Arq. NeuroPsiquiatr. vol.5 número2

ATUALIZAÇÃO

B A R R E I R A H E M O E N C E F Á L I C A

J O S É M A R I O T A Q U E S B I T T E N C O U R T *

H O R A C I O M A R T I N S C A N E L A S *

D o c o n h e c i m e n t o da a n á t o m o - f i s i o l o g i a d o a p a r e l h o s e l e t i v o i n t e r p o s t o a o s a n g u e e ao s i s t e m a n e r v o s o central d e c o r r e o e s c l a r e c i m e n t o de r e l e v a n t e s p r o b l e m a s l i g a d o s à n e u r o f i s i o l o g i a n o r m a l e p a t o l ó g i c a e à t e r a p ê u t i c a d a s e n f e r m i -d a -d e s n e r v o s a s .

J á e m fins d o s é c u l o p a s s a d o a d m i t i a - s e1

a e x i s t ê n c i a d e u m a e s t r u t u r a d e s tinada a c o n t r o l a r o a c e s s o , a o s i s t e m a n e r v o s o , de e l e m e n t o s q u í m i c o s o u b i o l ó -g i c o s c i r c u l a n t e s n o s a n -g u e . G o l d m a n na

r e a l i z o u e x p e r i ê n c i a s f u n d a m e n t a i s c o m o a z u l t r i p a n , o b s e r v a n d o que, q u a n d o i n j e t a d o na v e i a , t o d o s o s ó r g o ã s s e c o r a -v a m , c o m e x c e ç ã o d o s i s t e m a n e r -v o s o c e n t r a l * * ; p o r é m , q u a n d o era e m p r e g a d a a v i a intratecal, e s s e t e c i d o t o m a v a c o l o r a ç ã o a z u l . P o r outra s é r i e de e x p e r i ê n -c i a s , f i -c o u d e m o n s t r a d o que a t o x i n a t e t á n i -c a8

e o s v í r u s n e u r o t r ó p i c o s s ó u t i -l i z a m a via neura-l e m s e u t r a j e t o para o s i s t e m a n e r v o s o . F o i e n t ã o que, a p ó s e s t u d o s e x p e r i m e n t a i s e x t e n s o s e a d m i t i n d o que o l i q ü i d o c e f a l o r r a q u e a n o f o s s e o m e i o n u t r i e n t e do s i s t e m a n e r v o s o , S t e r n e G a u t i e r * c r i a r a m o c o n c e i t o de barreira hemoliquórica. S t e r n a f i r m a v a que " d i s t ú r b i o s n e r v o s o s a t r i b u í v e i s a

* A s s i s t e n t e s d a C l í n i c a N e u r o l ó g i c a d a F a c . M e d . U n i v . S ã o P a u l o ( P r o f . A d h e r b a l T o l o s a ) .

** E n t r e t a n t o , e s t u d o s p o s t e r i o r e s d e S c h u l e m a n n ( B e i t r ä g e z u r V i t a l f ä r b u n g . A r c h . f. m i k r . A n a t . , 79:223246, 1912), R a c h m a n o w ( B e i t r ä g e z u r v i t a l e n F ä r b u n g d e s Z e n t r a l n e r v e n -s y -s t e m . F o l . N e u r o b i o l . , 7:750-771, 1913), B i o n d i ( S t u d i -sulla g h i a n d o l a p i n e a l a . I I I : I fe¬ n o m e n i s e c r e t o r a e d i l i p o i d i ; i r e s u l t a t i d e l l a coloraziotve v i t a l e alia G o l d m a n n . R i v . i t a l . N e u r o p a t o l . , 9:303-321, 1916), W i s l o c k i e P u t n a m ( N o t e o n t h e a n a t o m y of t h e a r e a e p o s t r e ¬ m a e . A n a t . R e c , 19:281-288, 1920), P u t n a m ( T h e i n t e r c o l u m n a r t u b e r c l e , a n u n d e s c r i b e d a r e a i n t h e a n t e r i o r wall of t h e t h i r d v e n t r i c l e . B u l l . J o h n s H o p k i n s H o s p . , 33:181-182, 1922) e M a n d e l s t a m m e K r y l o w ( V e r g l e i c h e n d e U n t e r s u c h u n g e n ü b e r d i e F a r b e n s p e i c h e r u n g i m Z e n -t r a l n e r v e n s y s -t e m b e i I n j e k -t i o n e n d e r F a r b e i n s B l u -t u n d i n d e r L i q u o r c e r e b r o s p i n a l i s . Z -t s c h r . f. d. g e s . e x p e r . M e d . , 55:256274, 1927) v i e r a m d e m o n s t r a r q u e , e m r e s t r i t o s s e t o r e s d o e n -céfalo, p o d e m s e r e n c o n t r a d o s g r â n u l o s d o c o r a n t e .

==1. a) R o u x , E . e B o r r e l , A . — T é t a n o s cérébral et i m m u n i t é c o n t r e le t é t a n o s . A n n . I n s t . P a s t e u r , 12:225239 ( a b r i l ) 1898. b) B i e d l , A . e K r a u s , R . — Ü b e r e i n e b i s h e r u n b e -k a n n t e t o x i s c h e r W i r -k u n g d e r G a l l e n s ä u r e n a u f d a s Z e n t r a l n e r v e n s y s t e m . Z b l a t t . f. i n n . M e d . , 19:1185, 1898. c) L e w a n d o w s k y , M . — Z u r L e h r e v o n d e r C e r e b r o s p i n a l f l ü s s i g k e i t . Z t s c h r . f. k l i n . M e d . , 40:480, 1900.

==2. G o l d m a n n , E . E . — a) D i e ä u s s e r e u n d i n n e r e S e k r e t i o n d e s g e s u n d e n u n d k r a n k e n O r g a n i s m u s im L i c h t e d e r v i t a l e n F ä r b u n g . B e i t r . z. k l i n . C h i r . , 64:192265, 1909. b) E x p e -rimentelle U n t e r s u c h u n g e n ü b e r d i e F u n k t i o n d e r P l e x u s c h o r i o i d e u s u n d d e r H i r n h ä u t e . A r c h , f. k l i n . C h i r . , 101:735-741, 1913.

==3. M e y e r , H . e R a n s o m , F . — U n t e r s u c h u n g e n ü b e r d e n T e t a n u s . A r c h . f. d. g e s . P a t h o l , u . P h a r m a k o l . , 39:369-416, 1903.

u m a a ç ã o primária s o b r e os centros n e r v o s o s , s ó s ã o o b s e r v a d o s quando as subs-t â n c i a s injesubs-tadas na circulação geral puderem ser reveladas n o liqüido cefalorra-quídio "5

e que " o s diversos a g e n t e s q u í m i c o s só p o d e m e x e r c e r a ç ã o sobre os e l e m e n t o s n e r v o s o s n o caso de poderem penetrar n o liqüido c e f a l o r r a q u í d i o " \ T a m b é m M o n a k o wT

assinalou a importância dos p l e x o s corióideos para o f u n -cionamento n o r m a l d o sistema n e r v o s o c e n t r a l ; a barreira e c t o m e s o d é r m i c a , de q u e eles s e r i a m os constituintes principais, regularia a p a s s a g e m de h o r m ô n i o s e outras substâncias circulantes n o s a n g u e e, se estes elementos franqueassem tal obstáculo, p o d e r i a m determinar perturbações n e r v o s a s , m e s m o psicoses, especial-m e n t e a esquizofrenia.

O substrato a n a t ô m i c o da barreira hemoliquórica seria m ú l t i p l o , representado pelos p l e x o s c o r i ó i d e o s , epêndima, l e p t o m e n i n g e s e bainhas adventiciais ( l i n f á -t i c a s e c o n j u n -t i v a s ) e n e u r ó g l i c a s dos v a s o s e n c e f a l o m e d u l a r e s . D e v e - s e referir ainda que Z y l b e r b l a s t - Z a n d8

realizou e x p e r i ê n c i a s que contribuíram para o c o -n h e c i m e -n t o da l o c a l i z a ç ã o d e s s a barreira. E s t a autora, a p ó s retirar u m f r a g m e -n t o d a pia-máter cerebral, verificou que, pela i n j e ç ã o intravenosa, o azul-tripan in-v a d i a o c ó r t e x s o m e n t e na r e g i ã o d e s n u d a ; na espessura da pia-máter restante f o r a m encontrados histiócitos c a r r e g a d o s de corante. D i v e r s a s d e n o m i n a ç õ e s f o -ram propostas para a barreira entre s a n g u e e l i q u o r : limitante b i o l ó g i c a ( N i s s l ) , barreira e c t o m e s o d é r m i c a ( M o n a k o w ) , hemoencefálica ( S t e r n e G a u t i e r ) , h e m o l i -quórica ( W a l t e r ) .

A s idéias de S t e r n e Gautier t i v e r a m a m p l a r e p e r c u s s ã o e o c a s i o n a r a m o d e s e n v o l v i m e n t o de v á r i o s m é t o d o s destinados a o e s t u d o da permeabilidade da barreira h e m o l i q u ó r i c a e m diversas m o l é s t i a s d o sistema n e r v o s o9

. Q u a t r o são, fundamentalmente, a s modalidades de e x a m e da barreira h e m o l i q u ó r i c a1 0

: 1 — P r o c e s s o s mediante o s quais é e s t u d a d a a e l i m i n a ç ã o pela urina de substâncias i n -troduzidas n o sistema v e n t r í c u l o - s u b a r a c n ó i d e o : processos da f e n o l s u l f o n a f t a l e í n a

( D a n d y ) e d o iodeto de s ó d i o ( F o e r s t e r ) ; 2 — V e r i f i c a ç ã o da p a s s a g e m de substâncias e n d ó g e n a s d o s a n g u e para o l i q u o r ; h e m o l i s i n a s ( W e i l e K a f k a ) e r e a g i n a s luéticas ( D u j a r d i n ) ; 3 — E s t u d o d a p a s s a g e m de substâncias e x ó g e n a s : i o d e t o de p o t á s s i o ( M e s t r e z a t ) , nitrato ( M e s t r e z a t e G a u j o u x ) , uranina ( K a f k a ) , p r o c e s s o da c r o m o n e u r o s c o p i a ( F l a t a u ) ; 4 — D e t e r m i n a ç ã o d o quociente h e m o -l i q u ó r i c o de distribuição de substâncias p e r m e á v e i s : sa-lici-lato de sódio ( L o b e r g ) , cloro ( L e i p o l d ) e b r o m o ( W a l t e r ) . E n t r e t a n t o , os resultados obtidos pelos v á -r i o s pesquisado-res n e m semp-re s ã o conco-rdantes.

