clínica ... 95 4.2.1 - Abstinência alcoólica... 96 4.2.2 – Dor abdominal ... 96 4.2.3 - Icterícia e Colestase ... 98 4.2.4 – Peso e Emagrecimento ... 99
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4.2.6 - Insuficiência pancreática endócrina (Diabetes) ... 100
4.2.7 - Hipoalbuminemia ... 101
4.2.8 - Internações Prévias ... 102
4.2.9 - Comorbidades... 102
4.2.10 - Classificação Anestésica... 104
4.3 - Avaliação Diagnóstica Complementar ... 104
4.3.1 - Avaliação Endoscópica Pré-operatória ... 104
4.3.2 - Avaliação Radiológica Pré-operatória ... 105
4.4 - Intervenções Pré-operatórias ... 107
4.5 - Cirurgia ... 108
4.5.1 - Achados Intra-operatórios ... 108
4.5.2 - Enucleação da Cabeça Pancreática ... 109
4.5.3 - Intercorrências Intra-operatórias ... 110
4.5.4 - Procedimentos Adicionais ... 110
4.5.6 - Evolução Pós-operatória Precoce ... 112
4.5.6.1 - Morbidade Cirúrgica ... 112
4.5.6.2 - Transfusão Sanguínea ... 115
4.6 - Seguimento ambulatorial pós-operatório ... 115
4.7 - Complicações Cirúrgicas Tardias ... 116
4.8 - Complicações Biliares Tardias ... 116
4.9 - Controle da Dor Abdominal... 116
4.10 - Peso ... 117
4.11 - Função Pancreática ... 118
4.11.1 - Função Exócrina ... 119
4.11.2 - Função Endócrina ... 122
4.12 - Recidiva de Abuso Alcoólico ... 126
4.13 - Complicações Clínicas Tardias ... 126
4.14 - Mortalidade Tardia ... 127
4.15 - Análise Estatísticas e Correlações ... 128
5 – DISCUSSÃO ... 135
6 - CONCLUSÃO ... 161
7 – REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS ... 167
8 – ANEXOS ... 199
Anexo 1- Protocolo de pesquisa utilizado na coleta dos dados. ... 201
Anexo 2 - Lista dos pacientes excluídos devido antecedente de cirurgia pancreática de derivação prévia (Partington-Rochelle). ... 203
Anexo 3 - Lista dos pacientes excluídos por indicação cirúrgica de outra etiologia que não pancreatite crônica. ... 203
Anexo 4 - Lista dos pacientes excluídos por abandono do seguimento clínico ambulatorial pós-operatório antes o décimo-segundo mês após a cirurgia. ... 203
Anexo 5 - Lista dos pacientes submetidos à técnica de Frey selecionados para o estudo, em ordem cronológica. ... 204
Anexo 6 – Análises estatísticas ... 206
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LISTA DE ABREVIATURAS
AMIL1 Nível de amilase sérica aferida no primeiro dia pós-operatório ASA Classificação anestésica da Americam Society of Anesthesiologists
CCK Colecistocinina
CFTR Gene Cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
cm Centímetros
CPRE Colangiopancreatografia retrograde endoscópica
DM+ Diabéticos
FCM Faculdade de Ciências Médicas
g Gramas
g/d Gramas por dia
g/dL Gramas por decilitros
g/mL Gramas por mililitros
HC Hospital de Clínicas
HgA1c Hemoglobin glicosilada
IgG-4 Imunoglobulina tipo G-4
IMC Índice de massa corpórea
kg Quilogramas
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LIQAMIL1 Nível de amilase aferida no líquido do dreno abdominal no primeiro dia pós-operatório
m Metros
mg/dL Miligramas por decilitros
µg/g Micrograma por grama
mL Mililitros
mm Milímetros
PC Pancreatite crônica
PRSS1 Gene Protease Serine – 1
PSP Pancreatic stone protein ou litoestatina pancreática
RNM Ressonância nuclear magnética
SPINK1 Gene Serine protease inhibitor kazal type 1
TC Tomografia computadorizada
UNICAMP Universidade Estadual de Campinas
US Ultrassonografia
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LISTA DE TABELAS
Tabela 1. Classificação TIGAR-O dos fatores de risco associados à pancreatite crônica. .. 36
Tabela 2. Classificação Clínico-Anestésica dos Pacientes pela Sociedade Americana de Anestesiologistas (ASA)... 81
Tabela 3. Classificação de hipoalbuminemia em função dos níveis de albumina sérica (g/dL) obtidos através de método automatizado colorimétrico com verde de bromocresol. 82 Tabela 4. Classificação das fístulas pancreáticas pós-operatórias segundo o ISGPF. ... 88
Tabela 5. Distribuição dos paciente por sexo e cor. ... 93
Tabela 6. Prevalência dos sintomas nos 73 pacientes submetidos à cirurgia. ... 95
Tabela 7. Classificação dos pacientes em relação à albuminemia. ... 101
Tabela 8. Prevalência das patologias associadas à pancreatite crônica apresentadas pelos pacientes submetidos ao tratamento cirúrgico. ... 103
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LISTA DE FIGURAS
Figura 1. Hipótese do evento sentinela para o desenvolvimento da PC. O elemento crítico comum é o episódio sentinela que é necessário para atrair populações de células
anti-inflamatórias e pró-fibrogênicas. Adaptado de Schneider, 2002 (40). ... 41
Figura 2. CPRE de paciente operado evidenciando dilatação dos ductos pancreáticos principal e secundários, além de compressão distal de via biliar com dilatação à montante. (HC – UNICAMP)... 47
Figura 3. Tomografia computadorizada mostra aumento de volume da cabeça pancreática associada com calcificações e dilatação do ducto pancreático principal. (HC-UNICAMP) 49 Figura 4: Escala visual analógica da dor utilizada no HC-UNICAMP. ... 78
Figura 5. Principais passos da técnica de Frey onde (A) corresponde à abertura do ducto de Wirsung longitudinalmente retirando cálculos e desfazendo estenoses; (B) Enucleação do tecido pancreático da cabeça e processo uncinado do pâncreas em contigüidade com a abertura do ducto de Wirsung; (C) Visão transversal que evidencia a margem posterior de ressecção da cabeça pancreática em contigüidade com o ducto pancreático principal. (D) Reconstrução com anastomose pancreato-jejunal. (FCM-UNICAMP) ... 83
Figura 6. Fotos do pâncreas após enucleação da cabeça e processo uncinado pancreáticos e abertura longitudinal do ducto pancreático principal. (HC-UNICAMP) ... 84
Figura 7. Foto da realização da parede posterior da anastomose pancreato-jejunal longitudinal em Y-de-Roux. (HC-UNICAMP) ... 85
Figura 8. Histograma de distribuição dos pacientes por faixa etária e curva de normalidade. ... 94
Figura 9. Freqüência dos episódios de dor abdominal. ... 96
Figura 10. Intensidade da dor abdominal. ... 97
Figura 11. Terapia analgésica utilizada pelos pacientes. ... 98
Figura 12. Histograma e curva de normalidade dos pacientes em relação ao IMC aferido na admissão hospitalar... 99
Figura 13. Classificação dos pacientes submetidos á cirurgia quanto à função endócrina. 100 Figura 14. Distribuição dos pacientes diabéticos em função da terapia utilizada no momento da cirurgia. ... 101
Figura 15. Distribuição dos pacientes em relação aos níveis séricos de albumina. ... 102
Figura 16. Distribuição dos pacientes portadores de cistos pancreáticos em relação ao número de cistos diagnosticados. ... 106
Figura 17. Distribuição dos cistos pancreáticos diagnosticados em relação a sua localização. ... 107
Figura 18. Distribuição dos pacientes em relação ao calibre da via biliar medido no intra-operatório. ... 109
Figura 19. Distribuição dos pacientes em relação à quantidade de tecido pancreático excisado da cabeça do pâncreas... 109
Figura 20. Prevalência de pacientes em seguimento clínico ambulatorial através dos anos pós-operatórios. ... 115
Figura 21. Distribuição dos pacientes quanto ao sintoma dor abdominal na última avaliação clínica pós-operatória. ... 117
Figura 22. Histograma e curva de normalidade dos pacientes em relação ao IMC aferido na última avaliação clínica. ... 118
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Figura 23. Prevalência de pacientes com função pancreática normal, insuficiência exócrina e endócrina ao longo dos anos pós-operatórios. ... 119 Figura 24. Evolução da função exócrina dos pacientes. ... 120 Figura 25. Prevalência de pacientes com função pancreática exócrina normal e com
