1
Clínica Universitária de Urologia
Tratamento da Síndrome da Bexiga
Hiperativa refratária: Toxina botulínica vs
Neuromodulação sagrada
Catarina Rocha de Albuquerque
2
Clínica Universitária de Urologia
Tratamento da Síndrome da Bexiga
Hiperativa refratária: Toxina botulínica vs
Neuromodulação sagrada
Catarina Rocha de Albuquerque
Orientado por:
Dr. José Palma dos Reis
3
Resumo
A síndrome da Bexiga Hiperativa (SBH) é uma síndrome caracterizada por sintomas de armazenamento da bexiga dos quais a incontinência urinária se destaca pela influência marcada na qualidade de vida dos doentes. A sua incidência aumenta com a idade, e, assim, as especificidades do tratamento tornam-se mais evidentes. A ausência de resposta a terapêutica conservadora, com o uso de anticolinérgicos, ou o desenvolvimento de efeitos adversos marcados tornam necessário o uso de diferentes abordagens de controlo da doença. As cirurgias invasivas, como a cistoplastia de aumento ou a derivação urinária, têm dado lugar à realização de técnicas minimamente invasivas como a injeção de toxina botulínica ou a neuromodulação sagrada. Estas técnicas são eficazes e seguras, não obstante os efeitos adversos que podem ser verificados e que podem influenciar a escolha da terapêutica. Este trabalho procura rever o conceito, eficácia e efeitos adversos destas técnicas, bem como abordar as duas de forma comparativa de modo a optimizar a terapêutica.
Palavras-chave: síndrome de bexiga hiperativa; incontinência urinária; toxina botulínica; neuromodulação sagrada.
4
Abstract
Overactive bladder syndrome is a syndrome characterized by storage bladder symptoms of which the urinary incontinence stands out because of the marked influence in patients’ quality of life. Its incidence increases with age and, in this way, the traits of the treatment become more evident. The lack of response to the conservative treatment, with the use of anticholinergics, or the development of significant adverse effects make evident the need for different disease control approaches. The invasive surgeries like augmentation cystoplasty or urinary diversion have been given place to minimally invasive techniques like botulinum toxin injection and sacral neuromodulation. These are effective and safe, regardless of the adverse effects that can influence the patients’ decision about the choice of the therapeutic. This article aims to review the concept, the efficacy and the adverse effects of both techniques, and to approach both in a comparative way in order to optimize the therapeutic.
Keywords: Overactive bladder syndrome; urinary incontinence; botulinum toxin; sacral neuromodulation.
5
Índice
1. Introdução ... 6 2. Toxina Botulínica ... 9 2.1. Conceito ... 9 2.2. Efeitos positivos ... 10 2.2.1. Eficácia ... 10 2.2.2. Alterações urodinâmicas ... 132.2.3. Melhoria da qualidade de vida ... 13
2.3. Complicações ... 15
2.3.1. Retenção urinária aguda com aumento do volume residual pós-miccional ... 15
2.3.2. Infeções do trato urinário ... 17
2.3.3. Efeitos sistémicos ... 17
3. Neuromodulação sagrada ... 18
3.1. Conceito ... 18
3.2. Efeitos Positivos ... 20
3.2.1. Eficácia ... 20
3.2.2. Melhoria de patologias concomitantes ... 22
3.2.3. Melhoria da qualidade de vida ... 23
3.3. Complicações ... 23
3.3.1. Complicações relacionadas com o dispositivo ... 23
3.3.2. Necessidade de intervenção cirúrgica pós implante ... 24
4. Toxina Botulínica vs Neuromodulação Sagrada ... 26
4.1. Eficácia ... 26
4.2. Preferência do doente ... 27
4.3. Custos ... 28
5. Conclusão ... 30
6
1. Introdução
A Síndrome da Bexiga Hiperativa (SBH) é uma síndrome clínica definida, desde 2010, pela presença de urgência urinária, frequentemente acompanhada de frequência e noctúria, com ou sem incontinência urinária de urgência e na ausência de infeção urinária ou outra patologia evidente1. De acordo com o estudo EPIC, 11,8% da
população mundial apresenta sintomas compatíveis com SBH2. Prevê-se que a
prevalência em países europeus seja de 17%3. Na população adulta portuguesa não institucionalizado com idade igual ou superior a 40 anos, a prevalência de sintomas de SBH foi calculada utilizando o Overactive Bladder Assessment Tool, via entrevista telefónica, estando estimada em 32%. A prevalência dos sintomas aumenta com a idade, sendo semelhante em ambos os sexos4. Os sintomas do trato urinário inferior (lower
urinary tract symptoms, LUTS) que definem SBH foram reportados em 12,8% das
mulheres e 10,8% dos homens. Em, aproximadamente, 33% dos casos existe incontinência urinária5,6, adquirindo a denominação SBH Wet (em oposição a SBH Dry, sem incontinência urinária). A doença apresenta grande impacto na qualidade de vida dos doentes, no contexto da sua vida pessoal, profissional5, qualidade do sono e vida sexual7. Por outro lado, o impacto económico da doença é elevado, avaliado em termos de custos diretos - diagnóstico, tratamento da doença e tratamento das sequelas; indiretos – influência profissional e custos intangíveis – diminuição da qualidade de vida8, comparáveis com o da osteoporose, cancro da mama e ginecológicos5, devendo ser considerado na abordagem aos doentes.
