Rev. Bras. Reumatol. vol.57 número4

(1)

ww w . r e u m a t o l o g i a . c o m . b r

REVISTA

BRASILEIRA

DE

REUMATOLOGIA

Artigo

original

A

obesidade

é

um

determinante

da

resistência

à

insulina

mais

importante

do

que

os

níveis

circulantes

de

citocinas

pró-inflamatórias

em

pacientes

com

artrite

reumatoide

Jesus

Castillo-Hernandez

a,∗

_,

_Martha

_Imelda

_{Maldonado-Cervantes}

a

_,

_Juan

_Pablo

_Reyes

a

_,

Nuria

Pati ˜no-Marin

b

_,

_Enrique

_{Maldonado-Cervantes}

a

_,

_Claudia

_{Solorzano-Rodriguez}

a

_,

Esperanza

de

la

Cruz

Mendoza

c

_e

_Brenda

_{Alvarado-Sanchez}

d

a_Universidad_Autónoma_de_San_Luis_Potosí,_Unidad_Académica_{Multidisciplinaria}_Zona_Media,_Laboratorio_de_Biomedicina,_San_Luís Potosí,México

b_Universidad_Autónoma_de_San_Luis_Potosí,_Facultad_de_{Estomatología,}_Laboratorio_de_{Investigación}_Clínica,_San_Luís_Potosí,_México c_Universidad_Autónoma_de_San_Luis_Potosí,_Facultad_de_Medicina,_Laboratorio_de_Medicina_Nuclear,_San_Luís_Potosí,_México

d_Universidad_Autónoma_de_San_Luis_Potosí,_Unidad_Académica_{Multidisciplinaria}_Zona_Huasteca,_Laboratorio_de_Biomedicina,_San_Luís Potosí,México

informações

sobre

o

artigo

Históricodoartigo:

Recebidoem2demarçode2016 Aceitoem25deoutubrode2016 On-lineem20dedezembrode2016

Palavras-chave: Resistênciaàinsulina Obesidade

Artritereumatoide TNF-␣

r

e

s

u

m

o

Introduc¸ão:ObloqueiosistêmicodoFatordeNecroseTumoral-␣(TNF-␣)nosindivíduoscom artritereumatoide(AR)comresistênciaàinsulina(RI)pareceproduzirmaismelhoriana sen-sibilidadeàinsulinaempacientescomARcompesonormaldoqueempacientesobesoscom AR.Issosugerequeainflamac¸ãosistêmicaeaobesidadesãofatoresderiscoindependentes paraaRIempacientescomAR.

Objetivos:AvaliararesistênciaàinsulinaempacientescompesonormalcomAR(AR-PN), pacientescomsobrepesocomAR(AR-SP),pacientescomARobesos(AR-OB)eindivíduos controlecompesonormal(PN)eobesidade(OB)pareados;eaassociac¸ãocomasprincipais citocinasenvolvidasnapatogênesedadoenc¸a.

Métodos:Asavaliac¸õesincluíram:índicedemassa corporal(IMC),resistência àinsulina comomodelodeavaliac¸ãodahomeostase(Homa-IR),métodoElisaeensaiocolorimétrico enzimático.

Resultados:Osresultadosmarcantesdopresenteestudoincluíram:(1)Empacientescom AR,aRIestavabemcorrelacionadacomoÍndicedeMassaCorporal(quantomaioroIMC, maioraRI),masnãocomosníveisséricosdecitocinas.Naverdade,osníveisdecitocinas eramsemelhantesemtodosospacientescomAR,independentementedeseremobesos, comsobrepesooupesonormal.(2)ARIfoisignificativamentemaiornogrupoAR-PNdoque nogrupoPN.(3)Nãohouvediferenc¸aestatisticamentesignificativaentreaRIdepacientes AR-OBeOB.(4)Comoesperado,osníveiscirculantesdecitocinasforamsignificativamente maioresempacientescomARdoqueemOB.

∗ _Autor_para_{correspondência.}

E-mails:[email protected],[email protected](J.Castillo-Hernandez). http://dx.doi.org/10.1016/j.rbr.2016.10.005

(2)

Conclusões: Aobesidadepareceserumacondiçãomaisimportantedoqueainflamaçãoem produzirRIempacientescomAR.Adissociaçãodoscomponentesdainflamaçãoeda obe-sidadenaproduçãodeRIsugereanecessidadedeumaestratégiaterapêuticaindependente empacientesobesoscomAR.

Obesity

is

the

main

determinant

of

insulin

resistance

more

than

the

circulating

pro-inflammatory

cytokines

levels

in

rheumatoid

arthritis

patients

Keywords: Insulinresistance Obesity

Rheumatoidarthritis TNF-␣

a

b

s

t

r

a

c

t

Background:SystemicblockadeofTNF-␣inRheumatoidarthritis(RA)withinsulinresistance (IR)seemstoproducemoreimprovementininsulinsensitivityinnormalweightpatients withRAthaninobesepatientswithRA,suggestingthatsystemic-inflammationandobesity areindependentriskfactorsforIRinRApatients.

Objectives: Toevaluatetheinsulinresistancein:normalweightpatientswithRA(RANW), overweightpatientswithRA(RAOW),obeseRApatients(RAOB),andmatchedcontrol subjectswithnormalweight(NW)andobesity(OB);anditsassociationwithmajorcytokines involvedinthepathogenesisofthedisease.

Methods: Assessmentsincluded:bodymassindex(BMI),insulinresistancebyHOMA-IR, ELISAmethod,andenzymaticcolorimetricassay.