insuficiência em função dos anos de seguimento pós-operatório... 121 Figura 26. Prevalência e linha de tendência de pacientes com função pancreática exócrina normal e com insuficiência em função dos anos de seguimento pós-operatório. ... 122 Figura 27. Evolução da função exócrina dos pacientes. ... 123 Figura 28. Evolução do tratamento dos pacientes diabéticos durante o período de
acompanhamento pós-operatório. ... 124 Figura 29. Prevalência de pacientes com função pancreática endócrina normal e com diabetes em função dos anos de seguimento pós-operatório. ... 125 Figura 30. Prevalência e linha de tendência de pacientes com função pancreática endócrina normal e com insuficiência em função dos anos de seguimento pós-operatório. ... 125 Figura 31. Estado dos pacientes no momento do estudo. ... 127 Figura 32. Curva de sobrevida global estimada por Kaplan-Meier. ... 133 Figura 33. Curvas de sobrevida estimadas por Kaplan-Meier para a recidiva de ingestão alcoólica. ... 134
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O tratamento cirúrgico da pancreatite crônica é indicado na falência do tratamento clínico da dor e na presença de complicações da doença. O emprego da melhor técnica ainda é um desafio e, ao longo do último século, várias técnicas foram desenvolvidas determinando três padrões de procedimento: descompressivos, ressecativos e mistos. A técnica de Frey é do tipo mista, recentemente desenvolvida e que apresenta excelentes resultados no alívio da dor secundária à pancreatite crônica. Seu princípio propõe baixas taxas de morbidade e mortalidade pós-operatórias e menor dano às funções pancreáticas comparáveis às cirurgias descompressivas (Partington-Rochelle, Puestow) com a mesma efetividade das cirurgias ressecativas (duodenopancreatectomias) no controle da dor. O objetivo deste trabalho é descrever a casuística e analisar os resultados de uma série consecutiva de pacientes com pancreatite crônica submetidos à técnica de Frey no Hospital de Clínicas da UNICAMP. Foram analisados retrospectivamente 73 pacientes consecutivos de janeiro de 1991 a dezembro de 2007, sem tratamento cirúrgico prévio para pancreatite crônica e com pelo menos um ano de seguimento pós-operatório. Estudou-se o perfil da população, indicação cirúrgica, complicações pós-operatórias e resultados a longo prazo no controle da dor e das complicações. Os pacientes apresentaram idade média de 40,6 anos, sendo a maioria homens (97,3%) e a etiologia alcoólica foi a mais freqüente (95,9%). A dor abdominal acometia todos os pacientes, 98,8% com intensidade moderada ou severa. A taxa de morbidade global foi de 28,7% e as complicações mais freqüentes foram as infecciosas (13,7%), dentre elas as pneumonias; a prevalência de fístulas da anastomose pancreática foi de 6,8%. Não houve mortalidade cirúrgica. Em seguimento médio de 77,0 meses, 91,4% dos pacientes apresentavam remissão dolorosa completa e houve aumento do IMC no pós-operatório (p < 0,001). Insuficiência exócrina nova apareceu em 49% dos pacientes e diabetes de novo em 36,7%. A recidiva de ingestão alcoólica ocorreu em 32,9% dos pacientes, os quais apresentaram menor expectativa de vida em relação àqueles que se mantiveram abstêmios (p = 0,02). As principais causas de mortalidade tardia foram as neoplasias do trato aéreo-digestivo superior e complicações de cirrose hepática. Identificaram-se associações estatisticamente significativas entre abstinência alcoólica pré-operatória com menor taxa de complicações infecciosas e fistulas; a quantidade de ingestão de álcool e o tempo de aparecimento de diabetes nova pós-operatória; o calibre do ducto pancreático com o surgimento de diabetes pós-operatória; e níveis elevados de amilase
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sérica e no liquido do dreno abdominal no primeiro dia pós-operatório com fístulas. A técnica de Frey mostrou-se uma opção segura e eficaz para o tratamento cirúrgico da pancreatite crônica, proporciononando melhora da sintomatologia dolorosa e reganho de peso e não interrompeu a deterioração das funções exócrina e endócrina do pâncreas. A recidiva do abuso da ingestão de etanol é um problema freqüente nesses pacientes e interfere na sobrevida deles.
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Surgical treatment of chronic pancreatitis is indicated for failure in clinical pain management of the disease. Frey’s surgery is one of the techniques available for intervention in this process. Application of the best technique is still a challenge today and, over the last century, several techniques were developed by determining three patterns of treatment: decompression, resection and mixed. Frey's procedure is a mixed technique, which was recently developed and shows excellent results in pain relief. Its principle suggests low rates of morbidity and mortality after surgery and less damage to pancreatic function comparable to surgical decompression (Partington-Rochelle, Puestow) with the same effectiveness of the resection procedures (pancreatoduodenectomy) in pain control. The aim of this paper is to describe and analyze the results of a consecutive series of patients with chronic pancreatitis underwent Frey technique at the Hospital de Clínicas of UNICAMP. Seventy-three consecutive patients were retrospectively analyzed from January 1991 to December 2007, with no previous surgical treatment for chronic pancreatitis and with at least one year of follow-up. We studied the profile of the population, surgical indication, postoperative complications and long-term results in controlling pain and complications. Patients had mean age of 40.6 years, most were men (97.3%) and alcoholic etiology was the most frequent (95.9%). Abdominal pain gripped all patients, 98.8% with moderate or severe intensity. The overall morbidity rate was 28.7% and the most frequent complications were infections (13.7%), among them pneumonia. Fistulas of pancreatic anastomosis were 6.8%. There was no surgical mortality. At mean follow-up of 77.0 months, 91.4% of patients had complete pain remission and there was increased of BMI postoperatively (p < 0.001). New exocrine insufficiency appeared in 49% and new diabetes in 36.7%. Recurrence of alcohol consumption occurred in 32.9% of patients, which showed a lower life expectancy than those who remained abstinent (p = 0.02). The main causes of late death were neoplasm of the upper aero-digestive tract and complications of liver cirrhosis. We identified significant associations between preoperative alcohol abstinence with a lower rate of infectious complications and fistulas; the amount of alcohol intake and time of onset of postoperative diabetes; diameter of the pancreatic duct with the onset of postoperative diabetes; and elevated levels of amylase in blood and abdominal drain fluid on the first postoperative day with fistulas. Frey procedure proved to be a safe and effective option for the surgical treatment of disabling pain caused by chronic pancreatitis provided
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regained weight but did not stop the deterioration of exocrine and endocrine functions of the pancreas. Recurrence of ethanol abuse is a frequent problem in these patients and interferes with their life expectancy.