A importância do c o n c e i t o de barreira hemoliquórica, embora ainda admitida p o r m u i t o s , j á n ã o resiste às críticas que l h e t ê m sido feitas. E m t o d o s os s e t o r e s da e c o n o m i a orgânica, o s a n g u e é o nutriente dos t e c i d o s ; n ã o seria l ó -g i c o que s ó as estruturas n e r v o s a s e s c a p a s s e m a esta re-gra. Cestan, Laborde e R i s e r1 1

, f a z e n d o i n j e ç õ e s de ferrocianeto de p o t á s s i o e citrato de ferro a m o n i a -cal n o s ventrículos cerebrais e e s p a ç o s subaracnóideos, o u utilizando a uréia e o

==5. S t e r n , L . — Le l i q u i d e c é p h a l o - r a c h i d i e n a u p o i n t d e v u e d e ses r a p p o r t s a v e c la c i r c u l a t i o n s a n g u i n e et a v e c les é l e m e n t s n e r v e u x d e l ' a x e c é r é b r o s p i n a l . S c h w e i z . A r c h . f.

N e u r o l , u . P s y c h i a t , 8:215-232, 1921.

==6. S t e r n , L . — L a b a r r i è r e h é m a t o - e n c é p h a l i q u e d a n s les c o n d i t i o n s n o r m a l e s e t d a n s l e s c o n d i t i o n s p a t h o l o g i q u e s . S c h w e i z . A r c h . f. N e u r o l , u . P s y c h i a t . , 13:604-616, 1923.

==7. M o n a k o w , C. v o n — a) Biologie u n d P s y c h i a t r i c S c h w e i z . A r c h . f. N e u r o l , u . P s y ¬ c h i a t . , 4:13-44, 1919 e 4:235-276, 1919. b) S c h i z o p h r e n i e u n d P l e x u s c h o r i o i d e i . S c h w e i z . A r c h , f. N e u r o l , u . P s y c h i a t . , 4:363-376, 1919.

==8. Z y l b e r b l a s t - Z a n d , N . — R ô l e p r o t e c t e u r d e la p i e - m è r e et des p l e u x u s c h o r o ï d e s . R e v N e u r o l . , 42:235-252 ( s e t e m b r o ) 1924.

==9. D i s e r t o r i , B . — S u l p a s s a g g i o del cloro e del b r o m o a t t r a v e r s o la b a r r i e r a e m a t o ¬ l i q u o r a l e . R í c e r c h e s p e r i m e n t a l e e c l i n i c h e . R i v . s p e r i m . di f r e n i a t . , 57:880-936 (31 dezem¬ "bro) 1 9 3 3 .

salicilato de s ó d i o por via intravenosa, c h e g a r a m à c o n c l u s ã o de que n ã o se l i m i t a a o s p l e x o s corióideos a capacidade seletiva, m a s t a m b é m a leptomeninge d e s e m -penha importante papel nas relações hemoliquóricas. P o r é m , a p r o p ó s i t o das r e l a ç õ e s entre sangue e sistema n e r v o s o , estes autores p r e f e r e m falar e m p e r -meabilidade capilar e n ã o meníngea, e r e a l ç a m o valor da per-meabilidade d o s v a s o s intraparenquimatosos. E s t a constitui a primeira refutação relevante a o c o n ceito de Stern e Gautier, de que o liqüido cefalorraqueano é o v e t o r , para o n e u -r a x e , das substâncias veiculadas pelo sangue. P a -r a Cestan, Labo-rde e Rise-r, o s i s t e m a n e r v o s o e o liquor são setores a u t ô n o m o s , embora e m íntimo c o n t a c t o , m a s dependentes diretamente dos v a s o s . M o r g e n s t e r n e B i r j u k o w " , p r o v o c a n d a f e n ô m e n o s inflamatorios n o encéfalo, d e m o n s t r a r a m que as alterações da p e r m e a -bilidade da barreira entre sangue e sistema n e r v o s o n ã o se relacionam c o m o s p l e x o s corióideos, mas c o m todo o sistema capilar e précapilar das redes c e r e -brais.

J á tinha sido verificado por S t e r n e G a u t i e rM

que o s corantes b á s i c o s d e anilina c o r a m intensamente o n e u r a x e , m a s n ã o aparecem n o liqüido cefalorra-quídio. F r i e d m a n n e E l k e l e su

realizaram e x p e r i ê n c i a s c o m d i v e r s o s corantes vitais básicos e t a m b é m c o m a alizarina azul S ( a n i ó t e r a ) ; após i n j e ç ã o i n t r a v e -n o s a , obtiveram c o l o r a ç ã o da substâ-ncia -n e r v o s a , especialme-nte da ci-nze-nta, p o r é m n ã o encontraram os corantes n o liquor. R e c e n t e m e n t e , foi v e r i f i c a d o1 5

que, a p ó s i n j e ç ã o intravenosa, o cloridrato de cocaína apresentava u m a c o n c e n t r a ç ã o n o c é -rebro m a i s de 7 v e z e s superior a o teor no liquor. P o r o u t r o lado, e x p e r i ê n c i a s c o m certos corantes á c i d o s1 4

v i e r a m d e m o n s t r a r que é possível obter apenas a c o l o r a ç ã o d o liquor, s e m que seja atingida a substância nervosa.

P r e s c i n d i m o s de m a i s a r g u m e n t o s contrários à c o n c e p ç ã o original de S t e r n e Gautier. A troca de substâncias entre s a n g u e e sistema n e r v o s o central é

di-reta, n ã o se efetua por intermédio d o liqüido cefalorraqueano. D e v e , entretanto, r e g i s t r a r - s e que Stern, e m trabalho r e c e n t e " , d e s i g n a c o m o liquor n ã o s o m e n t e o fluido contido nos espaços subaracnóideos, mas t a m b é m o l i q ü i d o perivascular e pericelular. P o r t a n t o , os elementos a n a t ô m i c o s de real importância d e s l o c a m s e dos p l e x o s corióideos, epêndima, l e p t o m e n i n g e s e bainhas linfáticas e n e u r o -g l i a s , para o s capilares cerebrospinais, especialmente os intraparenquimatosos. O substrato m o r f o l ó g i c o , tanto da barreira hemoencefálica, c o m o da hemoliquórica,

==11. C e s t a n , L a b o r d e e R i s e r — a) P h y s i o l o g i e d e s v e n t r i c u l e s c é r é b r a u x c h e * 1'homme. A n n . d e M é d . , 13:289-314 ( a b r i l ) 1923. b) L e s b a s e s e x p e r i m e n t a l e s d u t r a i t m e n t i n t r a - v e n ¬ t r i c u l a i r e et i n t r a - m é n i n g é . R e v . N e u r o l . , 41:12-22 ( j a n e i r o ) 1924. c) L a p e r m e a b i l i t é m é n i n ¬ gée n ' e s t q u ' u n d e s m o d e s d e la p e r m e a b i l i t é v a s c u l a i r e . P r e s s e m é d . , 33:13301332 (7 o u t u -b r o ) 1925.

==12. M o r g e n s t e r n , S . e B i r j u k o w , M . — W e i t e r e e x p e r i m e n t e l l e E r g e b n i s s e z u r F r a g e d e r P e r m e a b i l i t ä t d e r G e h i r n c a p i l l a r e n . Z t s c h r . f. d. g e s . N e u r o l , u. P s y c h i a t . , 113:640-650, 1928.

==13. S t e r n , L . e G a u t i e r , R . — a) R e c h e r c h e s s u r le l i q u i d e c é p h a l o - r a c h i d i e n . I : L e s r a p p o r t s e n t r e le l i q u i d e c é p h a l o - r a c h i d i e n et la c i r c u l a t i o n s a n g u i n e . A r c h . I n t e r n a t . P h y s i o l . , 17:138-192 (30 n o v e m b r o ) 1921. b) I I : L e s r a p p o r t s e n t r e le l i q u i d e c é p h a l o - r a c h i d i e n e t les é l e m e n t s n e r v e u x d e l ' a x e c é r é b r o s p i n a l . A r c h . I n t e r n a t . P h y s i o l . , 17:391-448 ( 5 m a r ç o ) 1922.

c) I I I : R a p p o r t s e n t r e le l i q u i d e c é p h a l o - r a c h i d i e n d e s e s p a c e s v e n t r i c u l a i r e s e t celui d e s es¬

p a c e s s o u s a r a c h n o ï d i e n s . A r c h . . I n t e r n a t . P h y s i o l . , 20 :403-436 (31 m a r ç o ) 1923.

= = 1 4 . F r i e d e m a n n , U . e E l k e l e s , A . — K a n n d i e L e h r e v o n d e r B l u t h i r n s c h r a n k e in i h r e r h e u t i g e r F o r m a u f r e c h t e r h a l t e n w e r d e n ? D e u t s c h e M e d . W c h n s c h r . , 57:19341935 (13 n o v e m

-b r o ) 1931.