A SBH pode ser neurogénica ou não neurogénica ou idiopática. Neste último caso, a fisiopatologia da doença é, ainda, desconhecida9,10. Apesar disso, existem já algumas
teorias que procuram explicar o mecanismo de ocorrência da síndrome. A alteração de armazenamento da bexiga pode ser justificada pela atividade aberrante do músculo detrusor pela desenervação parcial do músculo (hipótese miogénica); alteração dos mecanismos de controlo ao nível do sistema nervoso central, nomeadamente por alteração do sistema sensorial ou do processamento dos sinais aferentes e perda de efeito inibitório dos mecanismos de controlo central; e pela libertação desregulada de neurotransmissores e compostos mediadores de respostas sinalizadoras9,11. A hiperatividade do detrusor (DO) manifesta-se urodinamicamente por contracções não inibidas do detrusor, apesar do diagnóstico da patologia ser independente desta
7
evidência5. Trinta a cinquenta por cento das mulheres com SBH apresentam hiperatividade do detrusor12.
Pela prevalência global e crescente dos sintomas e pelo seu impacto na qualidade de vida, especialmente na população idosa com, entre outros, aumento do risco de fraturas e quedas13 é fulcral que o tratamento da Síndrome da Bexiga Hiperativa seja estudado e discutido, para uma abordagem personalizada do doente. O tratamento de primeira linha passa pela alteração do estilo de vida, que inclui a perda de peso, redução do consumo de cafeína, controlo da ingestão de água e cessação tabágica14, sendo esta recomendação
dada a todos os doentes15; terapêuticas físicas e comportamentais (bladder training e
estimulação do nervo tibial posterior, PTNS) e o tratamento farmacológico dominado pelo uso de antimuscarínicos e de agonistas beta 3 (mirabegron). Ambas as classes de fármacos medeiam o relaxamento do músculo detrusor por vias diferentes provavelmente não complementares16. Apesar disso, e embora não exista evidência relativamente aos efeitos sinérgicos das duas terapêuticas, a associação de anti-muscarínicos e agonistas beta tem vindo a ser utilizada de forma empírica. Os anticolinérgicos deste tipo apresentam, aproximadamente, 70% de eficácia17. Quando se demonstra que o fármaco é ineficaz deve considerar-se o aumento da dose, podendo este associar-se a aumento do risco de efeitos adversos, como xerostomia, obstipação, visão turva, fadiga e disfunção cognitiva14. Os agonistas beta 3 podem ser usados em alguns casos em que os anteriores estão contraindicados ou quando existem efeitos adversos marcados18. Quando a terapêutica de primeira linha instituída, nomeadamente os anticolinérgicos, não se demonstra eficaz ao fim de 8 a 12 semanas19 ou os efeitos adversos são intoleráveis, condições reportadas em, aproximadamente, 40% dos doentes20, considera-se presente Síndrome de Bexiga Hiperativa refratária. A ausência de resposta a antimuscarínicos pode ser justificada por fenómenos de disfunção urotelial ou alterações da expressão de receptores sensoriais ou da libertação de neurotransmissores17. Tradicionalmente, recorria-se a soluções cirúrgicas para o
tratamento destes doentes, nomeadamente cistoplastia de aumento ou derivação urinária, no entanto, têm surgido novas opções terapêuticas menos invasivas como a injeção de toxina botulínica intravesical ou neuromodulação das raízes sagradas. De acordo com as recomendações da Associação Europeia de Urologia21, a injeção de toxina botulínica (100U) e a neuromodulação sagrada podem ser propostas a doentes com sintomas refractários à terapêutica farmacológica, nomeadamente
anti-8
muscarínicos e/ou PTNS. Este trabalho procura avaliar os mecanismos inerentes a cada uma das terapias bem como as vantagens e desvantagens de cada uma no sentido de uma decisão mais personalizada e adequada a cada doente.