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1 - Introdução
A Pancreatite crônica (PC) é uma desordem inflamatória progressiva caracterizada pela destruição irreversível do parênquima pancreático, podendo estar associada à dor crônica incapacitante e perda permanente da função endócrina e exócrina. Embora aparentemente a incidência de pancreatite crônica tenha quase quadruplicado nos últimos 30 anos, este aumento provavelmente representa um maior reconhecimento da doença devido a definições mais amplas e melhorias na qualidade dos exames de imagem do pâncreas, com conseqüente inclusão de pacientes em estágios clínicos iniciais, em vez de um verdadeiro aumento da ocorrência (1).
De um total aproximado de 2,4 milhões de mortes nos Estados Unidos em 1999, a pancreatite é listada como causa de 3.289 mortes, sendo a 235ª causa de óbito. A pancreatite aguda respondeu por 84% dessas mortes e a PC por 16%. Estudos de autópsia revelaram PC subclínica em aproximadamente 10% dos etilistas (2)
A distribuição mundial da pancreatite crônica apresenta algumas particularidades. Na Europa, Japão e Américas a PC está relacionada ao consumo de álcool. Nas regiões tropicais da Ásia e África, que chegam a apresentar incidência de 50/1.000 habitantes, a PC parece estar relacionada a fatores sociais e dietéticos desconhecidos (3). Há grande variabilidade nos relatos de incidência e prevalência entre os países e dentro deles próprios. Estudos japoneses mostram taxas de prevalência variando de 4,2 a 33/100.000 habitantes e incidência de 3,5/100.000 por ano (4-5). Estudo norte-americano em 1970 mostrou prevalência de 3,5/100.000 habitantes (6). Na Europa há relatos de prevalência variando de 1,6 a 23/100.000 habitantes dependendo do país estudado (7). Não há estudos que definam a prevalência ou a incidência da PC no Brasil, mas estima-se que a prevalência deva seguir as taxas dos países ocidentais, entre 3 a 4 casos por 100.000 habitantes.
A condução dos pacientes com suspeita de pancreatite crônica continua a ser um desafio nos dias atuais devido à limitada compreensão do processo fisiopatogênico da doença, à imprevisibilidade da evolução clínica em um determinado indivíduo e às controvérsias entre os critérios diagnósticos e as opções terapêuticas (8).
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As manifestações clínicas da pancreatite crônica variam com relação aos padrões de dor abdominal, o grau de comprometimento das funções exócrina e endócrina do órgão, bem como a presença de complicações. A dor abdominal é o sintoma mais freqüente que leva os pacientes a procurarem atendimento médico. Esteatorréia e desconforto abdominal pós-prandial também podem estar presentes, dependendo do grau de comprometimento da glândula, freqüentemente associado à anorexia, síndrome de má-absorção e perda de peso. O aparecimento de diabetes, devido à progressiva destruição das ilhotas de Langerhans, pode acontecer durante o curso da doença, mas geralmente é ausente nas suas primeiras etapas (8).
A heterogenicidade das apresentações clínicas torna-se um desafio tanto para o desenvolvimento de uma hipótese unificada da patogênese da doença assim como para uma padronização dos meios diagnósticos e terapêuticos a serem empregados. A variância de apresentação do ducto pancreático (dilatado ou não), a associação com síndromes de dismotilidade gastrointestinais pouco estudadas e a superposição de distúrbios psicossociais, tais como abuso de substâncias, são exemplos da complexidade da apresentação dessa patologia.
A diferenciação entre as formas aguda e crônica de pancreatite não é fácil de ser realizada baseando-se apenas em fundamentos clínicos isoladamente, pois cada uma das formas pode se manifestar com um primeiro episódio de dor abdominal, náuseas e vômitos associados com elevação dos níveis séricos de amilase e lipase, e com alterações inflamatórias inespecíficas nos estudos de imagem, pelo menos nas fases iniciais da pancreatite crônica. Tanto a forma aguda quanto a crônica da pancreatite são caracterizados pela sobreposição de fatores de risco e compartilham uma mesma origem patogenética que é o processo autodigestivo pancreático (9). Certas formas de pancreatite aguda parecem ter o potencial de evoluir para pancreatite crônica, mas essa teoria está longe de ser universalmente aceita. Na tentativa para uniformizar a terminologia e distinções entre doença aguda e crônica, em 1963, uma definição foi proposta por um simpósio internacional realizado em Marselha, que posteriormente foi refinada em 1983 e 1988 (10-11). De acordo com essa classificação, a pancreatite aguda se refere aquelas situações nas quais existe completa resolução dos padrões clínicos, histológicos e funcionais.
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A pancreatite crônica apresenta alterações clínicas, funcionais, e morfológicas permanentes. No entanto, o sistema de classificação de Marselha é de limitada utilidade clínica porque não estabelece critérios diagnósticos práticos, nem considera a etiologia ou fatores de risco (que se sobrepõem consideravelmente entre as formas aguda e crônica), ou estratifica o grau de comprometimento funcional. A Classificação de Cambridge, estabelecida durante consenso internacional em 1983, também distingue as formas aguda e crônica de pancreatite, mas acrescenta um sistema que classifica a gravidade baseado na extensão das anormalidades nos exames de imagem (12-13).
Um sistema ideal de classificação baseado na etiologia, que englobe o estadiamento funcional e estrutural e que seja um instrumento útil na prática clínica e nas pesquisas ainda é inexistente (14).
Uma série de fatores tem sido diretamente relacionada às causas da pancreatite crônica. Entretanto, muitas dos fatores etiológicos aceitos como causais da patologia deveriam ser, na verdade, encarados como fatores de risco, pois uma grande maioria dos indivíduos portadores desses fatores não desenvolve pancreatite. A ingestão de álcool, por exemplo, embora presente em 60% a 70% dos pacientes portadores de pancreatite crônica, induz esta enfermidade em pouco menos de 3% daqueles que ingerem álcool (15).