Results: Outstandingresultsfromthesestudiesinclude:(1)InRApatients,IRwaswell correlatedwithBodyMassIndex(thehighertheBMI,thehigherIR),butnotwithlevelsof serumcytokines.Infact,levelsofcytokinesweresimilarinallRApatients,regardlessof beingobese,overweightornormalweight(2)IRwassignificantlyhigherinRANWthanin NW(3)NosignificantdifferencewasobservedbetweenIRsofRAOBandOB(4)Asexpected, levelsofcirculatingcytokinesweresignificantlyhigherinRApatientsthaninOB.

Conclusions: ObesityappearstobeadominantconditionaboveinflammationtoproduceIR inRApatients.Thedissociationoftheinflammationandobesitycomponentstoproduce IRsuggeststheneedofanindependenttherapeuticstrategyinobesepatientswithRA.

Introduc¸ão

A artrite reumatoide (AR) é uma doença inflamatória sis-têmica crônica de etiologia desconhecida; manifesta-se principalmente por inflamação das articulações. Esse pro-cesso inflamatório envolve múltiplos fatores. Os linfócitos produzem citocinas como o Fator de Necrose Tumoral-␣ (TNF-␣),aIL-6eaIL-1␤,que resultamno recrutamentode várias outrascélulas imunesao localafetado. Quandonão controlado,issopoderesultaremdestruiçãoedeformidade articular.1_Portanto,_essas_{consequências}_{incapacitantes} jus-tificamcompletamenteousoterapêuticodefármacoscomo os inibidores seletivos do TNF-␣, IL-6 e IL-1␤, destinados areduzir danosestruturais.1–3 _Essas_citocinas _são produzi-dasprincipalmentepormacrófagos,monócitoselinfócitosT, mas também são produzidas por diferentes tipos de célu-lasnãoimunes,como osadipócitos,ascélulas musculares eascélulasdostúbulosrenais.4–6 _Por_outro_lado,_essas cito-cinaspró-inflamatóriasestãointimamenterelacionadoscom aresistênciaàinsulina(RI).Pordefinição,aRIéconhecida comoumarespostadiminuídadas célulasàinsulina.Além disso,ahiperinsulinemiacompensatóriaéumacaracterística

clínicabemestabelecidadaRI.Opadrão-ouroparaaavaliação daRIéoclampeuglicêmico-hiperinsulinêmico.Contudo,esse métodoéarriscado,invasivoerequerintervençãomédica;no entanto,emmuitosestudospopulacionaiscomoeste,aRIé avaliadacomomodelodeavaliaçãodahomeostase(Homa-IR), queestimaahomeostasebasalpormeiodosníveisséricos de jejum deglicose einsulina. Esse método tem umaalta correlaçãocomopadrão-ouro.7

(3)

metabólica,inclusiveaRIinduzidapelaobesidade.Alémdisso, sabe-sequeospacientescomRItêmelevadosníveis circulan-tesdeTNF-␣.10,11

A obesidade é considerada uma condic¸ão inflamatória crônica de baixo grau, um fator de risco importante para odesenvolvimentodeRI.Otecidoadiposo,particularmente ovisceral,éagorareconhecidocomooprincipalcontribuinte paraasíndromedeRI.12_Na_obesidade_humana,_observam-se níveis plasmáticos aumentados de TNF-␣ e IL-6, que são expressose secretadospelo tecido adiposo humano.Esses níveisdiminuemnosindivíduosobesosapósaperdadepeso. Naverdade,osníveisplasmáticosdessascitocinasestão cor-relacionadoscomoIMC.OTNF-␣tambémtemsidoproposto comoumaligac¸ãoentreaobesidadeeaRI.12,13_Na_verdade,_a RIeaobesidadesãoprevalentesempacientescomAR.14

Estudosrecentessugeremque obloqueiosistêmico dos TNF-␣ (com o uso de infliximabe, etanercept e adalimu-mabe) e dos antagonistas do receptor de IL-6 (com o uso de tocilizumab) pode melhorar a RI em pacientes com AR.3,15 _No_entanto, _foi_relatado _que_o _efeito_benéfico _sobre a sensibilidade à insulina é principalmente observado em pacientescompesonormal,masnãoempacientescomAR obesos,16_{provavelmente}_porque_o_tratamento_com_fármacos anti-inflamatórios atue sobreo “componente inflamatório” (citocinaspró-inflamatórias),emvezdesobreoscomponentes daobesidade,nessespacientes.

Assim,opresenteestudoobjetivaavaliararelac¸ãoentre aresistência à insulinae asconcentrac¸ões plasmáticas de TNF-␣,IL-6eIL-1empacientescomARcomesemobesidade paraavaliaropapeldaobesidadecomofatorderiscoparaa RIempacientescomAR.

Método

Participantesdoestudo

EsteestudofoifeitosobasdiretrizesdaDeclarac¸ãode Helsin-quedaWorldMedicalAssociation,queestabeleceosprincípios éticos paraa pesquisaclínicaque envolva seres humanos. Todososparticipantesforneceramumconsentimento infor-mado. Foram recrutados 59 indivíduos adultos entre 19 e 70anos.