9
2. Toxina Botulínica
2.1. Conceito
A toxina botulínica do tipo A foi isolada pela primeira vez em 1897, a partir da bactéria
Clostridium botulinum. Constitui uma neurotoxina com elevado potencial para células
musculares lisas e esqueléticas22. A OnabotulinumtoxinaA (onaBoNTA), a formulação
específica da toxina botulínica do tipo A mais utilizada atualmente, é um composto neuromodulador que inibe a neurotransmissão mediada por vesículas, por via de uma proteína do complexo SNARE, a SNAP-25, que, ao ser clivada, desativa este complexo e impede a fusão de vesículas sináticas, nomeadamente de acetilcolina23,24. O seu mecanismo de ação é complexo, no entanto, existe já evidência suficiente que demonstra o seu efeito do ponto de vista motor e sensorial. Neste sentido, é utilizado em situações de espasticidade neurogénicas, espasmos do esófago e acalásia22, bem como em casos de enxaquecas crónicas e distonias cervicais23. No âmbito da Urologia, do ponto de vista motor, desencadeia uma paralisia muscular flácida do detrusor, alterando a sua capacidade de contração, ao mesmo tempo que inibe neurotransmissores, neuropéptidos (adenosina trifosfato e substância P) e receptores aferentes (P2χ3
purinérgico e capsaicina-TPRV123) envolvidos na neurotransmissão sensorial22,25,26.
A injeção de toxina botulínica (BoNTA) é utilizada desde 2000 em casos de SBH neurogénica27, mas apenas em 2014 obteve aprovação da Food and Drug
Administration, FDA, para casos idiopáticos.
De acordo com as normas formuladas pela Associação Europeia de Urologia21, relativamente à Incontinência Urinária em adultos, a OnaBoNTA deve ser administrada na dose de 100U dissolvidas em 10 mL de solução salina. A injeção deve ser dada em 20 pontos acima do trígono vesical. Esta distribuição selectiva pode diminuir o risco de refluxo vesicouretral iatrogénico28.
A injeção de toxina botulínica constitui uma alternativa às terapêuticas cirúrgicas, já que é considerada uma terapêutica minimamente invasiva10.
10
2.2. Efeitos positivos 2.2.1. Eficácia
Nos casos de SBH idiopática, este tratamento já se demonstrou eficaz a curto prazo em diferentes ensaios clínicos aleatorizados e controlados por placebo6,24,29-31, verificando-se diminuição de sintomas da SBH, episódios de urgência e incontinência urinária de urgência (IUU), gravidade da urgência (USS – urgency severity scale) e número de micções17 com melhoria da capacidade de armazenamento da bexiga refletida no
aumento do volume por micção30. Os efeitos favoráveis em termos de urgência
miccional, que se traduzem na diminuição da frequência miccional e no aumento do volume urinário por micção, podem ser justificados pelo efeito a nível sensorial que vem sendo cada vez mais aceite como fazendo parte do mecanismo de ação da BoNTA32.
Num ensaio clínico de fase 330, cujos resultados foram recentemente publicados, foi evidenciada uma redução de 2 a 4 vezes de todos os sintomas da SBH. Schmid et al.22 reportaram ausência completa de urgência ao fim de 1 a 2 semanas em 72% dos doentes estudados e ausência completa de incontinência em 74% dos mesmos na reavaliação das 4 semanas. Numa revisão sistemática conduzida por Drake et al.33, com o objectivo de comparar a eficácia do tratamento com toxina botulínica, mirabegron e anticolinérgicos em adultos com SBH idiopática, conclui-se que, depois de 12 semanas de tratamento, a administração de 100U de OnaBoNTA conduzia a uma maior redução da sintomatologia do que as restantes terapêuticas. Apesar de se ter demonstrado redução semelhante do número de episódios de urgência-incontinência, a terapêutica com OnaBoNTA evidenciou maior percentagem de resolução completa da IUU, comparativamente à terapêutica anticolinérgica (27% vs 13%, respetivamente)34.