==15. A i r d , R . B . e S t r a i t , L . — P r o t e c t i v e b a r r i e r s of t h e c e n t r a l n e r v o u s s y s t e m . A n e x p e r i m e n t a l s t u d y w i t h t r y p a n r e d . A r c h . N e u r o l , a. P s y c h i a t . , 51:54-66 ( j a n e i r o ) 1944.

==16. W i t t g e n s t e i n , A . e K r e b s , H . A . — S t u d i e n z u r P e r m e a b i l i t ä t d e r M e n i n g e n u n t e r b e s o n d e r e r B e r ü c k s i c h t i g u n g p h y s i k a l i s c h - c h e m i s c h e r G e s i c h t s p u n k t e . Z t s c h r . f. d. g e s . e x p e r .

M e d . , 49:553-622, 1926.

é o endotélio, c u j o papel j á h a v i a sido destacado por L e w a n d o w s k yl c

. S p a t z1 8 ampliou estas idéias e baseou seu conceito de barreira endotelial n o fato de que certas substâncias a l c a n ç a m facilmente o n e u r a x e quando é utilizada a via intra-tecal, m a s não o a t i n g e m se a via e m p r e g a d a é a venosa. O s corantes ácidos, e m g e r a l —• c o m o o azul-tripan — c o r a m os ó r g ã o s de todos o s sistemas, e x c e t o os d o n e r v o s o ; pelo contrário, quase t o d o s o s corantes básicos a l c a n ç a m o n e u r a x e pela i n j e ç ã o intravenosa ( M a n d e l s t a m1 8

, F r i e d m a n n2 0

) . E m vista disso, F r i e d e -m a n n 2 1

realizou e x p e r i ê n c i a s n o sentido de demonstrar que n ã o são c o m p a r á v e i s os resultados d a s i n j e ç õ e s intravenosa e subaracnóidea, pois que parte dos corantes combinase c o m as proteínas p l a s m á t i c a s ; colocando pequenos f r a g m e n t o s de t e c i d o n e r v o s o e m várias diluições do corante n o soro s a n g ü í n e o , determinava a c o n -centração m í n i m a capaz de corar e s s e tecido ( C v ) ; por outro lado, as quanti-dades corantes m í n i m a s das substâncias injetadas na veia, divididas p e l o v o l u m e plasmático, correspondiam à concentração m í n i m a n o plasma s a n g ü í n e o ( C b ) . T e o r i c a m e n t e , Cv seria igual a Cb se os capilares f o s s e m perfeitamente p e r m e á veis ; entretanto, se isto praticamente se o b s e r v a v a e m relação aos corantes b á -sicos, para o s ácidos o quociente C b / C v era m u i t o e l e v a d o ( 4 a 1 6 ) .

A c o l o r a ç ã o obtida pela i m e r s ã o de tecido n e r v o s o e m s o l u ç õ e s de anilinas, tal c o m o a produzida pela i n j e ç ã o intratecal, decorre da d i f u s ã o do corante, s e n d o muito raro o a c h a d o de granulos intracelulares. E s t e s fatos poderão ser e x p l i c a d o s de duas m a n e i r a s : o u o endotélio d o s capilares encefalomedulares apresenta c o m -portamento especial e m r e l a ç ã o aos c o r a n t e s , o u essas diferenças d e c o r r e m da di-versa afinidade d o tecido n e r v o s o para essas substâncias. P a r a F r i e d e m a n n , os resultados obtidos nas experiências a c i m a referidas indicam que os capilares c e -rebrais s ã o as estruturas responsáveis pela s e l e ç ã o da p a s s a g e m de substâncias d o s a n g u e para o sistema nervoso. V a l e r e f e r i r aqui as experiências de B r o m a n e L i n d b e r g - B r o m a n8 2

: injetaram, e m v á r i a s concentrações, s o l u ç õ e s de substâncias lesivas e m artérias cerebrais o u v a s o s piais, e f e t u a n d o , t a m b é m , perfusão dos v a s o s c e r e b r a i s ; verificaram distúrbios da barreira hemoencefálica, o s quais eram m a i s acentuados quando a l e s ã o era f e i t a na íntima do que se a i n j e ç ã o f o s s e praticada na a d v e n t i c i a ; para e s s e s autores, pois, aquela camada constituiria a e s t r u -tura endotelial dotada de faculdade seletiva. P o r outro lado, K i n g3

* , ampliando idéias de R a c h m a n o w1 4

e M e n d e lM

, n e g a aos capilares e n c e f á l i c o s propriedades peculiares e m relação aos v a s o s dos outros s i s t e m a s ; t a n t o o endotélio vascular do sistema n e r v o s o , c o m o o dos outros ó r g ã o s , seriam f i s i o l ó g i c a m e n t e idênticos, e as particularidades d e seu c o m p o r t a m e n t o , n o n e u r a x e , seriam devidas às p r o -priedades de afinidade d e s t e tecido. " Q u a n d o o corante é injetado n a veia, o

==18. S p a t z , H . — D i e B e d e u t u n g d e r v i t a l e n F ä r b u n g f ü r d i e L e h r e v o n S t o f f a u s t a u s c h z w i s c h e n d e m Z e n t r a l n e r v e n s y s t e m u n d d e m u b r i n g e n K ö r p e r . A r c h . f. P s y c h i a t . , 101:267-358, 1933.

==19. M a n d e l s t a m , M . — B e i t r ä g e z u r v i t a l e n F ä r b u n g d e s Z e n t r a l n e r v e n s y s t e m s m i t ba-s i ba-s c h e n F a r b e n ; e i n l e i t e n d e U n t e r ba-s u c h u n g e n . Z t ba-s c h r . f. d. g e ba-s . e x p e r . M e d . , 96:499-611, 1935.

==20. F r i e d e m a n n , U . — B l o o d - b r a i n b a r r i e r . P h y s i o l . R e v . , 22:125-145 ( a b r i l ) 1942. ==21. F r i e d e m a n n , - U. — F u r t h e r i n v e s t i g a t i o n s o n t h e b l o o d - b r a i n b a r r i e r . T h e s i g n i f i c a n c e of t h e d z e t a - p o t e n t i a l i n t h e p r o b l e m of t h e b l o o d - b r a i n b a r r i e r a n d c a p i l l a r y p e r m e a b i l i t y i n g e n e r a l . J . I m m u n o l . , 32:97-117 ( f e v e r e i r o ) 1937.

= = 2 2 . B r o m a n , R , e L i n d b e r g - B r o m a n , A . M . — E s t u d o e x p e r i m e n t a l d a s d e s o r d e n s n a p e r m e a b i l i d a d e d o s v a s o s c e r e b r a i s ( b a r r e i r a h e m o e n c e f á l i c a ) p r o d u z i d a s p o r a g e n t e s q u í m i c o s e f i s i c o q u í m i c o s ( s u e c o ) . A c t a P h y s i o l . S c a n d . , 10:102-125, 1945. Ref. i n J . M e n t . S c . , 92:657-658 ( j u l h o ) 1946.

= = 2 3 . K i n g , L. S . — a) S o m e a s p e c t s of t h e h e m a t o e n c e p h a l i c b a r r i e r . P r o c . A s s o c . R e s . N e r v . a. M e n t . D i s . , 18:150-177, 1938. b) T h e h e m a t o e n c e p h a l i c b a r r i e r . A r c h . N e u r o l . a. Pav¬ c h i a t . , 41:51-72 ( j a n e i r o ) 1939.

==24. R a c h m a n o w , A . — B e i t r ä g e z u r v i t a l e n F ä r b u n g d e s Z e n t r a l n e r v e n s y s t e m . F o l . N e u ¬ robiol., 7:750-771, 1913.

éndotélio comporta-se c o m o membrana semipermeável. A p a s s a g e m das substân-cias injetadas é determinada, e m parte pela natureza da membrana, e em parte pelo que está de cada lado da membrana. O s dois m e i o s , e o éndotélio, f o r m a m um sistema c o m p l e x o " * * . A s s i m , para K i n g , o azul-tripan n ã o c o r a o tecido n e r v o s o porque este n ã o apresenta afinidade para o c o r a n t e ; atribui o fato à ine-x i s t ê n c i a de estroma c o n j u n t i v o no sistema n e r v o s o central, tecido esse presente e m todos os demais ó r g ã o s e que se c o r a facilmente pelo azul-tripan.

A n ó s n ã o nos parece que o é n d o t é l i o vascular d o n e u r a x e se comporte da m e s m a forma que o dos demais ó r g ã o s . A l i á s , atualmente, é e s t e o ponto de v i s t a de S t e r n2

" ; assinala m e s m o ter observado, por m e i o da microscopía vital, que difere, s e g u n d o os ó r g ã o s , o m o d o de p a s s a g e m dos corantes d o sangue para o liqüido intersticial; a esta diferença f i s i o l ó g i c a parece corresponder diversidade h i s t o l ó g i c a . O estudo d o ponto isoelétrico dos c a p i l a r e s *7

revela, i g u a l m e n t e , que êle varia s e g u n d o o ó r g ã o e x a m i n a d o . A l i á s , a c o n s t i t u i ç ã o anatômica das barreiras entre s a n g u e e n e u r a x e n ã o parece restringir-se a o éndotélio capilar. W a l l a c e e B r o d i e2 8

, r e v i v e n d o conceito j á e x p r e s s o por W e e d2 9

, fizeram participar da barreira hemoliquórica o fluido e x t r a c e l u l a r d o sistema n e r v o s o central, e x i s -tente n o s espaços perineurônicos e pericapilares. A s substâncias d i s s o l v i d a s n o s a n g u e passariam, seletivamente, para o fluido extracelular e

deste,

este

, o e s t u d o da p a s s a g e m de i s ó t o p o s radioativos, d o s a n g u e para o liqüido c e f a l o r r a q u e a n o , permitiu confirmar

esse

V i s a n d o aclarar a questão, A i r d e S t r a i t1 5

apresentaram u m c o n c e i t o que p a rece conciliar, e m parte, o s pontos de vista de Spatz, F r i e d e m a n n e K i n g : a d m i -t e m que o éndo-télio capilar é o locus, -tan-to da barreira hemoencefálica, c o m o da hemoliquórica. P a r a B r o m a n e L i n d b e r g - B r o m a n **, c o m o v i m o s , seria a íntima a camada endotelial dotada de propriedades s e l e t i v a s ; o éndotélio, portanto, seria e l e m e n t o c o m u m a ambas as barreiras. 0 liquor poderia ser c o n s i d e r a d o c o m o resultante direto d o fluido extracelular do sistema n e r v o s o . P a r a alcançar a i n -timidade das células n e r v o s a s , as substâncias provenientes d o s a n g u e teriam que transpor uma segunda barreira, denominada " c o r t i c a l " por A i r d e Strait e r e -presentada pela membrana interposta à substância

lipoidica

-==26. S t e r n , L . — B a r r e i r a s h i s t o - h e m á t i c a s ( t r a d u ç ã o ) . T h e r a p i a ( S ã o P a u l o ) , 7:11-16 ( j a n e i r o - j u n h o ) 1946.

