Propriedades do resveratrol em pesquisas clínicas e na indústria alimentícia
Resveratrol properties in clinical research and food industry
DOI:10.34117/bjdv6n6-156
Recebimento dos originais: 09/05/2020 Aceitação para publicação: 06/06/2020
Larissa Christine Tuffi
Mestranda no Programa de Pós-Graduação em Ciências Farmacêuticas Instituição: Universidade Federal do Paraná
Endereço: Av. Prefeito Lothário Meissner, 632 - Jardim Botânico, Curitiba - PR, 80210-170 E-mail: larissatuffi@hotmail.com
Carlos Eduardo Rocha Garcia
Professor do Departamento de Farmácia e Programa de Pós-Graduação em Ciências Farmacêuticas Instituição: Universidade Federal do Paraná
Endereço: Av. Prefeito Lothário Meissner, 632 - Jardim Botânico, Curitiba - PR, 80210-170 Email: carlos.garcia@ufpr.br
RESUMO
O resveratrol é um polifenol encontrado na casca da uva e amplamente estudado por ser o principal bioativo do vinho tinto. Seu uso como agente terapêutico demonstra eficácia em doenças cardiovasculares, câncer, diabetes e obesidade. O objetivo desse estudo é revisar a utilização do resveratrol em casos clínicos e na indústria de alimentos elucidando os benefícios e a dose terapêutica usual. Os resultados demonstraram que as atividades do resveratrol são atenuantes de doenças inflamatórias, câncer, desenvolvimento microbiano e diabetes. A principal fonte industrial deste polifenol é o resíduo de uva, onde também se encontra apreciável concentração de fibras alimentares que estabelecem outro benefício à saúde dos consumidores.
Palavras-chave: Resveratrol, Antioxidante, Resíduo de uva. ABSTRACT
Resveratrol is a polyphenol found in grape skins and it represents the main bioactive compound in red wine. Its use as a therapeutic agent is effective in cardiovascular dieseases, cancer, diabetes and obesity. The aim of this study is to review the use of resveratrol in clinical cases and food industry, elucidating its benefits and the usual therapeutic dose. The results demonstrated that resveratrol activities are mitigating inflammatory diseases, cancer, microbial development and diabetes. The main industrial source of this polyphenol is the grape pomace, which also presents an appreciable concentration of dietary fibers, that constitute another health benefit for consumers.
Key-words: Resveratrol, Antioxidant, Grape pomace.
1 INTRODUÇÃO
O resveratrol (3,5,4’-triidroxiestilbeno) é um polifenol pertencente à classe dos estilbenos, encontrado principalmente nas cascas das uvas e derivados. Esse composto é produzido no vegetal em resposta à condições desfavoráveis de stress, infecções microbianas ou exposição à luz ultravioleta (FABJANOWICZ et al., 2018).
Em 1940, cientistas japoneses isolaram pela primeira vez o resveratrol (TAKAOKA, 1940), porém, esta substância atraiu pouco interesse até ser relacionada ao efeito cardioprotetor do vinho tinto, quando surgiu o termo “Paradoxo Francês”, uma expressão utilizada para contrapor o consumo desta bebida à baixa incidência de doenças cardiovasculares entre os franceses (CATALGOL et al., 2012).
Estudos demonstraram que as capacidades biológicas do resveratrol incluem propriedade anti-inflamatória, anticarcinogênica, antimicrobiana, antioxidante e termogênica (VESTERGAARD et al., 2019). Em razão desses benefícios, alcançou aplicações em produtos farmacêuticos e alimentícios (HUANG et al., 2019).
O resveratrol está presente em nozes, amendoim, pistache e frutas vermelhas (mirtilo, amora e cranberry), porém, sua principal fonte refere-se às cascas de uvas roxas (KURŠVIETIENĖ et al., 2016). A síntese do polifenol ocorre nas formas isoméricas cis e trans, porém, o isômero trans é biologicamente mais ativo e encontrado em maiores quantidades. A concentração de trans-resveratrol em vinhos tintos varia de 0,11 a 1,69 mg/L. Essa variação ocorre mesmo em vinhos produzidos com a mesma espécie de uva em virtude da influência dos fatores ambientais durante o cultivo da fruta (CVEJIC et al., 2010).