Os efeitos mantêm-se durante, aproximadamente, 6 a 12 meses17,22,35, ao fim dos quais, por redução progressiva da eficácia, pode ser necessário repetir a injeção. Para controlo dos sintomas, a repetição é feita 5 a 9 meses depois36, tendo já sido verificada a sua
eficácia e perfil de segurança 29,37. Pode, então, considerar-se que a injeção intravesical
de toxina botulínica é um tratamento eficaz a longo prazo38.
A resposta inicial à injeção de toxina botulínica é um bom preditor da resposta a injecções futuras37. Existe, já, evidência que indica que depois do doente já se encontrar
11
num regime de injecções múltiplas, o risco de falência terapêutica é menor38, condicionando menor abandono da mesma (79% de taxa de abandono depois da primeira injeção vs 19% depois da segunda injeção). Apesar disso, Marcelissen et al.38 demonstraram que ao fim de 5 anos, 70% das 128 mulheres acompanhadas tinham abandonado a terapêutica, 27% das quais por efeito insuficiente da mesma.
2.2.1.1. Relacionada com a dose
A dose atualmente preconizada para administração da OnaBoNTA é de 100U. Este valor foi alcançado pela evidência de que seria a dose com melhor eficácia a par de um perfil de efeitos adversos mais favorável3,7,24. Na verdade, foi demonstrado que doses
entre 50U a 300U foram mais eficazes que placebo na redução dos sintomas de SBH idiopática24 e que doses de 50U demonstraram menor eficácia que doses superiores a 100U3,24. Para doses superiores a 150U, os resultados demonstraram que não haveria benefício adicional relativamente a doses inferiores3,24. Na verdade, antes da sua aprovação pela FDA, Brubaker et al.39 tinham já interrompido um ensaio clínico, onde foram utilizadas doses de 200U, pela elevada prevalência (43%) de efeitos adversos, nomeadamente de retenção urinária. Apesar da dose atualmente aprovada, Denys et al.3 verificaram que uma única dose de 150U melhorava os episódios de urgência e de incontinência 3 meses depois da injeção, com níveis de sucesso superiores a 50% em 56% dos doentes e superiores a 75% em 40% dos doentes.
2.2.1.2. Relacionada com o local de injeção
Kuo et al.40 verificaram que injecções ao nível do corpo e ao nível da base da bexiga resultavam em efeito terapêutico significativo idêntico, ao fim de 3 meses de injeção. Apesar disso, o sucesso terapêutico cumulativo e a sua duração eram superiores no grupo de doentes sujeito a injeções ao nível do corpo da bexiga, quer fosse suburotelial ou intra-detrusor, comparativamente com as realizadas ao nível da base da bexiga. A nível suburotelial verificou-se uma importante redução da sensação de urgência descrita pelos doentes com SBH idiopática40.
2.2.1.3. Relacionada com a causa
A falência da terapêutica anticolinérgica pode ocorrer por ausência de eficácia da mesma ou por intolerabilidade dos efeitos adversos. Encontra-se demonstrado que a
12
terapêutica com toxina botulínica é efetiva independentemente do número de tratamentos com anticolinérgicos realizados e da razão para a sua falência41. No entanto, Makovey et al.25 demonstraram que os doentes que iniciavam terapêutica com injeções de toxina botulínica por intolerabilidade de efeitos adversos da terapêutica farmacológica anticolinérgica tinham melhores índices de resposta comparativamente aos que a iniciavam por ausência de eficácia da terapêutica (86% vs 60%). Esta situação pode ser justificada pela similaridade entre os mecanismos de ação das duas terapêuticas. Assim sendo, este procedimento pode ser mais benéfico para doentes cujos efeitos sistémicos da terapêutica anticolinérgica sejam marcados25.