= = 2 7 . R o s k i n , G. — P u n t o s isoeléctricos d e los c a p i l a r e s . R e v . C u b . M e d . S o v i é t . , 1:78-82

X j u n h o ) 1946.

==28. W a l l a c e , G. B . e B r o d i e , B . B . — O n t h e s o u r c e of t h e c e r e b r o s p i n a l f l u i d . T h e d i s t r i b u t i o n of b r o m i d e a n d iodide t h r o u g h o u t t h e c e n t r a l n e r v o u s s y s t e m . J . P h a r m a c o l , a. E x p e r . T h e r a p . , 70 :418-427 ( d e z e m b r o ) 1940.

==29. W e e d , L . H . — S t u d i e s on c e r e b r o s p i n a l f l u i d . I I I : T h e p a t h w a y s of e s c a p e f r o m t h e s u b a r a c h n o i d s p a c e s w i t h p a r t i c u l a r r e f e r e n c e t o t h e a r a c h n o i d v i l l i . J . M e d . R e s . ,

31:51-110 ( s e t e m b r o ) 1914.

c e f á l i c a . V a l e referir que, e v o l v e n d o e m s e u conceito sobre a s barreiras entre s a n g u e e n e u r a x e , S t e r n admite a t u a l m e n t e * que elas n ã o e x i s t e m s o m e n t e entre s a n g u e e liqüido intersticial: " barreiras semelhantes d e v e m e x i s t i r , também, entre a s próprias células d o liqüido tecidual e até m e s m o dentro das células, entre os d i v e r s o s líquidos e as diferentes fases estruturais destes elementos a n a t ô m i c o s ". A p r o p ó s i t o da fisiologia dessa barreira cortical, d e v e m o s recordar que O v e r t o n j á assinalara c o m o caraterístico da m e m b r a n a celular o ser permeável aos corantes básicos e impermeável a o s ácidos. Q u a n t o a sua natureza, é oportuno salientai o fato de W e a t h e r b y8 1

ter verificado que m e m b r a n a s artificiais de cefaliña e le-citina a p r e s e n t a v a m caracteres de permeabilidade semelhantes aos da barreira hem o e n c e f á l i c a ; j u l g a , hem e s hem o , provável que " a barreira h e hem o e n c e f á l i c a seja c o n s -tituída por u m o u m a i s sistemas de m e m b r a n a s , c u j o a l t o g r a u de seletividade seria d e v i d o a seu conteúdo e m f o s f o l í p i d e s " .

E m r e s u m o , p o d e m o s c o n c e i t u a r * : 1 — H á , entre s a n g u e e tecido n e r v o s o , u m sistema capaz de controlar a p a s s a g e m de e l e m e n t o s e x ó g e n o s o u e n d ó g e n o s : a barreira hemoencefálica; 2 — A barreira hemoencefálica difere, f i s i o l ó g i c a m e n te, da barreira h e m o l i q u ó r i c a , embora de ambas participe, c o m o substrato a n a t ô m i c o , o endotélio c a p i l a r ; 3 — A diversidade funcional entre as barreiras h e m o e n -cefálica e h e m o l i q u ó r i c a decorre da a ç ã o secundária da barreira cortical ( A i r d o

S t r a i t " ) , constituída pela membrana neurocelular.

E m b o r a t o r n e s e evidente que a barreira hemoencefálica é a única a d e s e m -penhar papel de r e l e v o nas trocas entre s a n g u e e sistema n e r v o s o central, seu estudo está adstrito a e x p e r i ê n c i a s in anima vili. N o h o m e m , portanto, apenas é acessível a barreira h e m o l i q u ó r i c a ; o e s t u d o desta, p o r é m , n ã o deixa de ser importante, pois permite conhecer o c o m p o r t a m e n t o d o s endotélios capilares frente a determinadas substâncias. O s dados o b t i d o s a respeito da barreira h e m o l i q u ó -rica representam indício d o s p r o c e s s o s que se efetuam na barreira h e m o e n c e f á l i c a e fornecem e l e m e n t o s positivos para presumir do f u n c i o n a m e n t o desta última. A t u a l m e n t e , S t e r n1 7

admite que o liqüido dos e s p a ç o s subaracnóidèos " n ã o é s e -melhante a o que preenche os e s p a ç o s pericelulares, a o que banha diretamente os e l e m e n t o s n e r v o s o s e, por isso, êle dá u m a representação a p r o x i m a d a do estado d o m e i o e m que v i v e m o s e l e m e n t o s n e r v o s o s " .

Estabelecido, a s s i m , o conceito de barreira h e m o e n c e f á l i c a e barreira h e m o l i -quórica, resta-nos considerar a fisiologia d e s s e s aparelhos. A s experiências c o m corantes de anilina indicam que " a permeabilidade dos capilares cerebrais indepen-de da constituição química, t a m a n h o molecular e solubilidaindepen-de nos lipóiindepen-des. E l a decorre u n i c a m e n t e da c a r g a e l é t r i c a " *\ F o i verificado que, e m geral, os corantes básicos a t r a v e s s a m a barreira, o que n ã o sucede c o m o s ácidos. E s t u d o s realizados c o m outras substâncias v i e r a m demonstrar que, e f e t i v a m e n t e , o s capilares c e rebrais são p e r m e á v e i s a o s corpos eletropositivos e impermeáveis aos e l e t r o n e g a -tivos. P e l o e x a m e das f ó r m u l a s e propriedades fisicoquímicas das várias substân-cias, W e a t h e r b y *1

concluiu que aquelas capazes d e transpor a barreira h e m o e n c e

-==31. W e a t h e r b y , J . H . — T h e a r t i f i c i a l phospholipid m e m b r a n e , s e m i p e r m e a b i l i t y , a n d t h e b l o o d - b r a i n b a r r i e r . J . L a b . a. C l i n . M e d . , 28:1817-1820 ( d e z e m b r o ) 1943.

fálica e x i s t e m , n o p H do sangue, a o m e n o s e m parte, c o m o m o l é c u l a s n ã o i o n i zadas ; a barreira seria impermeável aos corpos sob f o r m a iónica. Isto se e x p l i -caria pela ionização das m o l é c u l a s de lecitina o u cefalina, cuja natureza depende do p H d o m e i o em contacto c o m as m e m b r a n a s ; o s ions c o m sinais iguais aos desta são repelidos, m a s as m o l é c u l a s n ã o ionizadas podem penetrar.

D e v e m o s salientar, ainda, que a barreira entre sangue e sistema n e r v o s o sofre v a r i a ç õ e s fisiológicas, não constituindo, pois, um aparelho estático. Stern, que estudou inúmeros aspectos da barreira hemoliquórica, d e s c r e v eM

a e x i s t ê n c i a de uma c o n e x ã o onto e filogenética entre seu d e s e n v o l v i m e n t o e a e v o l u ç ã o d o s i s -tema n e r v o s o central. E m b o r a K a t z e n e l b o g e n1 0

, posteriormente, fornecesse resul-tados n e g a t i v o s , Stern e P e y r o t8

* e, recentemente, K a l z e c o l .M

são de opinião que, e m crianças e animais j o v e n s , a permeabilidade dos endotélios e n c e f a l o m e d u lares esteja aumentada. E s t e s ú l t i m o s c o m p a r a m o e s t a d o da barreira h e m o l i q u ó -rica nas crianças normais a o que se v e r i f i c a e m adultos s i f i l í t i c o s ; nas crianças c o m sífilis congênita pode h a v e r p a s s a g e m de reaginas luéticas d o sangue para o liquor, dando falsa i m p r e s s ã o de n e u r o s s í f i l i s ; a l é m d i s s o , a maior permeabilidade e x p l i c a o s m e l h o r e s resultados obtidos pela arsenoterapia e m crianças n e u -roluéticas.

É g e r a l m e n t e admitido que a barreira t a m b é m esteja enfraquecida durante a prenhez e períodos menstruais *. O u t r o s s i m , a hipertermia parece favorecer a transposição dos endotélios cerebrospinais pelas d r o g a s circulantes n o s a n g u e ( F l a -t a u " , K a n -t e M a n nw

, M e h r t e n s e P o u p p i r tM

) . A d m i t e m a l g u n s8 8

que as v a -r i a ç õ e s da p -r e s s ã o o s m ó t i c a d o s a n g u e p o s s a m afeta-r a ba-r-rei-ra hemoliquó-rica. O estado coloidal t a m b é m repercutiria sobre o f u n c i o n a m e n t o d e s t e a p a r e l h o : à l a -bilidade do plasma, revelada pelo a u m e n t o da h e m o s s e d i m e n t a ç ã o , corresponderia a u m e n t o da permeabilidade capilar*7

.