O resveratrol tem sido objeto de intensas pesquisas nos últimos anos e demonstrado atividade antioxidante, anti-inflamatória e antitumoral. Seu uso como agente terapêutico demonstra eficácia em doenças cardiovasculares, câncer, diabetes e obesidade em testes in vivo e também in vitro (BERMAN et al., 2017).
As principais aplicações do resveratrol estão relacionadas à sua especificidade de ativação da sirtuína (SIRT1), uma proteína envolvida na regulação do metabolismo e envelhecimento celular de mamíferos (CHANG et al., 2013). Os resultados dos estudos clínicos realizados com o resveratrol indicam que o aumento da atividade dessa proteína implica na melhora da sensibilidade à insulina, inibição do crescimento tumoral, supressão da inflamação, proteção cardiovascular e combate às doenças neurodegenerativas. Esse desempenho confere ao resveratrol uma singular oportunidade como matéria-prima para desenvolvimento de novos fármacos (BAUR et al., 2012).
No presente trabalho foi realizada uma revisão bibliográfica para elucidar as propriedades do resveratrol e seus benefícios à saúde quando aplicado em estudos in vivo e in vitro.
2 METODOLOGIA
A revisão bibliográfica foi realizada utilizando as bases de dados Google acadêmico, Pubmed, Scielo e Science Direct. A busca dos artigos foi conduzida após a escolha do tema e elaboração do plano de trabalho. As palavras utilizadas foram: “Resveratrol”, “Resveratrol properties”, “Resveratrol
and cancer”, “Resveratrol and foods” e “Grape pomace”. Após análise e interpretação dos achados literários, os resultados foram redigidos e discutidos para conclusão deste artigo.
3 REVISÃO BIBLIOGRÁFICA
3.1 PROPRIEDADES DO RESVERATROL
O resveratrol é um polifenol que pertence à classe dos estilbenos e tem sido estudado como um antioxidante natural (HE et al., 2013). Seu núcleo é composto por dois anéis fenólicos unidos por uma dupla ligação e sua biossíntese é induzida em resposta a condições desfavoráveis de stress, infecções microbianas e exposição do vegetal à luz ultravioleta. O catalisador responsável pela reação de síntese do resveratrol é a enzima estilbeno sintase, que utiliza três moléculas de malonil-CoA e uma de p-coumaroil-malonil-CoA como substratos. Todos os vegetais evoluídos são capazes de produzir os substratos, porém, a estilbeno sintase desenvolveu-se em um número limitado de espécies que adquiriram a capacidade de produzir os estilbenos (CHONG et al., 2009).
Figura 1 – Estrutura molecular do trans-Resveratrol (3,5,4’-triidroxiestilbeno)
FONTE: A autora, 2020
O resveratrol apresenta limitada solubilidade em água (ACEVEDO-FANI et al., 2017) e reduzida estabilidade em pH alcalino. Dessa maneira, é aconselhável manter o polifenol em pH reduzido, temperatura ambiente ou corporal e limitar sua exposição à luz e ao oxigênio. Pesquisadores desenvolveram técnicas de encapsular a molécula do resveratrol para aumentar sua estabilidade e ampliar suas aplicações em alimentos funcionais (TIAN et al., 2020).