Os pacientes com ARincluíram 27 mulheresque aten-deram aos critérios do AmericanCollege of Rheumatology de 1987equeapresentaramdoenc¸aativaadmitidasnohospital geral e no Mexican Institute of Social Security da cidade de Rioverde, no Estado de San Luis Potosí, México. O total depacientescomAR(ARcomousemOB)foidivididoemtrês grupos:setecomARcompesonormal(AR-PN),setecomAR comsobrepeso(AR-SP)e13comARcomobesidade(AR-OB); osgruposdepacientescomARforamsemelhantesquantoa idade,gêneroeanosapósodiagnóstico,emboraestivessem em tratamento com metotrexato (MTX), glicocorticoides (GC)e anti-inflamatóriosnãoesteroides(Aine). Oscritérios deinclusão para ospacientes comARforam odiagnóstico confirmadodeARativa(avaliadapeloDiseaseActivityScore-28 Joints [DAS28]>3,2) enãoterfeitoterapia biológica seletiva comanti-TNF-␣ouanti-IL-6nemanti-IL-1␤.Oscritériosde exclusão foram história de alergias,infecc¸ões, diabetes ou

qualqueroutradoenc¸asistêmica.OsgruposARcomousem OBeosgruposOBforampareadosporidadeegênero.

DezesseisindivíduoscompesonormalsemAR(PN)foram incluídoscomocontrolenegativoparaaRIe16mulheres obe-sasnãodiabéticassemAR(OB)comocontrolepositivoparaa RI.

Dadosclínicoseantropométricos

Opesocorporalfoimensuradocomumabalançacalibrada.Os participantesvestiamroupasleveseestavamsemcalçados. Aalturafoimedidacomumestadiômetro,semcalçados.O ÍndicedeMassaCorporal(IMC)foicalculadocomadivisãodo peso doindivíduoemquilogramaspelaalturaaoquadrado em metros quadrados. A classificação doIMC corresponde àquela propostapelaOrganizaçãoMundialdeSaúde(OMS) e considerou:peso normal de18,5 a 24,9,excessode peso de25a29,9eobesidade≥30,0(kg/m2_)._Mediu-se_a circunfe-rênciadacinturacomumafitademedidaantropométrica.A mediçãofoifeitanopontodemenorcircunferência entrea cristailíacaeacaixatorácica.Alémdisso,apressãoarterial foiobtidapelométodoindiretocomummanguitomanuale umesfigmomanômetro.

Análisesdasamostras

Asamostrasdesanguevenosoforamcoletadasapósumjejum noturno(oitohoras)entre7he9h,porfuncionários treina-doscom ousode protocolosidênticosepadronizados,em tubos sob vácuosem anticoagulantes. O soro foi separado dosanguetotalporcentrifugação(10minutosa3.000rpm)e armazenadoa−20◦_C_para_análise_posterior._O_soro_foi_usado para determinaros seguintesparâmetros:glicose, insulina, triglicerídeos, colesteroltotal,HDL-c, TNF-␣, IL-6eIL-1␤.A glicoseséricafoimedidapelométododaglicoseoxidase,um ensaiocolorimétricoenzimáticopadrão(SpinReactS.A., Espa-nha).Ocolesteroltotalsérico(CT),ocolesterollipoproteínade alta densidade(HDL-C)eostriglicerídeos(TG)foram medi-dos por meio de um ensaio colorimétrico enzimático com umanalisadorquímicosemiautomático(SpinLab,Espanha). Ocolesterollipoproteínadebaixadensidade(LDL-C)foi cal-culado de acordocom afórmula deFriedewald. Ainsulina séricafoideterminadaporimunoensaiode micropartículas quimioluminescentes(Immulite1000system).Omodelode homeostase(Homa-IR) foiusadopara avaliaraRIem paci-entes econtroles(Insulina emjejum[␮IU/mL]×glicoseem jejum[mg/dL]/405).Estabeleceu-seapresençadeRInos par-ticipantesdoestudoquandooHoma-IRera>2,5.7_Os_níveis plasmáticosdeTNF-␣,IL-6eIL-1␤forammedidospelométodo Elisa.OskitsElisaforamadquiridosdaInvitrogenCorporation eoprotocolousadonesteestudoforamasinstruçõesdo fabri-cante.Acorproduzidapelareaçãoenzimáticafoimedidaa 450nmnoAwarenessStatFax303PlateReader.

Análise

estatística

(4)

paramétricosetestedeKruskal-WalliscomtestedeDunns pós-testequandoosdadoseramnãoparamétricosparaa aná-lisedostrêsgruposprincipaisPN,OBeARcomousemOB. 2)TestetnãopareadoparaanáliseentreOBversusAR-OB; AR--PNversusAR-OBeAR-PNversusPN.Aassociac¸ãoentreduas variáveisfoimedidacomorhodeSpearmanparadadosnão paramétricos.Asignificânciaestatísticafoiestabelecida em p<0,05.

Resultados

Dadosclínicosedemográficos

Recrutaram-se para o estudo 59 participantes consecu-tivos. As características clínicas e demográficas foram resumidas natabela 1. Não houve diferença nos seguintes parâmetros: peso corporal, IMC e circunferência da cin-turaentre osgrupos depeso normal(PN versusAR-PN) ou entre os grupos de indivíduos obesos (OB versus AR-OB). Como esperado, foi encontrada uma diferença estatistica-mentesignificativaentre os gruposAR-PN, AR-SP eAR-OB nessesparâmetros (p=0,0001).Os níveisde insulinaforam significativamente mais elevados no grupo AR-PN em comparação com o grupo PN (p=0,003). Por outro lado, o grupo AR-PN apresentou valores de insulina significativa-mente inferiores aos do grupo AR-OB (p=0,03); os níveis

de insulinaentreos gruposOBeAR-OB nãoforam signifi-cativamente diferentes. Os níveis séricos de triglicerídeos foramsignificativamentemaioresnogrupoAR-PNversusPN (p=0,02),masnãoentreossubgruposARouentreosgrupos AR-OBeOB.OíndiceLDL-C/HDL-CfoimaiornogrupoAR-PN versusPN(p=0,001),masnãoentreossubgruposARouentre ogrupoAR-OBeogrupoOB.Dos27pacientescomAR,44% estavamsobtratamentocomMTX;poucomaisde50%com GCeotratamentomaisfrequenteeracomAine(66%).

