Agentes Biológicos e Terapia Alvo em Câncer de Mama Metastático. Antonio C. Buzaid

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Agentes Biológicos e Terapia

Alvo em Câncer de Mama

Metastático

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• TDM4450g: Trastuzumab Emtansine (T-DM1) Versus Trastuzumab + Docetaxel em Pacientes com CMM Her-2 + sem Tratamento: Resultados de Estudo de Fase II Randomizado (TDM4450g/BO21976)

• LANDSCAPE: estudo de fase II com Lapatinibe e Capecitabine em pacientes

com tumores Her-2 positivos e metástases cerebrais sem radioterapia para cerebro total prévia

• BOLERO-2: Everolimus em combinação com exemestane para mulheres

posmenopausadas com CMM que são refratárias as letrozol ou anastrozole: resultados do estudo BOLERO-2 de fase III

• Denosumab comparado com Ácido Zoledrônico para Metástases Ósseas de

Câncer de Mama Metastático: Estudo Randomizado, Duplo Cego

• EGF104900: Estudo randomizado de Lapatine isolado vs Lapatinibe com

Trastuzumabe em mulheres com CMM Her-2 positivo, refratário à tratamento com Trastuzumabe

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T-DM1 vs Docetaxel + Trastuzumab

• TDM4450g: Trastuzumab Emtansine (T-DM1)

Versus Trastuzumab + Docetaxel em

Pacientes com CMM Her-2 + sem Tratamento: Resultados de Estudo de Fase II Randomizado (TDM4450g/BO21976)

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Anticorpo monoclonal : trastuzumabe Expressão alvo: HER2

Quimioterapia altamente potente (derivado da maitansina)

Agente citotóxico: DM1

Sistemicamente estável

Decompõe na célula alvo de câncer

Ligação T-DM1

T-DM1: primeiro da classe de conjugado anticorpo-droga visando HER2

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A seletividade de T-DM1 libera carga altamente tóxica células de tumor HER2-positivo

Receptor-T-DM1 complex is internalized into HER2-positive cancer cell

Potent antimicrotubule

agent is released once inside the HER2-positive

tumor cell

T-DM1 liga-se à proteína HER2 nas células de câncer

Potente agente antimicrotúbulos é liberado ao entrar na célula do tumor HER2-positivo

Complexo do receptor –T-DM1 é internalizado na célula de câncer HER2-positivo

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TDM4450g: Estudo de fase II de T-DM1 vs trastuzumabe + docetaxel na 1ª linha de CMM HER2-positivo Desfechos primários • SLP (avaliação independente) • Segurança Desfechos secundários • SG • TRG • DoR • TBC • Propriedades farmacocinéticas

• Tempo para progressão

do sintoma

CMM HER2-positivo

Sem tratamento anterior para CMM (n=137)

T-DM1 Trastuzumabe _{+ docetaxel}

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Resultados Pamâmetro TDM1 N=67 N=70 D+ T Estatística Análise RG 58% 64% NS TLP 14 meses 9 meses HR=0,59 (p=0,0353) Neutropenia qq Grau 17% 64% Trombopenia qq Grau 30% 6% Diarréia 16% 46% Edema Periférico 10% 44%

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9

Time (months)

Progression-Free Survival by Investigator

Randomized Patients P ro po rt io n p ro g re s s ion -f ree 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0.0 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20

Number of patients at risk

T+D 70 66 63 53 43 27 12 4 2 2 0

T-DM1 67 60 51 46 42 35 22 15 6 3 0

Hazard ratio and log-rank P value were from stratified analysis.

Trastuzumab + docetaxel (n=70) T-DM1 (n=67) Median PFS, mos Hazard ratio 95% CI Log-rank P value 9.2 14.2 0.594 0.364– 0.968 0.0353

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T-DM1 é um trastuzumab ligado a QT que resulta em atividade antitumoral melhor ou igual a Docetaxel + Trastuzumab em cancer de mama metastático Her-2 positivo, e é

associado a mínima toxicidade. A espera do resultado do estudo de fase III para

aprovação.