Após absorvido, o resveratrol se conjuga com glucoronídeos e sulfatos nos enterócitos e no fígado, aumentando sua solubilidade e facilitando sua excreção renal. Porém, essa conjugação diminui a concentração de resveratrol livre e, consequentemente, sua disponibilidade nos tecidos (WALLE et al., 2004). Estudos indicam limitada biodisponibilidade do resveratrol, característica que resulta em baixas concentrações plasmáticas. Este fato conduziu pesquisadores a explorarem e
proporem diferentes maneiras para sua administração (DE VRIES et al., 2017). Uma das alternativas propostas é utilizá-lo na forma de pró-fármaco para aumentar sua biodisponibilidade. Um exemplo investigado é o uso do 3,5,4'-tri-O-acetilresveratrol (TARES), sintetizado por acetilação do trans-resveratrol e mantido em elevados níveis plasmáticos como pró-fármaco até sua desacetilação para conversão em resveratrol biodisponível (SMOLIGA et al., 2014). Em um estudo farmacocinético, Liang et al. (2013) demonstraram que a administração via enteral de 155 mg/kg de TARES em ratos resultou uma maior concentração plasmática e aumentou o tempo de meia vida do resveratrol, comparado à dose equivalente de 100mg/kg de resveratrol livre (LIANG et al., 2013).
Diversos estudos são realizados para definir uma dose segura de administração do resveratrol. Brown et al. (2010) utilizaram 40 pacientes saudáveis divididos em 4 grupos que ingeriram doses diferentes de resveratrol (0.5, 1.0, 2.5 e 5.0 g/dia) durante um mês. Após o tempo estipulado, 28 voluntários relataram efeitos adversos leves, semelhantes aos efeitos de toxicidade gastrointestinal (diarreia, náusea, dor abdominal), 17 deles participavam dos grupos que haviam ingerido 2.5 e 5.0g/dia. Portanto, os autores sugerem que futuros estudos não excedam doses diárias de 1.0g (BROWN et al. 2010).
3.2 APLICAÇÕES CLÍNICAS DO RESVERATROL
Estudos indicam que o resveratrol atua no controle da carcinogênese. Concentrações de 1, 2, 3, 5 e 10 µM de resveratrol em células tumorais do colón retal suprimiram a proliferação e invasão das células cancerosas. Além disso, houve aumento de morte celular e inibição da expressão de proteínas envolvidas em processos tumorais como proliferação, invasão, inflamação e apoptose celular (BUHRMANN et al., 2016).
A capacidade cardioprotetora do resveratrol pode ser atribuída ao aumento da óxido nítrico sintase (eNOS), enzima que produz óxido nítrico endotelial (NO), um potente vasodilatador. Com isso, a vasodilatação protegeria os vasos sanguíneos da trombose e inibiria agregação e adesão plaquetária (XIA et al., 2013). Ademais, o resveratrol demonstrou reduzir os níveis de LDL e triglicerídeos e aumentar o HDL em ratos hiperlipidêmicos (RAŠKOVIĆ et al., 2019).
Kim et al. (2018) observaram o potencial cardioprotetor do resveratrol em camundongos machos com 18 meses de idade. Os animais foram separados em grupo controle (n=7) e grupo teste (n=7), em que o primeiro grupo consumiu alimentação comum e o segundo recebeu uma mistura de ração formulada com 40mg/kg de resveratrol durante 6 meses. Após o tempo decorrido, os animais foram abatidos e realizou-se testes bioquímicos e histológicos para mensurar a ação do polifenol sobre a aorta nos animais. Os resultados demonstraram que o resveratrol foi capaz de modular o sistema renina-angiotensina ativando vias de vasodilatação, reduzindo a fibrose, inflamação e estresse
oxidativo na artéria. O resveratrol também reduziu enzimas pro-oxidantes enquanto, por outro lado, proporcionou maior concentração das proteínas antioxidantes. Além disso, foi observado que animais tratados com resveratrol apresentaram peso e níveis de glicêmicos inferiores ao grupo controle (KIM et al. 2018).
Com intuito de avaliar os efeitos termogênicos do resveratrol, ratos machos foram separados em grupo controle (n=8) e grupo teste (n=8), ambos alimentados com dieta obesogênica (22,5% gordura e 20% sacarose), porém, na alimentação dos animais teste foi adicionado 30mg/kg de peso corporal/dia de resveratrol. Os resultados demonstraram que o resveratrol contribuiu com o aumento do gasto energético corporal, resultando na perda de peso dos ratos, e também foi capaz de proteger o organismo de efeitos deletérios do estresse oxidativo. Os autores sugerem que estudos sejam realizados em humanos para avaliar a similaridade dos resultados (ALBERDI et al. 2013).
