REPLICAÇÃO, PATOGENIA –
CONTROLE VIRAL
Microbiologia Geral
TIPOS DE INFECÇÃO
-
INFECÇÃO CONGÊNITA
- A infecção viral durante a gestação pode causar lesões ou morte do embrião.
- A infecção materna pode alcançar o feto por viremia e promover uma
infecção transplacentária, ou por
infecção vaginal ascendente, atingindo a membrana amniótica.
ALGUMAS DOENÇAS CAUSADAS POR VÍRUS
• AIDS • linfoma de Burkitt
• varicela • resfriado
• febre por carrapatos de Colorado
• dengue • encefalite
• herpes labial • verrugas genitais
• gastroenterite • herpes genital
• rubéola • hepatite
• gripe • leucemia
• câncer de fígado • sarampo
• mononucleose • parotidite
PATOGÊNESE DAS INFECÇÕES VIRAIS
“A patogenia das infecções virais é determinada pela combinação entre os efeitos diretos e indiretos da
replicação viral e as respostas do hospedeiro à infecção.”
PATOGÊNESE DAS INFECÇÕES VIRAIS
- Muitas infecções virais são subclínicas
- A mesma doença pode ser causada por uma variedade de vírus
- O mesmo vírus pode causar várias doenças
- A doença não tem relação com a morfologia viral
- A evolução de qualquer caso específico é determinado pelos fatores genéticos virais e do hospedeiro
TRANSMISSÃO
- HORIZONTAL
- Indivíduo-indivíduo, intra ou inter-espécie Contato direto – indivíduo infectado → susceptível
Indireto – fômites, aerossóis, agulhas… - veículos
TRANSMISSÃO
- VERTICAL: mãe para filho EFEITOS TERATOGÊNICOS:
rubéola- causa cataratas congênitas no recém-nascido citomegalovírus (CMV) – doenças graves no rn
MORTE FETAL:
PATOGÊNESE DAS INFECÇÕES VIRAIS
- Mecanismos que estabelecem uma doença - Destruição de um tecido
- Resposta inflamatória destrutiva - O que agrava a doença?
- Tecido-alvo
- Características do vírus e do hospedeiro - Imunidade protetora
PATOGÊNESE DAS INFECÇÕES VIRAIS
- VIAS DE DISSEMINAÇÃO - Local
- Nervos periféricos - Linfática
- Sanguínea (viremia ativa ou passiva)
Os vírus podem circular livres: Hepadnavírus, Togavírus Ou associados à células: HIV
PATOGÊNESE DAS INFECÇÕES VIRAIS
- PERÍODOS DA INFECÇÃO:
INCUBAÇÃO: da infecção ao início dos primeiros sintomas
PRODRÔMICO: sintomas inespecíficos
DOENÇA: sintomas específicos/característicos da doença
PATOGÊNESE DAS INFECÇÕES VIRAIS
- EXCREÇÃO DE VÍRUS POR:
- SECREÇÃO OROFARINGE:
- Muco ou gotículas por tosse e espirro (sarampo, rubéola, varicela)
- Transmissão direta por saliva ou muco (CMV, EBV)
- FEZES ENTEROVÍRUS (não envelopados)
- PELE: Contato direto (herpes genital, papiloma) - URINA: Arenavírus
PATOGÊNESE DAS INFECÇÕES VIRAIS
- DISPERSÃO DE VÍRUS POR:
- Leite: HIV e CMV
- Secreção genital: HIV, HSV, HPV, HBV, HCV, HTLV
- Sangue e fluidos corporais: HBV, HCV,HIV, HTLV,
arbovírus, vírus que causam febres hemorrágicas
IMUNOPATOGÊNESE
- Lesões que a resposta imunológica pode produzir no hospedeiro
- Deposição de imunocomplexos - Autoimunidade
- Imunopatologia mediada p/Linfócitos TCitotoxicos - Imunosupressão
- Resultam de reações inflamatórias e de
hipersensibilidade induzida pela imunidade antiviral - IFN, Citocinas, complemento, imunocomplexos
Ex.: Sarampo, caxumba, dengue, hepatite B
RESPOSTA DO HOSPEDEIRO
- Inflamação
- Ativação do complemento
- Complexos solúveis Antígeno-Anticorpo
SEQUENCIA DE EVENTOS IMUNOLÓGICOS APÓS INFECÇÃO VIRAL
- MEDIADA POR CÉLULAS E MOLÉCULAS BARREIRAS PRÉVIAS:
- Pele, pêlos, muco, Enzimas, baixo pH, epitélio ciliado CARACTERÍSTICAS:
- atua imediatamente após o contato com o agente; - não discrimina diferentes tipos de antígenos;
- atua com intensidade relativamente constante e não possui memória.