ARIempacientescomARestáprincipalmenteassociada aoIMC,masnãoaosníveisséricosdeTNF-˛

Comousodomodelohomeostático(Homa-IR),ostatusdeRI foiavaliadoem59indivíduosqueintegraramostrêsprincipais gruposdeestudo.Usou-seumvalorHoma-IR≥2,5para defi-nirapresenc¸adeRI.7_Os_resultados_mostraram_que_os_grupos ARcomousemOBobtiveramvaloressemelhantesde Homa--IR(4,32±0,72e4,86±0,56,respectivamente),cercade4,5a 5vezesmaioresdoquenogrupoPN(0,97±0,13)(fig.1A).

OvalordoHoma-IRaumentouproporcionalmenteaoIMC: AR-PN (2,39±0,61), AR-SP (3,15±0,64) e AR-OB (6,0±1,31, p=0,01versusAR-PN)(fig.1B).Curiosamente,ogrupoAR-PN mostrouumHoma-IRsignificativamentemaiordoqueogrupo PN(2,39±0,61versus0,97±0,13;p=0,008)(fig.1B).Como espe-rado, aanálisedecorrelac¸ãomostrouumaforteassociac¸ão

Tabela1–ParâmetrosclínicosemetabólicosdospacientescomAR

PN (n=16)

OB (n=16)

AR-PN (n=7)

AR-SP (n=7)

AR-OB (n=13)

Idade(anos) 29,0±2,35 40,94±3,51 51,33±5,34a _40,43_±_3,82 _45,31_±_3,45

Gênero(feminino%) 50 100 100 100 100

Durac¸ãodadoenc¸a(anos) — — 7,0±1,7 5,57±1,7 7,55±1,64

Pesocorporal(kg) 61,28±2,28 82,38±3,2 52,14±2,53 65,57±2,56 81,35±2,60b

IMC(kg/m2₎ _22,12±0,63 34,19±1,17 22,53±0,91 27,96±0,62 34,12±0,98b

CC(cm) 81,05±1,77 106,8±3,12 88,14±4,33 95,57±2,47 107,5±2,61b

PAS(mmHg) 99,23±2,39 121,3±4,16 118,6±4,0 116,7±4,2 123,6±3,63 PAD(mmHg) 64,62±1,43 79,25±2,13 75,71±3,68a _78,33_±_4,77 _82,27_±_3,39

Insulina(␮UI/mL) 4,22±0,60 20,96±2,22 10,96±2,84a _11,96_±_2,09 _23,27_±_4,35b

Glicose(mg/dL) 93,59±2,73 93,34±3,81 88,57±4,89 105,93±9,15 100,5±4,88 Triglicerídeos(mg/dL) 84,19±9,53 162,2±18,68 125,6±18,22a _168,7_±_31,62 _123,9_±_16,41

CT(mg/dL) 147,0±7,26 166,2±5,19 166,6±9,55 153,3±9,53 160,4±11,81 HDL-C(mg/dL) 57,88±3,50 44,5±2,09b _42,14_±_2,53a _43,29_±_5,19 _39,57_±_3,80

LDL-C(mg/dL) 72,29±7,47 89,25±5,67 99,31±8,04 76,26±6,07 89,20±11,74 LDL-C/HDL-C 1,36±0,16 2,10±0,19 2,44±0,29a _1,98_±_0,33 _2,60_±_0,29

MTX(%) — — 42,8(3/7) 57,1(4/7) 38,4(5/13)

GC(%) — — 57,1(4/7) 42,8(3/7) 53,8(7/13)

Aine(%) — — 86,7(6/7) 71,4(5/7) 53,8(7/13)

Osdadossãoexpressoscomoamédia±EPM,salvoindicac¸ãoemcontrário.Paracompararamédiadadispersãousou-seotestetnãopareado paraanálisedeOBversusAR-OB,AR-PNversusAR-OBeAR-PNversusPN.Asignificânciaestatísticafoifixadaemp<0,05.

a _versus_AR-PN. b _versus_PN.

Mostraram-seapenasascomparac¸õesPNversusAR-PN,AR-PNversusAR-OBeOBversusAR-OB.

(5)

PN OB AR w/wo OB PN AR PN AR SP AR OB 0

2 4 6 8

∗∗∗

_∗∗

Ho

ma

IR

OB 0

2 4 6 8

∗

Φ

Ho

ma

IR

0 10 20 30 40 50

0 5 10 15

20 r = 0,6056

p = 0,0008

IMC

H

o

ma

-IR

B

A

C

Figura1–OIMCcorrelacionou-secomoHoma-IRempacientescomAR.Osdadossãoexpressoscomoamédia±EPM. A)Aplicou-seotestedeKruskal-WalliscomtestedeDunnetpós-teste.B)Usadotestetnãopareado.C)Encontrou-seuma

correlac¸ãopositivaentreoIMCeoHoma-IRempacientescomAR.Aplicou-seotestedecorrelac¸ãodeSpearmanparaessa análisededados.Asignificânciaestatísticafoifixadaemp<0,05.