Mais recentemente, um estudo norte-americano propôs uma nova abordagem embasada na categorização dos fatores de risco e na etiologia da pancreatite crônica, denominado TIGAR-O (14). Esse estudo introduz o conceito de “modificadores de risco”, e não etiologias, que interagem com o paciente induzindo pancreatite. Cada um dos fatores de risco identificados no TIGAR-O (Tabela 1) predispõe o indivíduo a desenvolver pancreatite crônica, mas cada um deles provavelmente age por diferentes mecanismos.
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Tabela 1. Classificação TIGAR-O dos fatores de risco associados à pancreatite crônica.
Classe dos Fatores de Risco Descrição Tóxico-metabólicos Álcool
Tabaco
Hipercalcemia (hiperpatireoidismo) Hiperlipidemia (raro e controverso) Insuficiência renal crônica Medicamentos
Toxinas (veneno de escorpião, etc.)
Idiopáticos Causa desconhecida, de provável origem genética Pancreatite tropical
Genética Autossômico dominante: - tripsinogênio catiônico
Autossômico recessivo / mutação genética - mutações CFTR
- mutações SPINK1 - tripsinogênio catiônico
- deficiência de α1-antitripsina (possível)
Auto-imune PC auto-imune isolada PC auto-imune associada com: - colangite esclerosante primária - síndrome de Sjogren
- cirrose biliar primária - diabetes tipo 1 - sialoadenite
Recorrência de pancreatite aguda severa Necrose pancreática (pós-pancreatite aguda severa) Pancreatite aguda recorrente
Vasculites / isquemia
Exposição à radiação (radioterapia)
Obstrutivo Pâncreas divisum
Disfunção do esfíncter de Oddi
Obstrução ductal (tumores de pâncreas e papila duodenal, pós-traumático, etc.)
A pancreatite relacionada ao álcool é a mais estudada. A história natural dos pacientes portadores de pancreatite crônica não é bem definida e varia muito dependendo dos fatores etiológicos, a predisposição genética e a presença de complicações anatômicas tais como pseudocistos, estenose biliar e obstrução duodenal.
A variação do comportamento da doença pode ser exemplificada por dois estudos clássicos. Ammann et al. (16) seguindo pacientes portadores de pancreatite crônica por cerca de 20 anos (média de 10 anos), com maioria de etiologia relacionada ao álcool, mostraram que entre aqueles que morreram, apenas 19% foram de causas mortalidade relacionadas a complicações da doença. A maioria das causas de morte foi relacionada a doenças
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neoplásicas malignas (tratos respiratório e digestivo), eventos cardiovasculares, cirrose hepática e infecções severas. O estudo anterior e também o de Thuluvath et al. (17) mostraram um fenômeno espontâneo de resolução da dor em uma proporção de pacientes, em geral de aparecimento tardio ao inicio dos sintomas e que deve ser considerado quando se avalia os resultados em longo prazo de intervenções na pancreatite crônica.
1.1 - Patologia
Por décadas muitas teorias foram propostas para explicar a patogênese e a evolução clínica da pancreatite crônica. Aquelas que merecem mais atenção são cinco: a tóxico-metabólica, do estresse oxidativo, da obstrução ductal, do processo necrose-fibrose e do evento sentinela.
Essas teorias não se excluem mutuamente, mas podem ser contraditórias entre si. Em comum, todas tendem a simplificar o processo da doença e deixam lacunas na cadeia de causalidade e nenhuma delas, ainda, explica a heterogenicidade das apresentações clínicas da doença.
A ausência de uma teoria causal mais abrangente e definitiva deve-se muito à inexistência de um modelo de pancreatite adequado e que reproduza a doença como nos humanos (14).
1.1.1 - Teoria Tóxico-metabólica
A ingestão de álcool é o principal fator de risco ao desenvolvimento de pancreatite crônica, e sua ação é dose e tempo de uso dependente (8). Entretanto, o mecanismo pelo qual isso ocorre ainda não totalmente elucidado.
Geralmente, esses pacientes têm um antecedente de abuso da substância de pelo menos uma década (14).
O álcool parece ter um efeito tóxico direto sobre as células acinares pancreáticas, alterando seu metabolismo e promovendo um acúmulo de lipídeos citoplasmáticos, o que leva a um processo de degeneração gordurosa e necrose celular (18).
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Além disso, o álcool parece ter efeitos diretos sobre as células estreladas pancreáticas induzindo fibrose.
Essa teoria é baseada na comparação de biópsias pancreáticas de pacientes alcoólatras com e sem o estabelecimento de pancreatite crônica (19). Observou-se a presença de citoplasma com gotículas de gordura em pacientes alcoólatras sem doença pancreática estabelecida enquanto que nos pacientes com pancreatite crônica, além desse achado, havia atrofia e fibrose. Esses achados podem sugerir um passo da seqüência progressiva da fibrogênese, mas também pode refletir a presença ou a ausência de um ponto crítico, porém indefinido, na via de proteção celular em indivíduos geneticamente predispostos.
O álcool é metabolizado nas células acinares tanto por via oxidativa quanto por não-oxidativa. Em modelos animais houve acúmulo de ácidos graxos e lipídeos produtos da via não-oxidativa do metabolismo do etanol, resultando em um pâncreas “gorduroso” (20). Também foi demonstrado que a hidrólise de ácidos graxos induz disfunção mitocondrial que parece estar relacionada com a fibrogênese pancreática (21).
Embora os subprodutos do metabolismo do etanol nas células pancreáticas pareçam ser importantes agentes de mudanças tóxico-metabólicas celulares, não se conseguiu identificar o momento e local exatos no qual o gatilho de início e progressão da doença é disparado.
1.1.2 - Teoria do Estresse oxidativo
O desenvolvimento da pancreatite aguda e sua cronificação também podem ser atribuídos à hiperatividade de oxidases hepáticas (22). Por essa teoria, ocorrem subprodutos reativos do sistema enzimático de desoxidação que são potencialmente danosos às células acinares pancreáticas. Dessa forma, radicais livres oxidantes gerados nos hepatócitos são secretados na bile, a qual reflui para o ducto pancreático e induz estresse oxidativo em células acinares susceptíveis e células ductais, causando morte celular. A fibrogênese resultaria de uma resposta a exposição repetida a esses agentes.
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Essa hiperatividade das oxidases hepáticas é justificada pelos altos níveis de substratos (lípides) ou de indutores dessas enzimas (álcool) (23-24).
A evidência que apóia essa teoria deriva amplamente da demonstração de elevados níveis de produtos da peroxidação lipídica e de glutationa na bile de animais cronicamente alimentados com álcool e o perfil antioxidante de pacientes com pancreatite crônica (25-26).
A maior crítica dessa teoria é a incapacidade de distinguir se esses achados são causas ou conseqüências do processo inflamatório pancreático ou se esse desequilíbrio oxidativo multiplica a lesão tecidual induzida por outros fatores primários.