O resveratrol também se mostrou capaz de melhorar a sensibilidade à insulina. Como demonstrado em Chen et al. (2018), adipócitos insulinorresistentes foram divididos e tratados com concentrações distintas de resveratrol (0.01, 0.1, e 1.0 µM) durante 24h e estimulados com 100 nM de insulina. A absorção de glucose através dos adipócitos foi analisada e observou-se que as células tratadas com 0.1µM de resveratrol foram as que mais absorveram glicose. As análises demonstraram que o resveratrol inibiu moléculas que contribuem para a resistência à insulina. Sendo assim, o uso de resveratrol mostrou ser uma estratégia a ser explorada para o tratamento de resistência à insulina e diabetes tipo 2 (CHEN et al., 2018).
O resveratrol também foi capaz de melhorar a sensibilidade à insulina em pacientes portadores de diabetes do tipo 2. Em estudo duplo cego, dez homens ingeriram uma cápsula contendo 5 mg de resveratrol duas vezes ao dia, enquanto nove homens receberam placebo. Após 4 semanas, foi observado redução na resistência à insulina, evidenciada nos menores níveis de glicose plasmática e atraso no aparecimento de picos glicêmicos após refeições teste (BRASNYÓ et al., 2011).
A atividade antioxidante do resveratrol foi demonstrada em amostras de plasma sanguíneo de 17 voluntários, onde o polifenol reduziu a oxidação proteica no plasma quando aplicado em doses de 10, 1.0 e 0.1 µmol.L-1 in vitro. A afirmação foi sustentada pela redução dos marcadores oxidativos e conservação do grupo tiol na estrutura proteica. Além disso, observou-se que a atividade do resveratrol foi dose dependente (PANDEY et al., 2010). Em outros estudos, o estresse oxidativo foi combatido em ratos suplementados com 100mg/kg/dia de resveratrol. O bioativo atenuou a lesão muscular causada pelo esforço físico após natação e reduziu também a peroxidação lipídica muscular dos roedores (NARCISO et al., 2018).
3.3 APLICAÇÃO DO RESVERATROL EM PRODUTOS ALIMENTÍCIOS
A oxidação não é limitada somente à sistemas biológicos e ocorre também em alimentos. Estudos demonstram que o resveratrol possui ação antioxidante em produtos alimentícios e sugerem sua utilização como aditivo natural, substituindo os aditivos sintéticos. Recentemente, OH et al. (2018) utilizaram resveratrol (1mM) e ésteres de resveratrol (1mM) em carne suína moída e compararam a oxidação lipídica das amostras a um grupo controle (sem aditivos) e a um tratamento com BHT (1mM). Os resultados demonstraram que as amostras tratadas com 1mL de resveratrol e seus derivados diminuíram até 32% o valor de TBARS comparado ao grupo controle e 25% comparado ao tratamento com BHT (OH et al, 2018).
Bekhit et al. (2003) avaliaram a aplicação do resveratrol nas formas de pó e em solução, ambas nas concentrações 1mM e 5mM, em hambúrgueres bovinos (180g). No método de aplicação em pó, o resveratrol foi polvilhado na carne durante a moagem, enquanto no método em solução foram adicionados 20mL da solução teste na carne moída. A ação antioxidante foi dose-dependente e mais efetiva na forma de pó. No mesmo estudo, o resveratrol 5mM se sobressaiu como antioxidante quando comparado à quercetina, rutina e carnosina nas mesmas concentrações (BEKHIT et al., 2003).