A P L I C A Ç Õ E S P R A T I C A S D O C O N C E I T O D E B A R R E I R A H E M O E N C E F Á L I C A

VARIAÇÕES ARTIFICIAIS DA BARREIRA HEMOENCEFÁLICA

V á r i a s i n v e s t i g a ç õ e s t ê m sido realizadas c o m o intento de aumentar a p a s s a -g e m de d r o -g a s d o san-gue para o sistema n e r v o s o , ou de evitar o a c e s s o , a este tecido, de substâncias t ó x i c a s .

1. Aumento artificial da permeabilidade — H e i l i g e H o f f8

, fazendo e s t u -dos c o m a uranina, obtiveram diminuição da resistência da barreira hemoliquórica pelo e m p r e g o de e x t r a t o s tireóideos e o v á r i c o s . F l a t a u " , p o r é m , p e l o u s o i s o

-==32. S t e r n , L . — D i r e c t c h e m i c a l a c t i o n u p o n n e r v e c e n t r e s i n biology a n d m e d i c i n e . N a t u r e , 156:7-9 (7 julho) 1945.

==33. S t e r n , L . e P e y r o t , R . — L e f o n c t i o n n e m e n t d e la b a r r i è r e h é m a t o - e n c é p h a l i q u e a u x d i v e r s Stades d e d é v e l o p p e m e n t chez les d i v e r s e s s p è c e s a n i m a l e s . C o m p t . r e n d . S o c . d e Biol., 96:1124-1126 (6 m a i o ) 1927.

==34. K a l z , F . , F r i e d m a n , H . , S c h e n k e r , A . e F i s c h e r , I . — P e r m e a b i l i t y of blood-spinal fluid b a r r i e r i n i n f a n t s a n d i n n o r m a l a n d s y p h i l i t i c a d u l t s . A r c h . N e u r o l , a. P s y c h i a t . , 56:55-64 ( j u l h o ) 1946.

==35. H e i l i g , R . e H o f f , H . — M e n s t r u a t i o n u n d L i q u o r . K l i n . W c h n s c h r . , 3:2049-2051 (4 n o v e m b r o ) 1924.

==36. F l a t a u , E.. — a) L a c h r o m o n e u r o s c o p i e . R e v . N e u r o l . , 45:5-10 ( j a n e i r o ) 1926. b) R e c h e r c h e s e x p e r i m e n t a l e s s u r la p e r m é a b i l i t é d e la b a r r i è r e n e r v e u s e c e n t r a l e . R e v . N e u r o l . , 46:521-540 ( d e z e m b r o ) 1926.

==37. K a n t , F . e M a n n , F . — E x p e r i m e n t e l l e U n t e r s u c h u n g e n ü b e r d i e B l u t l i q u o r s c h r a n k e . A r c h . f. P s y c h i a t . , 85:394-403, 1928.

==38. M e h r t e n s , H . G. e P o u p p i r t , P . S. — E f f e c t of h y p e r p y r e x i a , p r o d u c e d by b a t h s , on p e r m e a b i l i t y of t h e m e n i n g e s . P r o c . S o c . E x p e r . B i o l . a. M e d . , 26 :287-288 ( j a n e i r o ) 1929.

lado de e x t r a t o s tireóideos, bem c o m o de hipófise e epífise, n ã o obteve m o d i f i c a -ç õ e s do c o m p o r t a m e n t o endotelial. D u r a n - R e y n a l s 4 0

e F r i e d e m a n n e E l k e l e s 1 4 e s -tudaram a a ç ã o sobre a barreira hemoencefálica dos e x t r a t o s testiculares e da adrenalina, r e s p e c t i v a m e n t e ; ambos verificaram que a permeabilidade dos capilares a u m e n t a v a c o m o e m p r e g o dessas substâncias, tendo os últimos d e n o m i n a d o de e f e i t o a u x o n e u r o t r ó p i c o a tal propriedade da epinefrina.

Quanto à repercussão das m o l é s t i a s d o sistema n e r v o s o sobre a barreira h e -m o e n c e f á l i c a , d e v e -m - s e citar qs estudos de F a b e ra

, que obteve, em m a c a c o s c o m poliomielite, c o l o r a ç ã o do n e u r a x e por m e i o de injeções intravenosas de azul-tripan. S t e r n " o b s e r v o u que as t o x i n a s da difteria, t é t a n o e tuberculose d e t e r m i n a v a m , e m cobaias, o e n f r a q u e c i m e n t o da barreira hemoliquórica a c r i s t a l o i d e s ; a infecção experimental de c o e l h o s c o m o B a c i l l u s anthracis produzia o m e s m o resultado, havendo, t a m b é m , alterações e m relação aos coloides. K r a l tí

, V o n k e n n e l4 3 e W a l -ter 4 4

verificaram a u m e n t o da permeabilidade da barreira h e m o l i q u ó r i c a durante a malária, tal c o m o acontece c o m a febre r e c u r r e n t e4 5

. S t e r n4

* v e r i f i c o u notável redução da resistência da barreira hemoliquórica e m relação a coloides e b i s m u t o injetado na veia, e m conseqüência da i n t o x i c a ç ã o c r ô n i c a pelo álcool. Resultados semelhantes foram obtidos c o m a i n t o x i c a ç ã o p e l o arsênico, m o n ó x i d o de carbono, ácido cianídrico, ácido s u l f í d r i c o4 T

e m o r f i n a4 8

. Q u a n t o aos m e i o s físicos, foi notado que a diatermia, e m altas d o s e s , produz diminuição da resistência da bar-reira h e m o l i q u ó r i c a4 9

, m e s m o a cristaloides que n o r m a l m e n t e n ã o c o n s e g u e m transpor o s c a p i l a r e sw

. Stern, R o m e l e G u e r t c h i k o w aB l

p r o v o c a r a m alterações do p H do s a n g u e , entre os valores 6.61 e 7,72, o b s e r v a n d o que os desvios para m a i s ou para m e n o s d e t e r m i n a v a m a u m e n t o da permeabilidade dos endotélios c e r e b r o s -pinais tanto e m r e l a ç ã o a cristaloides, c o m o a c o l o i d e s ; e f e i t o s mais acentuados eram obtidos c o m os p H m a i s b a i x o s . S t e r n , K a s s i l e L o k c h i n a6 2

obtiveram, e m

==40. D u r a n R e y n a l s , F . — G e n e r a l p e r m e a b i l i t y i n c r e a s i n g effect of f a c t o r f r o m m a m m a -l i a n t e s t i c -l e on b-lood c a p i -l -l a r i e s . Y a -l e J . B i o -l . a. M e d . , 11:601-612 ( j u -l h o ) 1939.

= = 4 1 . F a b e r , H . K . — V i s u a l i z a t i o n of p r e p a r a l y t i c lesions of poliomyelitis b y i n t r a v i t a l s t a i n i n g . P r o c . Soc. E x p e r . Biol. a. M e d . , 35:10-12 ( o u t u b r o ) 1936.

==42. K r a l , A . — U n t e r s u c h u n g e n ü b e r d a s V e r h a l t e n d e r B l u t l i q u o r s c h r a n k e w ä h r e n d d e r M a l a r i a b e h a n d l u n g d e r p r o g r e s s i v e n P a r a l y s e , n e b s t w e i t e r e n P e r m e a b i l i t ä t s b e s t i m m u n g e n m i t t e l s d e r W a l t e r s c h e n B r o m m e t h o d e bei P s y c h o s e n . Z t s c h r . f. d. g e s . N e u r o l , u . P s y c h i a t . , 117:315-329, 1928.

= = 4 3 . V o n k e n n e l , J. — W i s m u t b e h a n d l u n g z w i s c h e n d e n F i e b e r a t t a c k e n d e r I m p f m a l a r i a a u f G r u n d q u a n t i t a t i v e r B i b e s t i m m u n g e n i m L i q u o r . M ü n c h , m e d . W c h n s c h r . , 74:6466 (14 j a -n e i r o ) 1927.

==44. W a l t e r , F . K . — D e r E i n f l u s s d e r M a l a r i a B e h a n d l u n g a u f d i e P e r m e a b i l i t ä t d e r B l u t l i q u o r s c h r a n k e . D e u t s c h e Z t s c h r . f. N e r v e n h e i l k . , 117-119:699-715, 1931.

==45. B i e l i n g , R . e W e i c h b r o d t , R . — A u s t a u s c h b e z i e h u n g e n z w i s c h e n B l u t , L i q u o r u n d G e h i r n . D e u t s c h e m e d . W c h n s c h r . , 51:551-554, 1925.

==46. S t e r n , L . , K a s s i l , G. N . e L o k c h i n a , E . L . — E f f e c t d e P a l c o o l et d u C O s u r le p a s s a g e d u b i s m u t h d u s a n g d a n s le l i q u i d e c é p h a l o - r a c h i d i e n . C o m p t . r e n d . S o c . d e B i o l . , 97:648-650 (26 a g ô s t o ) 1927.

==47. S t e r n , L . e L o k c h i n a , E . L . — E f f e c t d e l ' e m p o i s o n n e m e n t p a r l ' o x y d e d e c a r b o n e ( g a s d e l ' é c l a i r a g e ) , 1 ' h y d r o g è n e s u l f u r é et l ' a c i d c c y a n h y d r i q u e , s u r le f o n c t i o n n e m e n t d e la b a r r i è r e h é m a t o - e n c é p h a l i q u e . C o m p t . r e n d . S o c . d e Biol., 97:647-648 (26 a g ô s t o ) 1927.

==48. L e m a i r e , H . e D e b r é , R . — É t u d e s s u r le p a s s a g e d e s s é r u m s a n t i t o x i q u e s d a n s le l i q u i d e c é p h a l o - r a c h i d i e n . J. d e P h y s i o l , e t d e P a t h . Gén., 13:233, 1911.