É controversa a afirmação que a presença de polimorfismos nas vias enzimáticas de desoxidação é mais freqüente em pacientes com pancreatite crônica, mas a susceptibilidade genética a desenvolver pancreatite crônica devido a uma variação na capacidade antioxidante permanece uma hipótese plausível (27-28). McCloy (29) relatou benefícios clínicos com terapias antioxidantes em pacientes com pancreatite.
1.1.3 - Teoria do Cálculo e da Obstrução Ductal
A ingestão de etanol por longo período parece aumentar a litogênese dos fluidos pancreáticos resultando na formação de rolhas protéicas e cálculos. Esses dois fatores no interior do sistema de drenagem pancreática levam à ulceração, obstrução, estase, formação de novos cálculos e atrofia e fibrose do tecido (10).
Os cálculos pancreáticos são geralmente compostos por uma malha cristalina de carbonato de cálcio intercalada com uma matriz composta por proteínas e polissacarídeos (30). A precipitação dessas proteínas parece ser o ponto inicial na formação dos cálculos.
A litoestatina pancreática (PSP- Pancreatic Stone Protein) é sintetizada pelas células acinares (31) e tem papel preventivo na precipitação de carbonato de cálcio em secreções pancreáticas hipersaturadas em cálcio nos experimentos in vitro (32). Em pacientes com pancreatite crônica, a concentração de litoestatinas na secreção pancreática
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está baixa (33). Outros estudos evidenciam o seu papel no desenvolvimento de cálculos pancreáticos clinicamente relevantes (34-36).
1.1.4 - Teoria da Necrose-Fibrose
Algumas formas de pancreatite parecem ser resultado de repetidos episódios de pancreatite aguda, sugerindo que a fibrose pancreática, as cicatrizes periductais e o desarranjo arquitetural da glândula sejam conseqüência de ciclos recorrentes de inflamação e necrose tecidual (8).
Estudos histopatológicos observaram fibrose perilobular leve persistente mesmo em casos de pancreatite aguda resolvida, e uma fibrose intensa e distorção ductal em pacientes com pancreatite crônica (37-38), o que pode representar uma seqüência de progressão de fibrose através dos episódios de pancreatites agudas e subagudas. Em estudo de Ammann e Muellhaupt (39), pacientes com maior número de episódios de pancreatite e de maior severidade desenvolveram pancreatite crônica em menor tempo.
1.1.5 - Teoria do Evento de Pancreatite Aguda Sentinela
A hipótese proposta por Schneider e Whitcomb (40), integra as quatro teorias descritas anteriormente numa via unificada de progressão da doença (Figura 1) (41-43).
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Figura 1. Hipótese do evento sentinela para o desenvolvimento da PC. O elemento crítico comum é o episódio sentinela que é necessário para atrair populações de células anti-inflamatórias e pró-fibrogênicas. Adaptado de Schneider, 2002 (40).
Segundo os autores, observando pacientes com pancreatite hereditária, a agressão pancreática pelo álcool ou outros fatores levam a processos tóxico-metabólicos e a estresse oxidativo, que induzem liberação de citocinas e outros mediadores inflamatórios
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pelas próprias células acinares, já que há poucas células inflamatórias no parênquima normal. Se um limiar crítico é alcançado, a pancreatite aguda é disparada e resulta em infiltração do tecido por leucócitos, linfócitos e macrófagos. Após esse período inflamatório inicial, o processo antiinflamatório é conduzido por células estrelares e macrófagos ativados. Ao longo do tempo o parênquima tende a voltar ao normal. No entanto, durante essa fase de evolução, o ambiente pancreático está alterado por este “evento sentinela”, e a resposta do tecido pancreático nesta fase é diferente do que na glândula sem evento de agressão prévia, devido à presença de células estrelares e macrófagos ativados “residentes” no parênquima, o que causa liberação de citocinas e mediadores à agressão contínua pela ingestão de álcool mesmo sem apresentar um quadro clínico de pancreatite aguda evidente. As células estreladas parecem ter um papel crucial nesse processo de fibrose pancreática (44-47), assim como já foi mostrado seu papel no desenvolvimento da fibrose hepática (48-53).
Dessa forma, um evento inicial de agressão e pancreatite é necessário para atrair número suficiente de células antiinflamatórias e pró-fibrogênicas que passarão a residir por tempo prolongado no tecido pancreático, causando essa resposta contínua exacerbada no parênquima (40).
1.1.6 - Fatores Genéticos
Uma vez entendido o processo que leva ao desenvolvimento da doença em resposta à agressão do tecido, parece claro que a evolução da injúria para o estabelecimento da doença requer essa combinação de ambiente agressor e predisposição genética. Essa constatação aliada ao desenvolvimento dos estudos em biologia molecular e genética levou à descoberta de genes ligados ao desenvolvimento de pancreatite crônica quando sofrem processo de mutação.
O gene PRSS1 (Protease serine – 1) é responsável pela síntese de zimogênios de enzimas pancreáticas (54-57). Sua mutação leva a uma alteração precoce da tripsina que não pode ser inativada.
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O gene CFTR (Cystic fibrosis transmembrane conductance regulator) participa da secreção pancreática de bicarbonato (58) e sua mutação está associada à pancreatite crônica (59-61). A mutação causa diminuição da secreção de bicarbonato com densificação do fluido e obstrução dos ductos.
Um peptídeo determinado pelo gene SPINK1 (serine protease inhibitor kazal type 1) inibe a ativação pancreática do tripsinogênio (62). Isoladamente sua mutação parece não causar pancreatite (63), porém seu papel deva ser diminuir o limiar de início da pancreatite causada por outros fatores (64-66).
Embora controverso, Weiss (67) e Cohn (68) defendem que a susceptibilidade a desenvolver pancreatite deva ser maior naqueles indivíduos portadores de anormalidades em ambos os genes SPINK1 e CFTR, determinando fisiopatologia ductal (CFTR) e acinar (SPINK1).
1.2 - Diagnóstico
1.2.1 – História Clínica
O diagnóstico da pancreatite crônica na maioria dos pacientes é geralmente presuntivo, baseado no conjunto de história clínica e investigação complementar laboratorial e com estudo de imagens. Entretanto, em algumas circunstâncias o diagnóstico pode ser surpreendentemente difícil, principalmente naqueles pacientes com quadros iniciais, com ducto pancreático fino ou com alterações de parênquima leves.
Qualquer paciente com dor abdominal inexplicável pode ser considerado como um portador de pancreatite crônica (69-70). A dor é o principal sintoma da doença, pode ser intermitente ou contínua e variar quanto à severidade. Ela é tipicamente desencadeada pela estimulação pancreática, especialmente após dieta rica em proteínas e gorduras, o que leva o paciente á restrição alimentar, perda de peso e desnutrição.
Embora a dor da pancreatite crônica possa ficar “aquiescida” ao longo do tempo, particularmente naquela associada à ingestão alcoólica, o período em que isso pode
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ocorrer é altamente variável (6 a 8 anos após inicio de abuso de álcool em 50% dos pacientes e na maioria dos casos após 10 anos) (16)(71).
A anamnese deve investigar os fatores predisponentes presentes na Tabela TIGAR-O (Tabela 1).