RESPOSTA IMUNE INATA (NATURAL OU
INESPECÍFICA)
Componentes:
- Interferon tipo 1 (IFN-I) - Sistema complemento - Células:
Células dendríticas (DCs) Macrófagos
Células NK (natural killer)
RESPOSTA IMUNE INATA (NATURAL OU
INESPECÍFICA)
- Moléculas que interferem
- São glicoproteinas secretadas por células nucleadas infectadas
- A síntese é induzida por RNA dupla fita, que é gerado durante a infecção.
- Ligam em receptores de superfície em outras células, convertendo-as para um estado antiviral que impede a
replicação de uma grande variedade de RNA e DNA virais
DEFESA DO HOSPEDEIRO
- Pele : principal barreira contra a infecção. - Aberturas naturais
(boca, olhos, nariz, ouvidos...)
DEFESA DO HOSPEDEIRO
CÉLULAS da Imunidade Inata (1ª. linha de defesa) MACRÓFAGOS, MONÓCITOS:
- liberação de citocinas: Interleucinas (IL-1, IL-6 e IL-8);
Fator de Necrose Tumoral (TNF-)
- produção de óxido nítrico (NO) inibe a replicação intracelular de alguns vírus
- podem apresentar antígenos para Linfócitos T CÉLULAS NATURAL KILLER (NK)
CÉLULA NATURAL KILLER (NK)
- Matam as células infectadas por vírus: a lise é independente do reconhecimento de antígenos
- Reconhecem a baixa expressão de MHC I em células infectadas
- atividade citotóxica: liberam grânulos que contém granzimas e perforinas, que induzem a apoptose da célula alvo
CÉLULAS DENDRÍTICAS (DCs)
A interseção...são os Vigilantes!!!!
- Células mononucleares que estão nos tecidos
periféricos (pele, trato respiratório e digestivo), capturam, fagocitam antigenos e dirigem-se a órgãos linfoides
secundários onde apresentam para linfócitos B e T.
DCs MIELÓIDES
Se originam da medula óssea - Presentes em todos os
tecidos exceto cérebro, olhos e testículos
- Abundantes em Linfonodos, pele e mucosas (locais
DCs PLASMOCITÓIDES
CÉLULAS DENDRÍTICAS (DCs)
- Reconhecem estruturas moleculares compartilhadas por diferentes agentes infecciosos e que são
denominadas de padrões moleculares associados a patógenos (PAMPs)
RESPOSTA IMUNOLÓGICA
RESPOSTA IMUNE ADQUIRIDA –>
HUMORAL e CELULAR Estimulação direta ou indireta dos linfócitos T e B
- especificidade (cada célula reconhece apenas um determinante antigênico)
- diversidade (capacidade de reconhecer uma grande variedade de antígenos)
FUNÇÃO DOS LINFÓCITOS T AUXILIARES (Th)
- Antígenos, que foram processados após fagocitose, devem ser apresentados juntamente com moléculas de MHC-II por células apresentadoras antígenos (APCs); - Linf Th reconhecem antígenos pelos receptores de membrana (TCRs) juntamente com a molécula
acessória CD4. Reconhecimento dos
ANTÍGENOS+MHC-II pelo TCR+CD4 resulta na ativação dos linfócitos T CD4
Função dos Linfócitos T Citotóxicos (Tc)
- Proteínas virais, geradas durante o ciclo replicativo viral, são conjugadas com moléculas do MHC-I. Os
complexos MHC-I+ Proteinas virais são transportados até a superfície celular, onde ficam expostos
- Linf Tc reconhecem antígenos pelos receptores de membrana (TCRs) juntamente com a molécula
acessória CD8. Reconhecimento dos peptídeos+MHC-I pelo TCR+CD8 resulta na ativação dos linfócitos T CD8
Importância (T CD8+) na imunidade antiviral
- O processamento e apresentação de proteínas virais
aos linfócitos Tc em fases iniciais da infecção permite ao hospedeiro identificar e destruir as células infectadas
antes do início da produção da progênie viral DEFESA ESPECÍFICA INICIAL:
IFN-1 E LINFÓCITOS T CD8+
Função dos Linfócitos B
- Reconhecem antígenos solúveis, independente de apresentação via MHC por APC
Anticorpos -> Resposta Humoral
- Mediada por anticorpos, produzidos por linfócitos B que encontram o antígeno específico e se diferenciam em plasmócitos.