AresistênciaàinsulinafoideterminadapeloHoma-IR(modelodeavaliaçãodahomeostase);IMC:índicedemassacorporal. AclassificaçãodoIMCcorrespondeàquelapropostapelaOrganizaçãoMundialdeSaúde(OMS)econsiderou:pesonormal de18,5a24,9,sobrepesode25a29,9eobesidade≥30(kg/m2_);_PN,_indivíduos_com_peso_normal_(n₌_16);_OB,_indivíduos_com

obesidade(n=16);AR,pacientescomartritereumatoide;ARcomousemOB,totaldepacientescomAR,comousem obesidade(n=27);AR-PN,pacientescomARcompesonormal(n=7);AR-SP,pacientescomARcomexcessodepeso(n=7); AR-OB,pacientescomARcomobesidade(n=13).

*versus_PN;versus_AR-PN.

entreoIMCeoHoma-IR(rhodeSpearman=0,6,p=0,0008)em pacientescomAR(fig.1C).Adicionalmente,osníveisséricos deTNF-␣estiveramsignificativamenteelevadosempacientes comARcomesemOB(14,22±3,08pg/mL)emcomparac¸ão comosgruposPNeOB(4,66±0,74pg/mLe6,12±1,01pg/mL; p=0,01ep=0,05,respectivamente),cercadetrêseduasvezes maior,respectivamente(fig.2A).Alémdisso,verificou-seque osníveisséricosdeTNF-␣dogrupoAR-OBeram significativa-mentemaiselevadosdoquenogrupoOB(14,87±5,36versus 6,12±1,0pg/mL,p=0,02). Além disso, o grupo AR-PN mos-trouníveisséricosdeTNF-␣maiselevadosdoqueogrupoPN (11,7±3,22versus4,66±0,74pg/mL,p=0,007)(fig.2B). Adicio-nalmente,osníveisséricosdeTNF-␣nãosecorrelacionaram nemcomoIMCnemcomoHoma-IRpelotesterhode Spear-man.

OsníveisséricosdeIL-6estãoaumentadosnospacientes comAR,masnãoestãoassociadosaoHoma-IR

A avaliac¸ão dos níveis séricos de IL-6 mostra claramente que eles estão significativamente mais elevados no grupo ARcomousemOB(12,25±4,55pg/mL)emcomparac¸ãocom osgrupos PN eOB (0,81±0,52 e1,15±0,48pg/mL,p<0,001 ep<0,05,respectivamente);sãoquase15 a10vezes maio-resdoquenosgruposPNeOB,respectivamente(fig.3A).Os

níveisséricosdeIL-6nogrupoAR-PNestiveram significativa-mentemaiselevadosdoquenogrupoPN(17,27±10,47versus 0,81±0,52pg/mL;p=0,01)eosníveisdeIL-6nogrupoAR-OB estiveramsignificativamentemaiselevadosdoquenogrupo OB(9,30±5,85versus1,15±0,48pg/mL,p=0,03)(fig.3B). Curi-osamente,empacientescomAR,observou-seumatendência – emboranão significativa– de umarelação inversamente proporcional entre oIMC e os níveisde IL-6. Aanálise de correlaçãoentreaIL-6eoIMCnãofoisignificativa(rhode Spearman=−0,1540,p=0,45,dadosnãoapresentados).Além disso,aanálisedecorrelaçãoentreosníveisdeIL-6eHoma-IR nãofoisignificativa(rhodeSpearman=−0,21,p=0,28,dados nãoapresentados).

Avaliac¸ãodosníveisplasmáticosdeIL-1ˇ

(6)

PN OB AR w/wo OB PN 0

5 10 15 20

∗

ϕ

TN

F-α (pg

/m

l)

OB AR PN AR SP AR OB 0

5 10 15 20 25

ϕ

∗

TN

F-α

(p

g/

ml

)

B

A

Figura2–OsmaioresvaloresséricosdeTNF-␣estãodissociadosdoIMCempacientescomAR.Osdadossãoexpressos

comoamédia±EPM;paracompararadispersãodasmédias,foramusados:A)TestedeKruskal-WalliscomtestedeDunn pós-testeparadadosnãoparamétricos.B)Ascomparac¸õesAR-PNversus_PN_e_AR-OBversus_OB_foram_feitas_pelo_testet_não

pareado.Alémdisso,nãofoiencontradasignificânciaestatísticaentreossubgruposAR.Asignificânciaestatísticafoifixada emp<0,05.

Aclassificac¸ãodoIMCcorrespondeàquelapropostapelaOrganizac¸ãoMundialdeSaúde(OMS)econsiderou:pesonormal de18,5a24,9,sobrepesode25a29,9eobesidade≥30(kg/m2_);_PN,_indivíduos_com_peso_normal_(n₌_16);_OB,_indivíduos_com

*versusPN;␸versusOB.

PN OB AR wo/w OB 0

5 10 15 20

∗∗∗

ϕ

IL

-6

(

pg

/m

l)

PN OB AR PN AR SP AR OB 0

10 20

30

_∗

ϕ

∗

ϕ

IL-6

(pg

/m

l)

B

A

Figura3–OsníveisséricosaumentadosdeIL-6nãoestiveramassociadosaoIMCempacientescomAR.Osdadossão expressoscomoamédia±EPM.A)Encontraram-seníveisséricosaumentadosdeIL-6empacientescomAR;aplicou-seo testedeKruskal-WalliscomtestedeDunnpós-teste.B)Ascomparac¸õesAR-PNversus_PN_e_AR-OBversus_OB_foram_feitas

pelotestet_não_pareado._Além_disso,_não_foram_encontradas_diferenc¸as_entre_os_subgrupos_AR._A_{significância}_estatística

foifixadaemp<0,05.