Os sinais de alerta para suspeita da doença hereditária ou predisposição genética são: idade precoce de aparecimento dos sintomas, história familiar de doenças pancreáticas (pancreatites e tumores de pâncreas), membro familiar com diagnóstico de fibrose cística clássica ou quadro de fibrose cística atípica, excluído infertilidade em homens devido azoospermia obstrutiva (72) e rinossinusite crônica (73-74).
Alterações anatômicas também devem ser pesquisadas tais como pâncreas divisum e pâncreas anular, alterações metabólicas (hipertrigliceridemia ou hipercalcemia), disfunção do esfíncter de Oddi ou trauma.
A pancreatite auto-imune é uma condição que vem sendo cada vez mais reconhecida e diagnosticada e sua identificação é necessária uma vez que o tratamento com corticóides pode ser benéfico e evitar uma cirurgia desnecessária (75-77). As pancreatites auto-imunes estão geralmente associadas com outras doenças auto-imunes, mais comumente a colangite esclerosante primária (78).
1.2.2 – Exames Laboratoriais
Os meios laboratoriais de investigação na pancreatite crônica buscam alterações na função pancreática.
Marcadores séricos como amilase e lipase estão elevados durante as crises álgicas em estágios iniciais da doença e podem estar normais nas fases tardias de acordo com a destruição progressiva da glândula.
A elastase fecal-1 é um marcador não-invasivo da função exócrina do pâncreas pois é sintetizada e liberada pelas células acinares pancreáticas juntamente com outras enzimas. A especificidade e sensibilidade são maiores de 90% para pacientes com pancreatite crônica (79). Quando o achado é superior a 200 µg/g de fezes considera-se o
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exame como dentro dos padrões da normalidade. Achado entre 100 e 200 µg/g de fezes correspondem à insuficiência pancreática leve a moderada, enquanto que níveis inferiores a 100 µg/g de fezes estão relacionados à insuficiência pancreática exócrina severa (8).
O teste da elastase tem excelente correlação com o teste de secretina pancreática (80), não é invasivo, tem baixa variabilidade no mesmo indivíduo (81), altas sensibilidade e especificidade e a suplementação enzimática exógena não interfere nos resultados (79).
Outra avaliação que pode ser usada para mensurar a função pancreática exócrina é a determinação da excreção de gordura fecal em 24 horas com uma dieta de 100 gramas de gordura diária, ou balanço de gordura fecal. Trata-se de um teste quantitativo, realizado em 72 horas e a excreção de mais de 5 gramas de gordura por dia é diagnóstico de má-absorção e a excreção acima de 20 g/dia tem correlação com esteatorréia (82). O método é sujeito a críticas, pois é dependente do grau de entendimento do paciente e sua reprodutibilidade, mesmo no mesmo paciente, pode sofrer muitas interferências.
Achados de hiperglicemia ou taxas elevadas de hemoglobina glicosilada (HgA1c) são freqüentes achados em pacientes com pancreatite crônica calcificante (83) em comparação àquelas formas não-calcificantes. O aparecimento de diabetes costuma ser tardio no curso da doença e os pacientes geralmente evoluem para tratamento com insulina exógena.
A cetoacidose diabética e a nefropatia são raras enquanto que a neuropatia e a retinopatia são mais freqüentes (84).
Os testes de função hepática geralmente são normais e quando alterados revelam compressão da porção intrapancreática do colédoco. Marcadores de autoimunidade na pancreatite crônica incluem a imunoglobulina-4 (IgG-4), fator reumatóide, anticorpo antinuclear, proteína C- reativa e velocidade de hemossedimentação (78).
Os testes genéticos de pacientes com suspeita de doenças hereditárias ou idiopáticas são controversos. Atualmente, os aspectos genéticos reconhecidos não são
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encontrados em aproximadamente metade dos pacientes com PC hereditária e, além disso, um teste com resultado negativo tem valor limitado (8).
1.2.3 - Exames de Imagem
1.2.3.1 - Ultrassonografia endoscópica (US-EDA)
O US-EDA vem sendo cada vez mais utilizado na avaliação de quadros iniciais e a leves de pancreatite crônica. Os critérios diagnósticos de PC para este método são alterações de parênquima como atrofia, foci hiperecóicos, cistos, lobularidade e alterações ductais como dilatação, tortuosidade, cálculos, dilatação de ramos secundários e paredes hiperecóicas (85).
1.2.3.2 - Colangiopancreatografia retrógrada endoscópica (CPRE)
À medida que o acesso à ressonância magnética se difundiu, o emprego da CPRE ficou restrito a casos selecionados. As principais alterações encontradas são estenose do ducto pancreático, cálculos e compressão de via biliar distal (Figura 2). As principais indicações desse método são: avaliação de episódios recorrentes de pancreatite aguda; PC com diagnóstico incerto na suspeita de disfunção do esfíncter de Oddi; documentação da presença de alterações anatômicas tais como pâncreas divisum, cisto de colédoco, anomalias da junção bíleo-pancreática quando há suspeita por teste não-invasivo; suspeita de rotura de ducto pós-traumática; paciente com recorrência de sintomas após drenagem de pseudocisto ou do ducto pancreático, descompressão da via biliar e ducto pancreático principal.
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Figura 2. CPRE de paciente operado evidenciando dilatação dos ductos pancreáticos principal e secundários, além de compressão distal de via biliar com dilatação à montante. (HC – UNICAMP)
Através da CPRE é possível realizar o teste da secretina. Entretanto várias técnicas de realização deste teste têm falhado devido à baixa sensibilidade e especificidade especialmente nos casos iniciais e leves.
O teste padrão-ouro atual é o teste da estimulação de secretina usando um cateter duplo lúmen. A secretina é administrada por via endovenosa e coleta-se o suco duodenal a cada 15 minutos por 60 minutos . Um pico de concentração de bicarbonato menor que 80 mEq/L é compatível com PC.
Atualmente o padrão-ouro diagnóstico é avaliação histológica do parênquima pancreático colhido por via cirúrgica ou por via endoscópica (1).
1.2.3.3 - Radiografia simples do abdome
O pâncreas normal não pode ser visualizado pela radiografia plana do abdome, mas somente quando há presença de calcificações suficientemente grandes ou densas.
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Dessa forma, a radiografia plana do abdome não é geralmente usada na avaliação de pacientes com PC. Habitualmente, o achado de calcificações na topografia pancreática é que desencadeia a investigação de PC.
1.2.3.4 - Ultrassonografia de abdome (US)
O pâncreas é de difícil avaliação através da US trans-abdominal devido a variações do próprio paciente (obesidade, por exemplo) e distensão gasosa de alças. A completa avaliação da cabeça e corpo, que são as áreas mais facilmente avaliadas, costuma acontecer em 30% dos pacientes (86).
A ecogenicidade do pâncreas varia conforme a idade, sendo isoecogênico ou hiperecogênico em comparação ao fígado no adulto e tende a ter um aumento da ecogenicidade nos pacientes idosos. Esta variação torna a especificidade do exame baixa para o diagnóstico de PC a menos que a doença seja severa (86).