- Existem cinco classes de Igs com estruturas e funções diferentes: IgM, IgD, IgA, IgG, IgE)
ESTRATÉGIAS DE CONTROLE
- Medidas de controle - Educação
- Preservativos
- Proteção contra fluidos - Saneamento básico - Isolamento - EPI (epidemias) - Controle de vetores - Imunoprofilaxia - Quimioterapia Viral
PREVENÇÃO E CONTROLE DAS VIROSES
Identificação de pontos frágeis que sejam passíveis de intervenção, visando ao controle e prevenção das
IMUNOPROFILAXIA
- PASSIVA
- Soro hiperimune (imunoglobinas) - ATIVA
- Vacinas
- vírus vivos atenuados - vírus mortos inativados
- subunidades ou antígenos recombinantes
IMUNIDADE PASSIVA
Experimentos preliminares realizados por von Behring e Kitasato (1890)
ESTRATÉGIAS
PARA
CONSTRUÇÃO
DE VACINAS
Atenuação de vírus através de cultivo
em linhagens de células não-humanas
Comparação da resposta imune entre vacinas de vírus vivo e morto
Construção de vírus atenuado por técnicas de DNA recombinante
Construção de vetor viral expressando gene da HA do vírus influenza
Estratégia de uma vacina contra a AIDS: injeção de DNA puro, seguido de reforço de partículas de adenovírus geneticamente modificado com a inserção do gene Gag
Tecnologia de
Genética
Vacinas para HPV
Gardasil (Merck): tipos 6, 11, 16, 18 produzida em S.cerevisae
Cervarix (GlaxoSmithKline): tipos 45, 31 produzida em células de
inseto + AS04
Manutenção de um nível mínimo de imunidade
IMUNIDADE DE REBANHO
- O vírus para de se disseminar quando a probabilidade de infecção cai abaixo do limiar
- O limiar é
específico tanto
para o vírus quanto para a população
POR QUE VACINAR?
ANTIVIRAIS
- VACINAS: ineficazes após a infecção
- Por que temos poucos medicamentos antivirais?
- compostos que interferem no ciclo de replicação viral, podem interferir na célula hospedeira
- vírus resistente - Outras considerações
- o composto chegará no local correto e na
concentração adequada? Biodisponibilidade
- a ação do composto persistirá tempo suficiente no
organismo sem perder eficiência? Farmacocinética
- o composto será tóxico? Toxidade e
ANTIVIRAIS
ANTIVIRAIS
- Potenciais alvos na terapia
QUIMIOTERAPIA ANTIVIRAL
- Consiste em usar substâncias que bloqueiam uma das etapas da multiplicação viral sem interferir muito com a biologia normal da célula hospedeira.
- Um antivírico ideal deve apresentar algumas características, tais como:
- Penetrar na célula;
- Possuir um largo espectro;
- Ter especificidade para as enzimas virais ou induzidas por vírus;
QUIMIOTERAPIA ANTIVIRAL
- Possuir potência suficiente para a inibição completa da replicação vírica;
- Não conduzir ao desenvolvimento de resistências;
- Exibir uma toxicidade mínima para a célula hospedeira;
- Não interferir com os mecanismos normais de defesa celular;
- Não suprimir o processo normal de
QUIMIOTERAPIA ANTIVIRAL
- Uma droga efetiva deve interferir com: - uma função específica viral
ex.: enzima necessária para o ciclo de replicação viral
- Uma função celular que o vírus necessita para sua replicação
Se interferir com a função celular deve: - ser crucial ao vírus mas não a célula