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LANDSCAPE: um FNCLCC estudo de fase

II com lapatinibe e capecitabine em

pacientes com tumores Her-2 positivos e

metastases cerebrais sem radioterapia

para cerebro total prévia

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LANDSCAPE STUDY

• N=44

• Estudo de fase II

• Pacientes com cancer de mama Her-2 positivo com metástases em SNC e SEM WBI prévia

• Resposta foi avaliada usando o CNS volumetric response criteria

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Primary Endpoint: CNS volumetric response CNS-OR: 29/43 = 67.4% (95% CI: 52-81) CNS Volumetric change n = 43 % > 80% reduction 9 20.9 50- < 80% reduction 20 46.5 20- < 50% reduction 6 14 > 0- < 20% reduction 2 4.7 Progression* 6 14

*2 pacientes tiveram PD extra-SNC

Taxa de melhora neurológica: 14/24 = 58.3% (95% CI: 36.6 – 77.9)

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Extra-CNS RECIST response

Extra-CNS-OR: 15/35 = 42.9% (95% CI: 26-61)

Extra-CNS RECIST evaluation n = 35 %

Complete response 1 2.9

Partial response 14 40

Stable disease 16 45.7

Progression 4 11.4

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A combinação de Lapatinibe e Capecitabina

produz resposta objetiva em aproximadamente 67% dos pacientes no SNC em pacientes SEM WBI prévia e pode ser considerada como

opção terapêutica, principalmente em

pacientes com doença sistêmica importante.

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BOLERO-2: Everolimus em combinação

com exemestane para mulheres

posmenopausadas com CMM que são

refratárias as letrozol ou anastrozole:

resultados do estudo BOLERO-2 de fase III

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BOLERO-2: Exemestane vs Exemestane + Everolimus em cancer de mama metastático RH+ pós PD com IA não esteroidal

Desfechos primários • SLP (avaliação independente) • Segurança Desfechos secundários • SG CMM RH+

PD com IA não esteroidal (n=724) Exemestane + Everolimus 10 mg/d Exemestane + Placebo

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Resultados Parâmetro Exemestane +

Everolimus Exemestane + Placebo Estatística Análise

RG 9,5% 0,4% P<0,0001 % de Benefício Clínico 33,4% 18% P<0,0001 TLP (meses) 10,6 4,1 HR 0,36

P<0,0001

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BOLERO-2 Primary Endpoint: PFS

Central Assessment

Time (weeks)

HR = 0.36 (95% CI: 0.27–0.47)

EVE + EXE: 10.6 Months PBO + EXE: 4.1 Months

Log rank P value = 3.3 x 10 -15

0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72 78 80 60 40 20 100 0 P roba bi li ty of E v e nt ( % )

Everolimus + Exemestane (E/N=114/485) Placebo + Exemestane (E/N=104/239)

No. of Patients Still at Risk:

Everolimus 485 385 281 201 132 102 67 43 28 18 9 3 2 0 Placebo 239 168 94 55 33 20 11 11 6 3 3 1 0 0

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Everolimus em combinação com Exemestane é mais eficaz que Exemestane isolado em

pacientes com CMM RH+ que malograram um IA não esteroidal e representa uma sólida

opção de terapia de resgate a considerar.

Take home message

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Denosumab comparado com

Ácido Zoledrônico para

Metástases Ósseas de Câncer

de Mama Metastático: Estudo

Randomizado, Duplo Cego

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Denosumab vs Ac. Zoledrônico Denosumab 120 mg SC/mes Ac Zoledrônico 4 mg EV/mes Placebo SC/mes R A N D O M I Z A Cancer de mama com metástases ósseas Placedo EV/mes

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• N=2046 pacientes

• Estudo de fase III

• Pacientes com câncer de mama metastático com metastases ósseas

• Endpoint primário: tempo para o primeiro evento

relacionado ao esqueleto (definido como fratura patológica, necessidade de cirurgia ou RT para o osso ou compressão de medula)