O método permite a avaliação de alterações da via biliar, presença de pseudocistos e quando associado ao doppler pode promover o estudo do fluxo nas veias porta e esplênica, permitindo diagnóstico de trombose (87-88).
1.2.3.5 - Tomografia computadorizada (TC)
A TC é um exame muito útil na avaliação do parênquima pancreático e na anatomia do ducto (Figura 3) (89).
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Figura 3. Tomografia computadorizada mostra aumento de volume da cabeça pancreática associada com calcificações e dilatação do ducto pancreático principal. (HC-UNICAMP)
Com o uso de aparelhos mais modernos, quando é possível reconstruções múltiplanares e imagens otimizadas, o ducto pancreático pode ser bem estudado (90). Os padrões de dilatação incluem regular, espessado e irregular (89). Alguns estudos falharam em demonstrar a correlação entre a morfologia do ducto e a severidade da dor (1, 91).
O método permite a avaliação de calcificações, coleções pancreáticas (pseudocistos) e extra-pancreáticas e a relação destas com os órgãos adjacentes (duodeno, via biliar).
A relação entre volumetria e graus de atenuação do órgão, e a função não é bem estabelecida (89, 92-94). Complicações vasculares como pseudo-aneurismas arteriais (esplênica e pancreatoduodenal), hemorragias, tromboses venosas (portal e esplênica) e circulação colateral são bem demonstradas pela TC (88, 90, 94-95).
1.2.3.6 - Ressonância nuclear magnética (RNM)
Em pacientes com PC, a RNM é menos sensível que a TC na detecção de calcificações (86, 96). Com o método, é possível realizar colangiograma e pancreatograma, o que torna possível a visualização de alterações, estenoses e variações anatômicas como pâncreas divisum (97-98). Estudos demonstraram acurácia superior a 97% na avaliação do ducto pancreático principal quando comparado a CPRE (99), mas é menos sensível na
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avaliação dos ductos secundários (100-101). No entanto, uma vez visualizados são altamente específicos para PC (102).
É útil para pacientes nos quais se quer estudo um vascular, mas são alérgicos a contraste iodado.
1.3 - Tratamento Clínico
Pacientes com pancreatite crônica geralmente procuram tratamento médico por causa da dor abdominal crônica implacável. Como a doença é progressiva, as disfunções pancreáticas exócrina e endócrina também podem exigir tratamento. O objetivo do tratamento do paciente portador de PC é o alívio da dor para que ela não interfira nas atividades laborais e na vida familiar.
Como regra geral, o controle da dor deve seguir uma abordagem seqüencial e escalonada, começando com a eliminação de fatores exógenos tóxicos como o álcool, seguido pela suplementação de enzimas pancreáticas e uso criterioso de analgésicos. Pacientes com sintomas persistentes após essa abordagem inicial podem ser candidatos a tratamentos mais invasivos, o que provavelmente deve ser realizado apenas em centros especializados. Além disso, o tabagismo desempenha um papel importante e constitui um importante fator de risco isolado para a PC (103-105). Assim, a interrupção do uso do tabaco, particularmente nos indivíduos mais jovens, além de auxiliar na condução do tratamento, pode reduzir o risco de degeneração neoplásica observado em fumantes com PC (106).
A abstinência do consumo de álcool é imprescindível, especialmente quando este é o pilar da etiologia da pancreatite, uma vez que a manutenção de ingestão excessiva de álcool exacerba o dano pancreático e aumenta a mortalidade (8). Uma dieta baixa em gorduras e fracionada é recomendada (8).
1.3.1 - Reposição Enzimática
Pacientes com insuficiência pancreática exócrina não conseguem digerir adequadamente complexos alimentares ou absorver moléculas digeridas. Entretanto, deficiências clinicamente significativas de proteína ou gordura não costumam ocorrer até
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que mais de 90% da função pancreática esteja perdida (107). A esteatorréia geralmente ocorre antes de deficiências protéicas (84) e é clinicamente caracterizada por fezes amolecidas, oleosas e mal-cheirosas, perda de peso e cansaço. Má-absorção de vitaminas lipossolúveis A, D, E, K e vitamina B12 também podem ocorrer, embora clinicamente a deficiência de vitamina sintomática é rara (108).
O uso da terapia de reposição de enzimas pancreáticas para aliviar a dor é baseada no pressuposto de que as proteases intraduodenais modulam as secreções pancreáticas exócrinas, pela regulação da liberação de colecistocinina (CCK), através da degradação do fator liberador de CCK, o que estimularia menos o pâncreas e, conseqüentemente, diminuiria a dor (109-110).
Embora não haja provas definitivas sobre a eficácia da suplementação enzimática pancreática no alívio da dor, os trabalhos que mostram benefícios dessa terapêutica utilizaram preparações sem revestimento, enquanto que os trabalhos que não mostraram benefício utilizaram preparações revestidas (1). Os efeitos das preparações de enzimas pancreáticas não-revestidas são potencializadas pela terapia de supressão ácida (ou um bloqueador-H2 ou um inibidor da bomba de prótons), o que reduz a destruição de enzimas exógenas pela acidez gástrica e aumenta significativamente a quantidade de protease para alcançar o duodeno (1). Estudos divergem em seus resultados que o uso de reposição enzimática no controle da dor abdominal em pacientes com PC seja efetivo (110-114). A composição heterogênea da população de pacientes e a presença de pacientes com doença de causa alcoólica e não alcoólica dificultam a comparação dos estudos e podem ter influenciado os resultados. A utilidade da reposição enzimática no controle da dor dos pacientes com PC permanece incerta.
Pacientes com cálculos intraductais e com ductos dilatados não mostraram benefício com o uso de preparações enzimáticas não-revestidas (1).
1.3.2 - Controle da Dor
A dor, embora seja o principal sintoma e o indicador de resposta terapêutica, não é somente de difícil quantificação como também sofre influência no seu significado
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para o paciente e no impacto da qualidade de vida devido ao uso de álcool e analgésicos, assim como os distúrbios psicológicos que acompanham essas dependências. Como a doença tem diferentes causas, a dor também se apresenta como um fenômeno com alta variabilidade: intermitente, freqüente ou persistente; leve moderada, severa ou ausente; piorando ou melhorando na evolução.
A estratégia de esperar a regressão espontânea da dor, sem a oferta de qualquer tipo de terapêutica, não é uma conduta aceitável uma vez que já se demonstrou que é muito pouco provável a remissão completa espontânea desse sintoma no quadro evolutivo da doença (115). A maioria dos estudos não descreve a dor detalhadamente, além dos padrões e formatos de quantificação não serem validados. Dessa forma, as avaliações de dor, bem como a resposta ao tratamento desse sintoma são muito baseadas no julgamento pessoal de cada paciente.
O papel do uso de reposição enzimática já foi descrito anteriormente.
A administração de analgésicos deve ser escalonada preferencialmente, poupando as drogas derivadas de opióides para os quadros mais intensos.