Ademais, a adição do resveratrol em alimentos visa o consumo do polifenol através de outras fontes que não apenas sucos de uva ou vinho. Para isso, Zidiotti et al. (2020) desenvolveram balas gelatinosas adicionadas com 2mg de resveratrol com alvo no público infantil diagnosticado com dislipidemia, visto que o resveratrol reduz os níveis de LDL. As balas foram analisadas sensorialmente e a presença do resveratrol não foi perceptível pelos provadores (ZIDIOTTI et al., 2020).
Considerando que a casca de uva é uma ótima fonte de resveratrol, a indústria de alimentos tem se interessado pelo resíduo proveniente da vinificação para aplicá-lo em alimentos funcionais, pois, além do resveratrol, o resíduo do vinho também contém outros compostos fenólicos tornando-se uma fonte econômica de antioxidantes, corantes naturais e fibras alimentares (ROCKENBACH et al., 2011). Embora certa quantidade de resveratrol seja transferida para o vinho no processo de maceração, uma quantidade significativa do bioativo permanece no resíduo descartável (YU et al., 2013).
Tendo em vista sua importância como fonte de antioxidantes como o resveratrol, o resíduo de uva tem sido aplicado em alimentos e seu comportamento avaliado para caracterizar os efeitos sobre a vida de prateleira e as propriedades funcionais do produto (DEMIRKOL et al., 2018). Na literatura são descritos estudos que utilizaram a farinha do bagaço de uva na panificação, produtos cárneos, laticínios e bebidas como uma fonte antioxidante e de fibras (ZHU et al., 2015). Sporin et al (2018) compararam a adição da farinha do resíduo de uvas Merlot (vermelha) e Zelen (branca) em pães e
concluiu que ambas causam impacto na firmeza, cor, textura e propriedades antioxidantes da massa do pão (ŠPORIN et al., 2018). Marchiani et al (2016) desenvolveram iogurtes com resíduos das uvas Chardonnay, Moscato e Pinot Noir para aumentar as propriedades funcionais do fermentado lácteo com a adição de fibras e compostos fenólicos (MARCHIANI et al., 2016).
Devido à baixa solubilidade e estabilidade do resíduo de uva, alguns autores realizam sua encapsulação antes de adicioná-lo aos alimentos, como visto em Spigno et al (2013) onde foi aplicado uma nanoemulsão de resíduo de uva em creme de avelã para testar a capacidade do resíduo em aumentar a vida de prateleira desse produto. Os resultados demonstraram uma significante redução da oxidação lipídica e aumento na quantidade de compostos fenólicos no creme de avelã (SPIGNO et al., 2013).
Além de ser fonte de antioxidantes, a farinha do resíduo de uva se mostrou também uma importante alternativa para suprir a demanda de fibras da alimentação (VANDERLEI et al., 2020). Em média, estima-se que o brasileiro necessita de 25 gramas diárias de fibras alimentares (DA SILVA et al., 2019) e a farinha do resíduo de vinho, cuja concentração de fibras é de aproximadamente 50% (TUFFI et al., 2019), poderia contribuir para a oferta do componente alimentar vital para funções do trânsito intestinal, além de influenciar os níveis séricos de lipídeos e glicemia.
4 CONCLUSÃO
O resveratrol é um importante composto bioativo presente na uva e seus derivados. Os achados científicos indicam que o polifenol atua como antioxidante e com isso reduz os efeitos deletérios do estresse oxidativo, inflamatório e metabólico. Com relação à saúde cardiovascular, o resveratrol atua na função vascular e reduz os riscos da aterosclerose. Demais estudos demonstraram atividades termogênica, antitumoral e atenuante da resistência à insulina em pacientes diabéticos. A dose de ingestão recomendada é de até 1.0g de resveratrol por dia. Além dos estudos clínicos, o uso do resveratrol abrange também a indústria de alimentos, onde a principal fonte utilizada é o resíduo de uva, o qual os benefícios do consumo se estendem à presença de fibras alimentares.
AGRADECIMENTOS
Os autores gostariam de agradecer a Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior (CAPES) pela bolsa de mestrado concedida a esse estudo.
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