= = 4 9 . S p i e g e l , E . A . e Q u a s t l e r , H . — E x p e r i m e n t e l l e u n d k l i n i s c h e . . U n t e r s u c h u n g e n ü b e r d e n E i n f l u s s v o n R ö n t g e n s t r a h l e n u n d D i a t h e r m i e a u f d i e D u r c h l ä s s i g k e i t d e r B l u t l i q u o r s -c h r a n k e . W i e n . m e d . W -c h n s -c h r . , 81:1059-1061 ( 8 a g ô s t o ) 1931.

==50. S t e r n , L - , Z e i t l i n , S . M . e R a p o p o r t , H . H . — L ' i n f l u e n c e d e la d i a t h e r m i e s u r le f o n c t i o n n e m e n t d e la b a r r i è r e h é m a t o - e n c é p h a l i q u e . C o m p t . r e n d . S o c . d e B i o l . , 103:299-301

(7 f e v e r e i r o ) 1930.

==51. S t e r n , L . , R o m e l , E . L- e G u e r t c h i k o w a , C. A . — L ' i n f l u e n c e d e s c h a n g e m e n t s d u p H d u s a n g s u r le f o n c t i o n n e m e n t d e la b a r r i è r e h é m a t o - e n c é p h a l i q u e . C o m p t . r e n d . Soc. d e B i o l . , 99:363-364 (6 j u l h o ) 1928.

c o e l h o s , enfraquecimento da barreira hemoliquórica, por i n t e r m é d i o de choques anafiláticos.

F r ö h l i c h e Z a k5 8

realizaram e x p e r i ê n c i a s e m sapos c o m o acetato de teofilina sódica, verificando notável a u m e n t o da permeabilidade dos capilares cerebrospi-nal s e m r e l a ç ã o a o ferrocianeto de sódio, que n o r m a l m e n t e n ã o c o n s e g u e penetrar n o sistema n e r v o s o . E x p e r i ê n c i a s c o m resultados semelhantes f o r a m e f e t u a d a s

e m c a m o n d o n g o s e cobaias. O c o m p o r t a m e n t o da barreira h e m o e n c e f á l i c a foi e s -tudado, também, n o tocante à fucsina, uranina e morfina, s e n d o v e r i f i c a d o que estas substâncias a t i n g i a m c o m maior facilidade o n e u r a x e após as i n j e ç õ e s d e teofilina. F r ö h l i c h e Zak relacionam estes resultados c o m o aumento da p e r m e a bilidade d o s capilares e m geral atribuído a é s t e diurético. T a l processo foi u t i -l i z a d o para aumentar a concentração de a r s ê n i c o n o -liquor. C o o k e e co-l.8

* e s -tudaram o e f e i t o desta d r o g a e das i n j e ç õ e s de adrenalina e pituitrina, p o r é m n ã o verificaram l e s õ e s difusas d o sistema n e r v o s o central após inoculação intravenosa d e vírus d o herpes e pseudo-raiva. Contudo, L e F è v r e de A r r i e e M i l l e t5 5

obti-v e r a m , sob a influência d a urotropina, encefalites fatais após a introdução de v í r u s do herpes na v e i a ; os animais inoculados e que n ã o h a v i a m recebido u r o -tropina não t i v e r a m encefalite. E s t e s autores verificaram, ainda, que sais e ácidos

biliares, uréia, salicilato de s ó d i o e b r o m e t o de p o t á s s i o apresentam propriedades semelhantes às da teofilina e urotropina. W e i r5 8

o b s e r v o u que i n j e ç õ e s intracisternais de b r o m e t o de sódio, e m quantidade apenas suficiente para alterar l e v e -mente o teor s a n g ü í n e o , a b a i x a v a m a resistência da barreira hemoliquórica ao b r o m o , alterando t a m b é m seu c o m p o r t a m e n t o e m relação a o p o t á s s i o e sódio.

A l g u n s a u t o r e s6 7

observaram, pela d r e n a g e m do liqüido cefalorraqueano, a u -m e n t o da per-meabilidade da barreira he-moliquórica, tendo o p r o c e s s o sido utilizado

n o tratamento da neurossífilis, c o m o f i m de facilitar o a c e s s o d e salvarsan ao n e u r a x e . E s s a a ç ã o é atribuída à hiperemia subseqüente à d r e n a g e m liquórica. D e s e n v o l v e n d o essas idéias, K u b i e5 8

s u g e r i u , n o t r a t a m e n t o d e infecções n e r v o s a s , p r o l o n g a d a drenagem d o liquor, associada a i n j e ç õ e s intravenosas de s o l u -ç õ e s hipotônicas, ou à i n g e s t ã o de g r a n d e quantidade de líquidos. F r e m o n t - S m i t h , P u t n a m e Cobb * utilizaram e s s e p r o c e s s o n o tratamento d a e s c l e r o s e e m placas.

O f a t o de que os processos t o x i n f e c c i o s o s das m e n i n g e s s ã o acompanhados pelo a u m e n t o de permeabilidade da barreira hemoliquórica levou a l g u n s a u t o r e s8 0

==53. F r ö h l i c h , A . e Z a k , E . — Ü b e r m e d i c a m e n t ö s e B e e i n f l u s s u n g d e s G e w e b s d u r c h l ä s s i g k e i t . W i e n . k l i n . W c h n s c h r . , 39:493-497, 1926.

==54. Cooke, B . T . , H u r s t , E . W . e S w a n , C h . — R o u t e s of e n t r y i n t o t h e n e r v o u s sys-t e m of v i r u s i n sys-t r o d u c e d i n sys-t o sys-t h e b l o o d s sys-t r e a m . E x p e r i m e n sys-t s w i sys-t h sys-t h e v i r u s e s of p s e u d o - r a b i e s , h e r p e s a n d i n f e c t i o u s m y x o m a t o s i s . A u s t r a l . J . E x p e r . Biol. a. M e d . S c . , 20:129138 ( j u -n h o ) 1942.

==55. L e F è v r e d e A r r i e , M . e M i l l e t , M . — L o c a l i s a t i o n d e v i r u s h e r p é t i q u e s u r le n é v r a x e p a r v o i e s a n g u i n e sous l ' i n f l u e n c e d ' a g e n t s m o d i f i c a t e u r s d e la b a r r i è r e h é m a t o e n c e -p h a l i q u e . C o m -p t . r e n d . S o c . d e B i o l . , 94:782-784, 1926

==56. W e i r , E . G. — T h e e f f e c t s of i n t r a c i s t e r n a l i n j e c t i o n of s o d i u m b r o m i d e u p o n t h e blood-spinal fluid b a r r i e r . A m . J . P h y s i o l . , 143:83-88 ( j a n e i r o ) 1945.

==57. a) G i l p i n , S. F . e E a r l e y , T . B . — D r a i n a g e of c e r e b r o s p i n a l f l u i d s a s a f a c t o r i n t h e t r e a t m e n t of n e r v o u s s y p h i l i s . J . A . M . A . , 66:260-262, 1916. b) D e r c u m , F . X . — T h e f u n c t i o n s of t h e c e r e b r o s p i n a l fluid w i t h a special c o n s i d e r a t i o n of s p i n a l d r a i n a g e a n d of i n t r a s p i n a l i n j e c t i o n s of a r s p h e n a m i z e d s e r u m . A r c h . N e u r o l , a. P s y c h i a t . , 3:230-251 ( m a r ç o ) 1920. c) H o f f , H . — E x p e r i m e n t e l l e U n t e r s u c h u n g e n ü b e r d a s E i n d r i n g e n d e s S a l v a r s a n s i n d a s Z e n t r a l n e r v e n s y s t e m . J a h r b . f. P s y c h i a t . u . N e u r o l . , 42:201, 1923.

==58. K u b i e , L . S. — F o r c e d d r a i n a g e of t h e c e r e b r o s p i n a l f l u i d , i n r e l a t i o n to t h e t r e a t m e n t of i n f e c t i o n s of t h e c e n t r a l n e r v o u s s y s t e m . A r c h . N e u r o l , a. P s y c h i a t . , 19:997-1005

( j u n h o ) 1928.

==59. F r e m o n t S m i t h , F . , P u t n a m , T . J . e Cobb. S. — F o r c e d d r a i n a g e of t h e c e n t r a l n e r -v o u s s y s t e m . A r c h . N e u r o l , a. P s y c h i a t . , 23:219-227 ( f e -v e r e i r o ) 1930.

==60. a) M e h r t e n s , H . G. e M c A r t h u r , C. G. — T h e r a p y of n e u r o s y p h i l i s j u d g e d b y a r -s e n i c p e n e t r a t i o n of m e n i n g e -s . M e t h o d -s of t r e a t i n g n e u r o -s y p h i l i -s . A r c h . N e u r o l , a. P -s y c h i a t . ,

a utilizar a m e n i n g i t e asséptica c o m o fim de facilitar a p a s s a g e m de arsênico do s a n g u e para o liquor. A inflamação m e n í n g e a pode ser provocada pela i n j e ç ã o intraspinal de substâncias estranhas, c o m o soluto fisiológico e soro. A questão foi estudada e x p e r i m e n t a l m e n t e por F l a t a uw

. F l e x n e r e A m o s s8 1

verificaram, e m m a c a c o s , que anticorpos do s a n g u e p a s s a v a m c o m facilidade d o s a n g u e para o l i -qüido cefalorraquídio, após a produção de m e n i n g i t e asséptica, por m e i o de admi-nistrações intratecais de s o r o de cavalo.