Aclassificac¸ãodoIMCcorrespondeàquelapropostapelaOrganizac¸ãoMundialdeSaúde(OMS)econsiderou:pesonormal de18,5a24,9,sobrepesode25a29,9eobesidade≥30(kg/m2_);_PN,_indivíduos_com_peso_normal_(n₌_16);_OB,_indivíduos_com

*versus_controle;_␸versus_OB.

entreosníveisdeIL-1␤ eoHoma-IRempacientes comAR (dadosnãoapresentados).

Discussão

O objetivodeste estudo foi avaliara RI empacientes com ARcomesemobesidadeesuaassociaçãocomasprincipais citocinas envolvidas na patogênese da doença. Este traba-lho indica que a obesidade é o principal determinante da RI na AR. Além disso, o grau de RI observado em indiví-duosobesos(AR-OBouOB)nãoéalcançávelmesmocomas altasconcentraçõesséricasdascitocinasenvolvidasno pro-cessoinflamatório(AR-PN).Essasconclusõessãobaseadasnas

seguintesobservac¸ões:1)OsgruposAR-PN,AR-SPeAR-OBtêm níveissemelhantesdecitocinaspró-inflamatóriaseessessão significativamentemaiselevadosdoquenogrupoOB(figs.2B e3B);2)OHoma-IRentreosgruposOBeAR-OBnãofoi dife-rente(fig.1B);3)Apesardosníveiselevadossemelhantesde citocinaspró-inflamatóriasentreospacientescomAReOB, essesúltimosapresentaramumHoma-IRsignificativamente maisbaixo(fig.1B);4)OHoma-IRfoisignificativamentemaior no grupo AR-PNdoque no grupoPN (fig.1B);5) O Homa--IRcorrelacionou-secomo IMC,masnãocom osníveisde citocinaspró-inflamatóriasnaAR(fig.1C).

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Nenhumapacienteusouaterapiabiológicacomdrogas antir-reumáticas modificadoras da doença (Dmard) no presente estudo(tabela1).OMTXéumfármacoantagonistadoácido fólico,cujoefeitoprincipalacredita-sequevenhadainibição das enzimas envolvidas na síntese da purina que levam aoacúmulodeadenosinae,assim,inibemaativaçãode lin-fócitos T.17 _O _MTX _{aparentemente} _não _afeta _os _níveis _de TNF-␣naAR,masosníveisdeIL-6eIL-1sãoefetivamente afetados.18,19 _Observou-se_que_o_principal_tratamento_usado pelaspacientes comARincluídasnopresente estudofoio diclofenaco,uminibidornãoseletivodaciclo-oxigenase(66%), seguidopeloscorticosteroides(≈51%).Estudosrecentes mos-traramqueotratamentocomdoseselevadasdediclofenaco intraperitoneal(500␮g/mL)nãoafetaosníveisséricosde TNF--␣eIL-6emummodeloanimaldafebre.20_Além_disso,_outros autoresdemonstraramqueosAinetêmumligeiroefeitode diminuiçãonosníveisdeIL-1,21_enquanto _os_níveis_locais_e circulantesdeIL-6permaneceminalterados.22_Por_outro_lado, otratamentocombaixasdosesdeglicocorticoides(<7,5mg deprednisona),conformerecebidoporalgunspacientescom ARdopresenteestudo,nãopareceafetarosníveiscirculantes deTNF-␣ouIL-6,23_mas_os_níveis_de_IL-1␤_são_modificados.24 OsníveisbasaisdeTNF-␣nospacientesdopresenteestudo foramsemelhantesaosencontradosporCharlesetal.em paci-entescomAR(14,21±3,08versus15,5pg/mL)25_e_por_Penesová etal.empacientesmagrostratadoscombaixasdosesde pred-nisonaouequivalente(11,70±3,22versus13,6±53,6pg/mL).23 Assim,parecequeostratamentosrecebidospelospacientes comARdopresenteestudonãotiveramumainfluência signi-ficativasobreosníveiscirculantesdeTNF-␣eIL-6.

A obesidade, a RI e a inflamação estão intimamente relacionadas.Naverdade,ascitocinaspro-inflamatórias fre-quentemente são elevadas em indivíduos com IV, uma “marca” da síndrome metabólica (SM), assim como a inflamaçãocrônica.2,11_Alguns_autores_concordam_que_o TNF--␣,aIL-6eaIL-1promovemaRI;foiaindapropostoqueo TNF-␣atue comoaprincipal ligação entreaobesidade ea RI.12,13 _Neste _ponto, _vale_mencionar_que _não_foi _observada diferençasignificativanosníveisdeTNF-␣eIL-6entreos gru-posPNeOB(figs.2e3,respectivamente),emborahajauma tendência,comoesperado,dequeessesníveissejammaiores nogrupoOB;issoédiscutidomaisadiante.Alémdisso, estu-dosobservacionaismostraramqueaARestáassociadaaum aumentonaprevalênciadeSMemarcadoresinflamatórios.26 Ademais,encontrou-seumaumentonaHoma-IRem pacien-tescomAR.27