2.2.1.4. Relacionado com as características do doente
Apesar de pouco frequente42, existem ainda alguns doentes que não respondem à injeção de BoNTA. Com o aparecimento de alternativas de tratamento nos casos de SBH idiopática, torna-se importante perceber que características dos doentes podem contribuir para a melhor resposta à terapêutica no sentido de melhoria dos cuidados de saúde e de diminuição dos custos associados aos procedimentos43. Hsiao et al.17 demonstraram que o género feminino e a presença de incontinência urinária na constelação de sintomas da SBH constituíam bons preditores de resposta à terapêutica botulínica. Cohen et al.43 avaliaram uma amostra de 20 doentes com SBH-Dry e 27 doentes com SBH-Wet, chegando à conclusão que nos doentes com SBH-Dry não existe nenhum parâmetro demográfico ou urodinâmico que pudesse predizer a resposta à terapêutica, mas nos casos de SBH-Wet os doentes mais jovens tinham maior probabilidade de resposta.No entanto, esta relação não foi estatisticamente significativa em análise multivariada. Mais recentemente, Richter et al.44, na sequência do estudo ROSETTA e avaliando as características dos doentes sujeitos aos tratamentos em estudo, verificaram que doentes mais idosos e com comorbilidades mais marcadas (maior Índice de Comorbilidade Funcional) apresentavam menor redução dos episódios de IUU, em comparação com os doentes sujeitos a NMS, dados diferentes dos anteriormente publicados em que a idade do doente foi descrita como um fator independente da resposta à terapêutica45.
13
2.2.2. Alterações urodinâmicas
A eficácia desta terapêutica pode, também, ser avaliada pela alteração dos parâmetros urodinâmicos. Estes tornam-se importantes não só para estudo comparativo de resultados pré e pós tratamento como também para predizer que doentes poderão obter maior benefício com a terapêutica.
Neste sentido, com a injeção da toxina botulínica verfica-se aumento da Capacidade Cistométrica Máxima (MCC), da Compliance da bexiga (BC), do Volume de Primeiro Desejo de Micção (FDV,), e do Volume de Urgência (UV,)22,42. Concomitantemente,
verifica-se diminuição da Pressão Máxima do Detrusor (MDP)42. Além disso, Schmid et
al.22 demonstraram aumentos da MCC para valores superiores a 400 mL, sendo que nenhum doente apresentou valores inferiores a 100 mL. Os volumes de Urgência e Primeiro Desejo de Micção demonstraram evolução benéfica nas primeiras 2 semanas. O aumento da Compliance da bexiga é significativa, na ordem dos 15 a 20 mL/cm H2O
entre a quarta e a décima segunda semanas.
Relativamente ao valor preditivo dos parâmetros urodinâmicos no que toca à resposta à terapêutica, aquilo que se verificou foi que doentes com MCC inferior a 100 mL ou BC inferior a 10 mL/cm H2O, no início do tratamento, podem não responder ao mesmo22
(tendo sido, inclusivamente, reportada uma taxa de falha de 8%), ou podem ter uma melhoria de sintomas e de qualidade de vida menos marcadas42,46. Doentes com SBH que, na avaliação inicial, não evidenciavam hiperatividade do detrusor, apresentaram reduções semelhantes dos episódios de IUU às 12 semanas, comparativamente a doentes com hiperatividade do detrusor documentada32. Sugere-se, portanto, que não seja necessário documentar DO antes do tratamento, uma vez que ambos os grupos parecem beneficiar da terapêutica.