N o estudo dos fatores que a u m e n t a m a permeabilidade dos capilares c e r e -brospinais, ocupa p o s i ç ã o especial o trauma, pelo papel que pode desempenhar na determinação de m o l é s t i a s do sistema n e r v o s o central, a o facilitar a p a s s a g e m d e t ó x i c o s ou g e r m e s d o s a n g u e para o n e u r a x e8 2

. S o b a a ç ã o dos t r a u m a t i s m o s , este tecido c o m p o r t a s e c o m o qualquer outro, desaparecendo a seletividade dos e n -dotélios e n c e f a l o m e d u l a r e s n ã o s ó e m r e l a ç ã o aos c o r a n t e s * * , c o m o aos v í r u sr A

. D e s t e s c o n h e c i m e n t o s sobre a a ç ã o d o trauma decorrem o s e f e i t o s obtidos pela d r e n a g e m d o liqüido c e f a l o r r a q u e a n o ; a l é m disso, t ê m sido verificadas a l t e r a ç õ e s da barreira hemoliquórica a p ó s pneumencefalografias, anestesias espinas e v e n -triculografias.

2 . Diminuição artificial da permeabilidade — É evidente a importância clí-nica que reveste o aumento artificial da resistência da barreira hemoencefálica e m processos i n f e c c i o s o s e p ó s - t r a u m á t i c o s e, principalmente, t ó x i c o s . Spiegel e Q u a s t l e rm

verificaram que as aplicações rõntgenterápicas p r o v o c a m a u m e n t o da resistência da barreira h e m o l i q u ó r i c a à p a s s a g e m da uranina injetada i n t r a v e n o s a -m e n t e . A i r d " verificou que o corante supravital ver-melho-brilhante, tanto c -m animais c o m o e m pacientes portadores de estados c o n v u l s i v o s , diminuía sensivel-m e n t e a persensivel-meabilidade da barreira hesensivel-moencefálica e e x e r c i a a ç ã o protetora. E s t e corante, s e g u n d o verificações e s p e c t r o f o t o m é t r i c a s , reduzia de 4 0 % a p a s s a g e m de cloridrato de cocaína para o liqüido cefalorraqueano. O m e s m o efeito foi obtido, e m r e l a ç ã o a outros agentes c o n v u l s i v a n t e s . F o i c o m p r o v a d o , m a i s , que o c o -rante n ã o atuava diretamente sobre o sistema n e r v o s o central, n e m neutralizava os a g e n t e s e p i l e p t ó g e n o s circulantes. P o r t a n t o , s u a a ç ã o se fazia sentir e x c l u s i -v a m e n t e sobre os endotélios e n c e f a l o m e d u l a r e s . E m trabalho posterior, A i r d e

S t r a i t " puderam v e r i f i c a r que o v e r m e l h o - t r i p a n atuava de maneira idêntica a o vermelho-brilhante, reduzindo consideravelmente a p a s s a g e m de cocaína para o n e u r a x e . E s t a s substâncias c o r a m seletivamente o s endotélios capilares que, c o m o

sabemos, d e v e m ser considerados c o m o locus primário das barreiras h e m o l i q u ó -rica e h e m o e n c e f á l i c a . A s diversidades entre estes dois sistemas refletem-se na

==61. F l e x n e r , S. e A m o s s , H . L . — T h e p a s s a g e of n e u t r a l i z i n g s u b s t a n c e s f r o m t h e blood i n t o t h e c e r e b r o s p i n a l fluid i n a c t i v e l y i m m u n i z e d m o n k e y s . J . E x p e r . M e d . , 28:11, 1918. ==62. B i t t e n c o u r t , J . M . T . e C a n e l a s , H . M . — T r a u m a e n e u r o s s i f i l i s . A r q . N e u r o -P s i q u i a t . , 3:347-408 ( d e z e m b r o ) 1945.

= = 6 3 . a) M a c C u r d y , J . T . e E v a n s , H . M . — E x p e r i m e n t e l l e L ä s i o n e n d e s Z e n t r a l n e r v e n -s y -s t e m -s , u n t e r -s u c h t m i t H i l f e d e r v i t a l e n F ä r b u n g . B e r l . k l i n . W c h n -s c h r . , 49:1695, 1912. b)

M a c k l i n , C. C. e M a c k l i n , M . T . — A s t u d y of b r a i n r e p a i r i a t h e r a t b y t h e u s e of t r y p a n b l u e , w i t h special r e f e r e n c e t o t h e v i t a l s t a i n i n g of t h e m a c r o p h a g e s . A r c h . N e u r o l , a. P s y ¬ c h i a t . , 3:353-394 ( a b r i l ) 1920. c) B r o m a n , T . — Ü b e r d i e B l u t - H i r n s c h r a n k e , i h r e B e d e u t u n g u n d i h r e B e z i e h u n g z u r B l u t l i q u o r s c h r a n k e . A r c h . f. P s y c h i a t . , 112:309-326, 1940.

==64. a) N i c o l a u . S . e G a l l o w a y , I . A . — N o u v e l l e s r e c h e r c h e s s u r le v i r u s d e l ' e n c é p h a ¬ l o m y é l i t e e n z o o t i q u e ( m a l a d i e d e B o r n a ) . C o m p t . r e n d . S o c . d e B i o l . , l00:534-536 (1 m a r ç o ) 1929. b) Z w i c k , W . , S e i f r i e d , O . e W h i t e , J . — W e i t e r e B e i t r ä g e z u r E r f o r s c h u n g d e r Bor-n a s c h e Bor-n K r a Bor-n k h e i t d e s P f e r d e s . A r c h . f. w i s s e Bor-n s c h . u . p r a k t . T i e r h e i l k . , 59:511-545 (18 i u Bor-n h o ) 1929. c) S a w y e r , W . A . e L l o y d , W . — U s e of m i c e i n t e s t s of i m m u n i t y a g a i n s t yellow f e v e r . J . E x p e r . M e d . , 54:533-555 ( o u t u b r o ) 1931. d) L e n n e t t e , E . H . e H u d s o n , N . P . — B l o o d - c e n t r a l n e r v o u s s y s t e m b a r r i e r i n e x p e r i m e n t a l p o l i o m y e l i t i s . P r o c . Soc. E x p e r . B i o l . a. M e d . , 34:470-472 ( m a i o ) 1936. e) B u r n e t , F . M . e L u s h , D . — I n f e c t i o n of t h e c e n t r a l n e r v o u s s y s t e m b y louping-ill v i r u s ; i n v e s t i g a t i o n s b y q u a n t i t a t i v e e g g m e m b r a n e t e c h n i q u e . A u s t r a l . J . E x p e r . B i o l . a. M e d . S c . , 16:233-240 ( s e t e m b r o ) 1938.

diferença verificada quanto à p a s s a g e m d o alcalóide para o tecido n e r v o s o ( r e d u ç ã o de 3 1 % ) e para o liqüido c e f a l o r r a q u í d i o ( r e d u ç ã o de 4 0 % ) , após a i n j e -ç ã o de vermelho-tripan.

COMPORTAMENTO SELETIVO DA BARREIRA HEMOENCEFÁLICA

O comportamento seletivo da barreira hemoencefálica e m relação às c a r g a s elétricas das substâncias circulantes r e f l e t e s e no m o d o de ação de diversas s u b s -tâncias, c o m o t o x i n a s , anticorpos, vírus, parásitos e d r o g a s .

1. Permeabilidade às toxinas — Q u a n t o à t o x i n a tetánica, c o n c o r d a m com. o ponto de vista de M e y e r e R a n s o m8

o s resultados obtidos por F r i e d e m a n n e col.*", que o s l e v a r a m à s seguintes c o n c l u s õ e s : a t o x i n a tetánica injetada n o m ú s c u l o c h e g a a o n e u r a x e m e s m o se a via circulatória estiver impedida por g r a n de quantidade de antitoxina c i r c u l a n t e ; a t o x i n a tetánica c h e g a a o n e u r a x e a t r a -v é s dos n e r -v o s m o t o r e s ; o tétano local é de o r i g e m c e n t r a l ; a t o x i n a tetánica n ã o atinge o sistema n e r v o s o central pela c i r c u l a ç ã o , pois os capilares c e r e b r o s p i n a i s lhe são impermeáveis. É preciso assinalar, porém, que as idéias de F r i e d e m a n n e col. n ã o representem conceito u n a n i m e m e n t e a c e i t o : ainda h á autores 9 7

que a d m i -tem a e x i s t ê n c i a da v i a h e m a t o g ê n i c a . B i e l i n g e G o t t s c h a l k *8

injetaram a t o x i n a diftérica na veia e a pesquisaram nos ó r g ã o s , n ã o a tendo encontrado n o cérebro. P o r outro lado, o rato é quase imune à t o x i n a injetada pelas v i a s c o m u n s e alta-mente sensível à inoculação intracerebral; F r i e d e m a n n3 0

verificou que o fato n ã o é e x p l i c á v e l pela teoria de R o u x e B o r r e iu

, de que a t o x i n a f o s s e desviada do c é r e b r o pela a b s o r ç ã o por outros ó r g ã o s , m a s d e v e - s e à impermeabilidade que os capilares e n c e f á l i c o s apresentam e m r e l a ç ã o à t o x i n a ; aliás, o m e s m o parece o c o r -rer n o s coelhos. A s l e s õ e s produzidas pela t o x i n a botulínica n o sistema n e r v o s o a u t ô n o m o s ã o de distribuição periférica e n ã o c e n t r a l ; t a m b é m quanto a o sistema cerebrospinal a t o x i n a a g e nas t e r m i n a ç õ e s m o t o r a s e n ã o n o n e u r a x e ; a barreira hemoencefálica é impermeável à t o x i n a b o t u l í n i c a6 8

. A t o x i n a disentérica ( b a c i -l o s tipo S h i g a - K r u s e ) produz -l e s õ e s dispersas e h e m o r r a g i a s n o sistema n e r v o s o central ( m e d u l a ) de c o e l h o s , o que indica l e s ã o dos c a p i l a r e s7 0

; ainda é impossí-vel dizer se ela atravessa o s capilares intactos. Burnet e K e l l a w a y *1

, baseados em estudos f a r m a c o l ó g i c o s , e F r i e d e m a n n *1

, estudando o e f e i t o a u x o n e u r o t r ó p i c o em c o e l h o s , d e m o n s t r a r a m que a t o x i n a estafilocócica n ã o atravessa a barreira h e m o e n c e f á l i c a , sendo cerca de 10 v e z e s mais t ó x i c a por i n j e ç ã o intracerebral^

= = 6 6 . F r i e d e m a n n , U . , Z u g e r , B . e H o l l a n d e r , A . — a) I n v e s t i g a t i o n s on t h e p a t h o g e n e s i s of t e t a n u s . I : T h e p e r m e a b i l i t y of t h e c e n t r a l n e r v o u s s y s t e m b a r r i e r t o t e t a n a l t o x i n . P a s s i v e i m m u n i t y a g a i n s t t o x i n i n t r o d u c e d b y v a r i o u s r o u t e s . J . I m m u n o l . , 36:473-484 ( m a i o ) 1939.

b) I I : T h e i n f l u e n c e of s e c t i o n of n e r v e on t h e n e u t r a l i z a t i o n of i n t r a m u s c u l a r l y injected t e

-t a n a l -t o x i n b y c i r c u l a -t i n g a n -t i -t o x i n . J . I m m u n o l . , 36:485-488 ( m a i o ) 1939.