Stopecket al. J Clin Oncol 28:5132,, 2010

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Ac Zoledrônico vs Denosumabe

1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 Zoledronic acid 4 mg Q4W (n = 1,020) Denosumab 120 mg Q4W (n = 1,026) Po rp ort io n w itho ut S RE Study month HR = 0.82 (95% CI, 0.71 to 0.95) P = .01 (Superiority)* No. at risk Zoledronic acid Denosumab 1,020 1,026 829 839 676 697 584 602 514 498 427 437 296 306 191 189 94 99 29 26 J Clin Oncol 28:5132-5139, 2010

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Toxicidade

Stopecket al. J Clin Oncol 28:5132,, 2010

Toxicidade Denosumab (n=1020) Ac Zoledrônico (n=1013) Febre 16,7% 24,4% Dor óssea 18,2% 23,5% Artralgia 24,5% 28,7% Insuficiencia renal 0,2% 2,5% Dor de dente 5,6% 3,7% Hipocalcemia 5,5% 3,4% Osteonecrose de mandíbula 2,0% 1,4%

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• Em pacientes com câncer de mama com metástases ósseas, Denosumab reduz os eventos adversos

esqueléticos quando comparado com Ac Zoledrônico. • Denosumab resulta em menos episódios de febre, calafrios, insufiência renal e artralgia, mas resulta em mais episódios de dor de dente e hipocalcemia.

• A incidência de osteonecrose da mandibula é semelhante.

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EGF104900: Estudo randomizado de

Lapatine isolado vs combinação de

Lapatinibe com Trastuzumabe em mulheres

com CMM Her-2 positivo, refratário à

tratamento com Trastuzumabe

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EGF104900 • N=296

• Estudo de fase III

• Pacientes com CMM Her-2 positivo refratário a múltiplas terapias previas e com PD na vigência de terapia com Trastuzumabe

• Endpoint primário: TLP

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Resultados Parâmetro Trastuzumab +

Lapatinibe Lapatinibe Estatística Análise

RG 10,3% 6,9% P=0,46 TLP 12 semanas 8,1 semanas HR 0,73 P=0,008 TBC 24,7% 12,4% P=0,01 SG 51,6 semanas 39 semanas HR 0,75 P=0,106

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Kaplan-Meier estimates of progression-free survival (PFS) in the intentto- treat population. L, lapatinib; LT, lapatinib plus trastuzumab.

J Clin Oncol 28:1124-1130, 2010 100 80 60 40 20 0 10 20 30 40 50 60 Aliv e wit ho ut p ro gr es sio n (c um ul at iv e % )

Time from random assignment (weeks) L + T

L

No. of patients at risk L L + T 148 148 53 73 21 42 13 27 5 8 0 2 13 28 6-month PFS Lapatinib n = 145 Lapatinib + trastuzumab n = 146 Progressed or died, n 128 127 Median, weeks 8.1 12.0

Hazard ratio (95% CI) 0.73 (0.57 to 0.93)

(31)

Kaplan-Meier estimates of overall survival (OS) in the intent-to-treat population. L, lapatinib; LT, lapatinib plus trastuzumab.

J Clin Oncol 28:1124-1130, 2010 100 80 60 40 20 0 20 40 60 Aliv e wit ho ut p ro gr es sio n (c um ul at iv e % )

Time from random assignment (weeks) L + T

L

No. of patients at risk L L + T 148 148 106 121 30 40 3 4 80 12-month OS Lapatinib n = 145 Lapatinib + trastuzumab n = 146 Died, n 69 56 Median, weeks 39.0 51.6

Hazard ratio (95% CI) 0.75 (0.53 to 1.07)

P .106

70

45

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A combinação de Lapatinibe e Trastuzumabe em pacientes que progrediram durante e após

multiplas combinações de QT com Trastuzumabe aumenta TLP, TBC e resulta em uma tendencia a aumento de SG.

L+T é uma opção a considerar em pacientes Her-2 refratários a Trastuzumab + QT e reforça a

relevância do bloqueio duplo do Her-2.

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