O uso do octreotide, um análogo da somatostatina, por curto período, em estudo randomizado, prospectivo, duplo cego, placebo-controlado realizado na Europa em pacientes portadores de PC não mostrou alívio da dor nesses pacientes quando comparados ao grupo que usou placebo (116). Em outro estudo, o octreotide foi administrado por 4 semanas em estudo prospectivo, randomizado e duplo-cego e apenas mostrou algum benefício quando usado em doses acima do habitual. Entretanto, esse efeito não apresentou diferença estatística significativa e a longevidade dos benefícios não foi determinada (117). Pesa contra o uso de octreotide a via parenteral, que torna a terapêutica trabalhosa e dolorosa, além do custo e da intolerabilidade por parte de alguns pacientes. Por todos esses aspectos, o uso de octreotide no tratamento de pacientes com PC não é indicado até o momento.
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1.3.3 - Bloqueio nervoso do plexo celíaco
Embora seja uma opção terapêutica difundida, há poucas experiências formalmente relatadas sobre o uso de bloqueio de plexos nervosos para o tratamento da dor pancreatite crônica. Leung et al. (118) publicaram estudo com remissão completa da dor em 11 de 13 pacientes com câncer pancreático e somente em 12 de 23 pacientes com pancreatite crônica e seis com remissão parcial. A média do beneficio do método em pacientes com pancreatite crônica foi de dois meses e o maior alívio foi de quatro meses. Bloqueios repetidos não surtiram efeito.
Em outro estudo de Busch et al. (119), a injeção de esteróides promoveu alívio da dor por pelo menos dois meses em quatro de 16 pacientes submetidos ao procedimento.
Gress et al. (120) compararam as vias de bloqueio nervoso; dois de 8 pacientes com bloqueio do plexo celíaco guiado por tomografia computadorizada tiveram remissão do sintoma quando comparados com seis de 14 pacientes que foram tratados com bloqueio do plexo celíaco com bupivacaína e triancilnolona através da ultrassonografia endoscópica. Nesse estudo o benefício pareceu ser favorável quando realizado por via endoscópica por persistir por mais tempo.
Dessa forma, o bloqueio do plexo celíaco parece ser uma opção terapêutica minimamente invasiva, porém não-definitiva e que pode ser oferecido como método de transição para um tratamento definitivo.
1.3.4 - Tratamento Endoscópico
A justificativa da terapêutica endoscópica baseia-se no fato de que, embora o mecanismo da dor na pancreatite crônica não seja ainda totalmente elucidado e que seja de causa multifatorial, estudos comprovaram que a pressão ductal pancreática e do interstício de paciente com pancreatite crônica são mais elevadas que os controles e que a pressão é maior nos pacientes com pancreatite crônica com dor do que naqueles sem esse sintoma (121-122).
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Embora estudos mostrem que a terapia endoscópica da pancreatite crônica seja eficaz, relativamente segura e tecnicamente viável em um determinado grupo de pacientes (1), também fica claro as limitações dos resultados devido à heterogeneidade dos pacientes, o acompanhamento pós-procedimento por curto período, a falta de definição de padrões de sucesso terapêutico e a ausência de estudos prospectivos controlados ou randomizados. Ocorre ainda que o método é altamente operador-dependente e os resultados apresentados por especialistas de centros de referência não podem ser garantidos em serviços menores (1).
A terapêutica endoscópica apresentou melhores resultados no tratamento da obstrução do ducto pancreático principal por estenose (não-múltiplas) ou cálculos, no tratamento de coleções resultantes de obstrução ductal complicada por rotura do ducto pancreático e no tratamento da obstrução biliar do colédoco causada pela fibrose na cabeça pancreática (1).
Estudos mostram que aproximadamente dois terços do pacientes submetidos ao tratamento endoscópico apresentaram melhora após colocação de cateter no ducto pancreático principal com estenose no período de um ano, o que torna o resultado similar ao da pancreatojejunostomia látero-lateral (cirurgia de Puestow / Partington-Rochelle), muito embora os pacientes tratados cirurgicamente apresentassem maior período livre de dor, mantiveram-se dessa forma por mais tempo e não apresentaram recidiva no tempo observado no estudo (123-124). Rosch et al. (124) mostraram que, uma vez obtendo sucesso no objetivo de dilatação e colocação de prótese através de uma estenose do ducto pancreático, a remissão da dor pode chegar a 60% dos pacientes com um acompanhamento de 5 anos.
Smith et al. (125) e Sherman et al. (126) mostraram que 50% a 80% dos pacientes que foram tratados com passagem de prótese plástica no ducto pancreático, mesmo que por pouco tempo (1 a 8 semanas) , sofreram injúria ductal e parenquimatosa. Smith et al. (125) relataram que apenas 64% apresentaram remissão completa dessas lesões após a remoção da prótese. Dessa forma, mostra-se que o tratamento endoscópico não é totalmente inócuo, bem como pode acelerar ou mesmo acentuar os danos teciduais da pancreatite crônica no tecido pancreático.
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O tratamento endoscópico da obstrução biliar com próteses plásticas tende a falhar rapidamente, com a maioria obstruindo em oito semanas (127). Cahen et al. (128) mostraram uma taxa de sucesso pobre na resolução da colestase secundária à obstrução biliar da pancreatite crônica, principalmente quando a estenose biliar não é resolvida após um ano da passagem da prótese no canal biliar. A utilização de próteses metálicas auto-expansíveis tem sido usada com bom sucesso a longo prazo em pacientes sem condições de receber tratamento cirúrgico (129).
Mesmo com o advento do tratamento endoscópico do ducto de Wirsung nos casos de pancreatite crônica, iniciado a partir de 1970, os estudos recentes mostram eficácia da intervenção endoscópica na retirada de cálculos do canal pancreático, embora os resultados no alívio da dor no longo prazo não sejam satisfatórios (124, 130-132). Em resultados de longo prazo para remissão da dor na pancreatite crônica, as técnicas de descompressão focal do ducto pancreático falharam devido à multiplicidade dos pontos de obstrução ductal como resultado de cálculos ou estenoses, o que é a regra em pacientes com pancreatite crônica de causas alcoólica, hereditária, tropical ou idiopática.
1.3.5 – Tratamento Cirúrgico
A maioria dos pacientes com pancreatite crônica é inicialmente tratada com uma associação de analgésicos, suplementação de enzimas pancreáticas e, mais restritamente, tratamento endoscópico. No entanto, estima-se que até 50% dos pacientes desenvolvam sintomas progressivos ou intratáveis clinicamente e que se tornem, portanto, candidatos ao tratamento cirúrgico (133).
Lankisch et al. (134) mostraram que o tratamento clínico medicamentoso por tempo prolongado está associado à diminuição da necessidade do uso de analgésicos após duas décadas de tratamento, mas com um custo de disfunção endócrina quase universal e de incapacidade permanente. Por outro lado, muitos outros estudos demonstram que o tratamento cirúrgico da pancreatite crônica elimina a dor e faz com que o paciente retorne às suas atividades laborais prévias à doença, bem como ao status de qualidade de vida (135-139).