F r i e d e m a n n , U . , H o l l a n d e r , A . e T a r l o v , I . M . — I n v e s t i g a t i o n s o n t h e p a t h o g e n e s i s of t e t a n u s . J . I m m u n o l . , 49:325-364 ( m a r ç o ) 1941.

==67. Meyer, F. K. — Critical analysis of the blood-brain barrier. J. Nerv. a. Ment. Dis.„ 99:768-782 (maio) 1944.

==68. B i e l i n g , R . e G o t t s c h a l k , A . — B i n d u n g , A u s s c h e i d u n g u n d V e r n i c h t u n g v o n T o x i n e n im K ö r p e r . Z t s c h r . f. H y g . u . I n f e k t i o n s k r . , 9 9 : 1 4 2 - 1 6 5 , 1923.

==69. D i c k s o n , E . C. e S h e v k y , R . — a) S t u d i e s on t h e m a n n e r i n w h i c h t h e t o x i n of C l o s t r i d i u m b o t u l i n u m a c t s u p o n t h e b o d y . I : T h e effect u p o n t h e a u t o n o m i c n e r v o u s s y s t e m . J . E x p e r . M e d . , 37:711-732 ( m a i o ) 1923. b) I I : T h e e f f e c t u p o n t h e v o l u n t a r y n e r v o u s s y s t e m . J . E x p e r . M e d . , 38:327-346 ( o u t u b r o ) 1923.

==70. D o e r r , R . e S e i d e n b e r g , S. — D i e L o k a l i s a t i o n im L e n d e n m a r k n a c h d e r V e r g i f t u n g m i t D y s e n t e r i e t o x i n u n d n a c h I n f e k t i o n e n m i t P o l i o m y e l i t i s - u n d H e r p e s v i r u s . Z t c h r . f. H y g ¬ n I n f e k t i o n s k r . . 119:72-90 (4 n o v e m b r o ) 1936.

que intravenosa. F r i e d e m a n n e E l k e l e s7 2

d e m o n s t r a r a m que a t o x i n a da disenteria das ovelhas ( l a m b - d y s e n t e r y ) e o veneno de cobra c o n s e g u e m franquear a barrei-ra hemoencefálica.

A s c a r g a s elétricas das t o x i n a s , d e v e m - s e , possivelmente, ou à ionização de u m g r u p o da molécula, o u à a d s o r ç ã o de ions. F o i verificado que as t o x i n a s que n ã o a t r a v e s a m a barreira, o u só c o m dificuldade o f a z e m , p o s s u e m c a r g a e l é -trica n e g a t i v a : tetánica, diftérica, botulínica, e s t a f i l o c ó c i c a ; por outro lado, a t o x i n a da lambdysentery é isoelétrica n o p H do sangue, sendo e l e t r o p o s i t i v o o v e -n e -n o de cobra. F r i e d e m a -n -nn

relaciona o período de incubação das t o x i n a s a seu respectivo dzeta-potencial, isto é, à diferença d e potencial entre a dupla camada elétrica na superfície das partículas, e o liqüido circundante. O estudo deste p o -tencial permite avaliar quantitativamente a permeabilidade das t o x i n a s , o que se não c o n s e g u e apenas pela determinação da c a r g a elétrica. O s resultdos obtidos p o r esse autor r e v e l a m que as t o x i n a s , diftérica, tetánica e botulínica p o s s u e m

dzeta-potencial m u i t o m a i s b a i x o que o da t o x i n a e s t a f i l o c ó c i c a ; o dzeta-dzeta-potencial da t o x i n a da l a m b - d y s e n t e r y é z e r o e o d o veneno de cobra é p o s i t i v o n o p H 7,4.

2 . Permeabilidade aos anticorpos — É discutida a permeabilidade d a bar-reira hemoencefálica aos anticorpos. O s que admitem a intransponibilidade dos capilares cerebrospinals b a s e i a m s e n o resultado precário da soroterapia n o t é -tano e na poliomielite, e nas e x p e r i ê n c i a s de R o u x e B o r r e iJ

* , d e m o n s t r a n d o que c o e l h o s altamente imunizados ativa o u passivamente contra o tétano n ã o ficavam protegidos contra a i n j e ç ã o intracerebral de u m a única dose letal da t o x i n a . P o r é m , D e s c o m b e y7 3

e M u t e r m i l c h e Salamon™ obtiveram resultados o p o s t o s : cobaias imunizadas ativa o u passivamente contra a t o x i n a tetánica f i c a v a m p r o -tegidas da inoculação cerebral de quantidades atingindo a t é vinte doses letais. E s s a discordância deve ser atribuída a o fato de que a dose letal intracerebral de t o x i n a tetánica é cerca de cem v e z e s m a i o r para o c o e l h o que para a cobaia. F r e u n d7 3

trabalhou c o m a febre t i f ó i d e , encontrando anticorpos no n e u r a x e , após imunização ativa ou passiva, e m título maior que n o l i q u o r ; e s t e fato e a verifica-ção de que os anticorpos penetram n o e n c é f a l o e m t e m p o muito menor que n o liqüido cefalorraqueano destrói a suposição de que esses corpos atinjam o encéfalo por via liquórica. E x p e r i ê n c i a s de W e i c h s e l e S a l f e l d7 6

— que demonstraram a presença de antitoxina e m cérebro livre de sangue, após imunização passiva com antitoxina h o m ó l o g a e h e t e r ó l o g a — e trabalhos de outros a u t o r e s7 7

l e v a m à c o n -clusão de que os capilares cerebrais são p e r m e á v e i s aos anticorpos. Entretanto, sua concentração n o n e u r a x e é m u i t o inferior à sangüínea, m o t i v o que justifica a administração intra-raquídia de antitoxinas.

3 . Permeabilidade aos vírus — Y u i e n7 8

observou que s o l u ç õ e s injetadas nos n e r v o s eram levadas à medula pelos espaços p e r i n e u r a i s ; notou, ainda, que a

==72. F r i e d e m a n n , U . e E l k e l e s , A . — T h e b l o o d - b r a i n b a r r i e r i n i n f e c t i o u s d i s e a s e s . I t s p e r m e a b i l i t y t o t o x i n s i n r e l a t i o n to t h e i r e l e c t r i c a l c h a r g e s . L a n c e t , 236:719-724 (7 a b r i l ) 1934 e 236:775-777 (14 a b r i l ) 1934.

==73. D e s c o m b e y , P . — a) V a c c i n a t i o n d u c o b a y e p a r i n j e c t i o n i n t r a c é r é b r a l e d ' a n a t o x i n e t é t a n i q u e . C o m p t . r e n d . Soc. d e Biol., 9 2 : 4 8 2 - 4 8 3 , 1925. b) S u r la v a c c i n a t i o n d u c o b a v e c o n t r e le t é t a n o s p a r i n j e c t i o n i n t r a c é r é b r a l e d ' a n a t o x i n e t é t a n i q u e . A n n . Tnst. P a s t e u r , 4 3 : 634-643 ( m a i o ) 1929.

==74. M u t e r m i l c h , S. e S a l a m o n , E.. — S u r la v a c c i n a t i o n d u l a p i n et d u cobaye c o n t r e le t é t a n o s c é r é b r a l . A n n . I n s t . P a s t e u r . 4 5 : 8 5 - 1 0 1 , 1930.

==75. F r e u n d , J . — A c c u m u l a t i o n of a n t i b o d i e s i n t h e c e n t r a l n e r v o u s s y s t e m . J . E x p e r . M e d . . 51:889-902 ( j u n h o ) 1930.

==76. W e i c h s e l , M . e S a l f e l d , H . — T h e p a s a g e of d i p h t e r i a a n t i t o x i n i n t o t h e b r a i n . J I n f e c t . D i s . . 61:73-78 ( j u l h o - a g ô s t o ) 1937.

=77. a) A b e l , J . J. e C h a l i a n , W . — R e s e a r c h e s on t e t a n u s . V I I : A t w h a t p o i n t i n t h e c o u r s e of t e t a n u s does a n t i t e t a n i c s e r u m fail t o s a v e life? B u l l . J o h n s H o p k i n s H o s p . , 62:610-633, 1938. b) N é l i s , P . — L ' h y p o t h è s e d ' u n e i m m u n i t é m é n i n g é e locale peut-elle ê t r e d é f e n d u e ? R e v . d ' I m m u n o l . , 6:159-182 ( m a i o ) 1940.