Emboraopapel dascitocinas pró-inflamatóriasna pato-gênesedaARsejaclaro,conformeevidenciadopelosefeitos benéficospreventivosdeagentesantirreumáticoscomo eta-nercept e infliximabe (agentes anti-TNF-␣), tocilizumabe (bloqueadordaIL-6R)eanakinra(antagonistarecombinante humanodoreceptorda IL-1),3,17,28,29 _seus _papéis metabóli-cosaindanãosãocertos.Porexemplo,ainibic¸ão doTNF-␣ resultaemmelhorianasensibilidadeàinsulinaem pacien-tescomAR.3,30–32 _Isso_sugere_que_o_TNF-␣_desempenhe_um papelimportantenodesenvolvimentodaRIempacientescom AR,oqueécoerentecomumpapelsemelhantedoTNF-␣no desenvolvimentodeRInoscasosdeobesidadeeSM.10,11 Con-tudo,poroutrolado,estudosrecenteslanc¸amdúvidassobre

aimportânciadosníveiscirculantesdeTNF-␣no desenvolvi-mentodeRI.Porexemplo,umestudorecentemostraqueum anodebloqueiosistêmicodoTNF-␣emumgrupode16 paci-entescomARnãoteveumimpactosignificativosobreostatus deRI.33_O_mesmo_foi_observado_em₅₆_pacientes_com_esclerose múltiplatratadoscometanerceptdurantequatrosemanas.34 Osresultadosdopresentetrabalhopodemajudaraconciliar essesachadoscontrastantes,umavezqueacomparaçãoentre osgruposAR-PNePNsugerequeoTNF-␣podedesempenhar umpapelmodesto–emrelaçãoàobesidade–no desenvolvi-mentodeRIempacientescomAR,masoutrosfatoresligados à obesidade são maisimportantes na determinação da RI. Portanto,essesfatoresadicionaisdevemserconsideradose podemexplicarasdiscrepânciasentreosdiferentesestudos emrelaçãoàRIempacientescomAR.

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serexplicadopelofatodeobloqueiosistêmicodoTNF-␣em pacientescomARterummaiorimpactonaRIassociadaao componenteinflamatório(citocinaspró-inflamatórias), mas nãoaoscomponentesdeobesidade.Muitasoutrasmoléculas ditasadipocinas,comoaadiponectina,aresistina,aleptina eaproteínadeligaçãoaoretinol4(RBP4),quesão produzi-daspelotecidoadiposo,estãorelacionadascomaRIinduzida pelaobesidade.Elasmediamaregulaçãodeváriosórgãose tecidos,comoomúsculoesquelético,osistema cardiovascu-lareopâncreas.36,37 _Curiosamente_e_ao_contrário_de_outros relatos, não foi encontrado aumento nos níveisséricos de citocinaspró-inflamatórias (TNF-␣ eIL-6)(fig.3A)nogrupo OB,embora tenha sido encontrada uma forteRI no grupo OBem comparação com o grupo PN. Não sepode excluir queo efeitodas citocinas pró-inflamatóriasseria predomi-nantementelocal,emvezdesistêmico,emmodularoutros efeitosindiretosnotecidoadiposo.38,39_Por_exemplo,_o_TNF-␣ estimulaaexpressãodemediadoresemcélulasdegordura, comoos AGL(ácidosgraxoslivres)ealeptina, oque pode induziràRIemoutrosórgãos.40 _Em_particular,_a_oferta_e_o usodosAGLéamplamenteaceitacomoummecanismo indi-retoquecontribuiparaodesenvolvimentodeRInomúsculo esquelético.41

AIL-6éumacitocinapleiotrópicacomumavastagamade atividadesbiológicas,comumpapelfundamentalna fisiopa-tologiadaAR.Éencontradaemabundâncianolíquidosinovial enosorodepacientescomAR.42 _Isso_é_consistente_com_os achadosdopresenteestudo,emquetodososgruposAR apre-sentaramníveiselevadosdeIL-6emcomparaçãocomogrupo PN(fig.3A).OsníveisséricosdeIL-6nospacientes do pre-senteestudoforamsemelhantesaosencontradosemoutros trabalhos.18,23 _No_entanto,_ao_contrário_de_outras_pesquisas queindicamumacorrelaçãopositivaentreosníveisdeIL-6e ograudeobesidade,43_verificou-se_que_os_níveis_de_TNF-␣_e IL-6nogrupoOBnãoestiveramsignificativamente aumenta-dosemcomparaçãocomogrupoPN(fig.3A),emboratenha-se observadoumatendênciadeosníveisseremmodestamente maioresnogrupoOB.Naverdade,essaausênciade significân-ciaestatísticatambémfoirelatadaporoutrosgruposde pes-quisaaomensuraressascitocinasnosangue.39_Argumenta-se queemobesososníveismaisaltosnormalmentesão encon-tradosnostecidos,enquantoemalgunscasososníveisséricos podempermanecersemdiferençasvisíveisentreosgruposPN eOB.Aolongodaúltimadécada,relatou-sequeaIL-6temum duploefeitosobreasperturbaçõesmetabólicaseocontrole dopesocorporal.44_Observou-se_uma_tendência_interessante_– quecontudonãoalcançouníveissignificativos–dequequanto maioréoIMCmenoressãoosníveisséricosdeIL-6em pacien-tescomAR.AsevidênciasdeTekayaetal.evanderHelm-van Miletal.mostraramqueaobesidadeeoIMCtêmefeitos pro-tetoressobreaquantidadededestruiçãoarticular,progressão dadoença45,46 _e_gravidade_da_doença_(um _IMC_elevado_está associadoaumdesfechodedoençamenosgraveempacientes anti-CCPpositivoscomAR).Esseefeitoprotetordaobesidade poderiasermediadoporumadiminuiçãonaIL-6em pacien-tesobesoscomAR.47_Um_estudo_feito_em₂₀₀₉_por_Ruge_et_al. descobriuqueaIL-6secorrelacionouinversamentecomoIMC empacientescomhiperglicemia.48_Isso_poderia_explicar_a ten-dênciaàcorrelaçãoinversaentreoIMCeosníveisdeIL-6que seobservounospacientescomAR.Aslimitaçõesdopresente

estudoquantoaotamanhodaamostranosimpedemde explo-rarmaisosníveisdeIL-6eIMCnessespacientes;énecessário repetiressaabordagemcomumaamostramaior.Emgeral,são necessáriosmaisestudosparaesclareceropapeldaIL-6em pacientesobesoscomAR.

Poroutrolado,aIL-1␤éumpotentemediadorinflamatório na AR, descrita como uma citocina ativamente envolvida naprogressãoda doença pelaativaçãode osteoclastosnas articulações. EmboraaIL-1␤desempenheumpapel funda-mental,osníveisséricosdeIL-1␤eramquaseindetectáveis nopresenteestudo.Ébemreconhecidoqueessacitocinaestá presente nasarticulaçõesnaAR,masédifícilde medirno soro.25 _Além_disso, _como_mencionado _acima,_o _tratamento usadopelospacientesésuscetíveldediminuirosníveisde IL-1␤.Portanto,issopoderiaexplicarosníveismuitobaixos dessa citocina nos pacientes do presente estudo (dados não mostrados). Mostrou-se que os níveis plasmáticos de IL-1␤ diminuem em pacientes tratados com metotrexato e prednisolona.19,24 _No _entanto, _há _evidências _de _que _o tratamento com glicocorticoides como a dexametasona desestabilizeoRNAmdaIL-1␣edaIL-1␤demaneira depen-dentedadoseemmonócitoshumanospordoismecanismos: 1) pela inibição da transcrição do gene da IL-1␤ e2) pela diminuiçãonaestabilidadedoRNAmdaIL-1␤,49_o_que_reduz aconcentraçãoplasmáticadeIL-1␤emmodelosanimaisea produçãoemculturasprimáriasdeadipócitoshumanos.50_Os níveisséricosdeIL-1␤nãosecorrelacionaramcomoHoma-IV (p=0,0853)nopresenteestudo(dadosnãomostrados).

Otamanhodaamostraéaprincipallimitac¸ãodesteestudo. Poucosindivíduospreencheramoscritériosdeinclusão.No entanto,osestudospublicadossemelhantestambém mostra-ramasmesmaslimitac¸ões.16

Aprincipalconclusãodesteestudoéqueaobesidadeéo principaldeterminantedaRIempacientescomAR.Essa con-clusãobaseia-seemcomparac¸õesentreogrupoOB(controle positivodaRI)eostrêsgruposARdiferentes(AR-PN,AR-SP, AR-OB),queforampareadosporidadeegênero.

Asegundalimitaçãodesteestudoestárelacionadacomo fatodeogrupoPNnãotersidopareadoporgêneronemidade comorestantedosgrupos.Assim,aobservaçãodequeos valo-resdeHoma-IRforamsignificativamentemaiores nogrupo AR-PNemcomparaçãocomogrupo PNdeve seranalisada comcautela.Noentanto,comoumargumentoqueapoiaessa limitaçãopodenãoserdecisivo,váriosestudosindicamque alteraçõesmetabólicas,comoaRIeaintolerânciaàglicose, nãosãodependentesdogênero.51,52

(9)

se possam descartar alterações dependentes da idade na liberaçãobasalde insulinanos gruposdopresente estudo, observa-sequeogrupoAR-PNtemníveisséricosdeinsulina emjejumaindamaioresdoqueogrupoPN.Essesníveismais elevadosnogrupoAR-PNpoderiamserexplicadospor:1)uma reduçãonadepuraçãodainsulinaemcondiçõesdejejumque nãoéacompanhadapelareduçãorelacionadacomaidadena liberaçãodeinsulina.Noentanto,issoéimprovável,porque as reduções na liberação e na remoção em geral ocorrem aomesmotempo.52 ₂₎_A_RI_que_não_está_relacionada_com_a obesidade,mascomainflamação.Issoestáde acordocom asconclusõesdopresenteestudo;osgruposcomosmaiores valores de Homa-IR também têm níveis mais elevados de insulina, mantêmos níveisde glicose muitopróximos aos valoresnormais(tabela1).Dessamaneira,osvaloresde Homa--IR significativamente mais elevados são mais fortemente determinadospelaobesidadedoquepelainflamação.

Emconclusão,essesresultadosindicamqueaobesidade éumdosprincipaisdeterminantesdaRIempacientescom AR,maisimportante doqueoscomponentesinflamatórios circulantes, considerados em termos dos níveis de TNF-␣, IL-6 e IL-1. Além disso, a maior RI em pacientes com AR compesonormal(AR-PN)emcomparaçãocomosindivíduos com peso normal (PN) parece ser explicada apenas pelo impacto dos componentes inflamatórios. Uma vez que a principal conclusão do presente estudoé que aobesidade desempenhaumpapeldominantesobreainflamaçãonaRI empacientes comAR, osmédicos devemenfatizar maisa importânciadocontroledopesoaseuspacientes,afimde evitarcomplicações indesejáveis ou potencialmente graves derivadasdoganhodepesonãosaudável.

Financiamento

BolsaPromep/103.5/11/8623eC12-FAI-03-90.90.

Conflitos

de

interesse

Osautoresdeclaramnãohaverconflitosdeinteresse.

Agradecimentos

Osautoresagradecemaexcelenteassistênciatécnicaprestada pelosalunosdegraduac¸ãoMelissaBadilloReyes,Alejandro Martinez-Mendez,Domitila Mendez,Sayra OlveraeSandra Don-Gonzalez.AgradecemtambémàFamilyMedicineUnit9 doIMSS,HospitalGeraleCentrodeSaúdedePuentedel Car-mendeRioverde,México,pelavaliosaassistênciamédicacom ospacientescomartritereumatoide.

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