2.2.3. Melhoria da qualidade de vida
Na medida em que esta é uma doença que acarreta uma grande carga social e pessoal, a avaliação da qualidade de vida torna-se um parâmetro importante de evidência de benefício clínico47. A avaliação da qualidade de vida é feita através de questionários de avaliação de qualidade de vida relacionada com saúde (Health-related quality-of-life
questionnaires, HRQOL), nomeadamente o questionário de avaliação de qualidade de
I-14
QOL) ou King’s Health Questionnaire, (KHQ). O impacto na qualidade de vida dos
doentes admitidos a tratamento reflecte-se nos resultados baixos no I-QOL e altos do
KHQ6. Com este procedimento verifica-se melhoria significativa da qualidade de vida, desde a segunda semana do tratamento30, mantendo-se, de uma maneira geral, durante 6 meses, podendo-se manter mais tempo que a melhoria clínica e dos parâmetros urodinâmicos3. Fowler et al.7 reportaram melhoria da qualidade de vida, evidenciada por melhoria quantitativa no questionário I-QOL desde a segunda semana de tratamento, atingindo um aumento de 23,1 pontos na 12ª semana e mantendo-se durante 36 semanas. A melhoria deste parâmetro é dose dependente, sendo o benefício marcado e sustido para doses superiores ou iguais a 100U, com excepção da dose de 200U7. Utilizando o KHQ, Sahai et al.48 verificaram que a componente mais afetada por este tratamento era a do “Impacto da Incontinência”. Além disso, a componente “Limitação da Função” apenas se tornou melhor que o valor basal às 24 semanas, sugerindo um atraso na melhoria deste domínio. O impacto na qualidade do sono apenas se verificou às 24 semanas, sendo o atraso da melhoria da noctúria em comparação com os outros sintomas da SBH a justificação sugerida pelos autores para esta evidência.
A melhoria da qualidade de vida verifica-se de forma consistente e clinicamente relevante ao longo do tempo da terapêutica com OnaBoNTA 100U. Ginsberg et al.47 demonstraram que os doentes que respondiam de forma significativa, em termos de
I-QOL, depois do primeiro tratamento, respondiam de forma igualmente positiva nos
seguintes. Curiosamente, o mesmo padrão não se verificou para os que respondiam inicialmente mal: mesmo depois do primeiro tratamento não surtir efeitos significativos em termos de qualidade de vida, 38,3% obtinham bons resultados depois do segundo tratamento. Assim, aquilo que se torna evidente é que, mesmo que os efeitos do primeiro tratamento não tenham sido satisfatórios, poderá ser considerado um segundo tratamento para melhoria da qualidade de vida.
15
2.3. Complicações
Os efeitos adversos da terapêutica não são desprezíveis, tendo sido estimados, em alguns estudos, em 20-43% de prevalência. Bauer et al.10 reportaram, pelo menos, um efeito adverso em 53,6% dos doentes avaliados, sendo estes mais marcados com o aumento da dose aplicada46. Além disso, 61,3% dos doentes descontinuam a terapêutica ao fim de 36 meses36, apresentando como motivo os efeitos adversos mais
frequentemente associados a esta terapêutica: infeções do trato urinário e retenção urinária aguda24,49.
Na medida em que a prevalência da síndrome aumenta com a idade e que a população geriátrica se encontra polimedicada, com comorbilidades importantes e com risco de desenvolvimento de efeitos cognitivos adversos com a terapêutica anticolinérgica, é importante e útil que se compreenda quais os fatores que podem influenciar o desenvolvimento de efeitos adversos quando a terapêutica com toxina botulínica é iniciada13. Jiang et al.13 verificaram que doentes do sexo masculino, com volume residual pós-miccional basal superior ou igual a 100 mL e doentes com comorbilidades, como Insuficiência Cardíaca, Doença Renal Crónica e Doença Coronária apresentavam maior incidência de efeitos adversos, nomeadamente retenção urinária aguda e volume residual pós-miccional.
Numa revisão sistemática e meta-análise conduzida por Cui et al.50, em que foram incluídos 1020 doentes de 12 ensaios clínicos controlados e aleatorizados, conclui-se que o local de injeção – corpo, base ou trígono da bexiga - não altera de forma significativa o risco de efeitos adversos como retenção urinária e infeções do trato urinário. Apesar disso, mais recentemente, Jiang et al.13 verificaram que injeções ao nível da base da bexiga são acompanhadas de menor incidência de retenção urinária aguda, comparativamente às que são realizadas no corpo da bexiga. Nestas últimas, injecções a nível suburotelial resultam num maior volume residual pós-miccional, comparativamente às realizadas no detrusor, não obstante a sua importante redução da sensação de urgência descrita pelos doentes com SBH idiopática40.
2.3.1. Retenção urinária aguda com aumento do volume residual pós-miccional Dmochowski et al24 demonstraram que o único efeito adverso que ocorria mais
16
botulínica, comparativamente com o grupo placebo, era a retenção urinária e as infeções do trato urinário. O aumento máximo do valor do Volume Residual Pós-Miccional, comparativamente a placebo, verifica-se 2 a 4 semanas depois do tratamento, baixando progressivamente até às 12 semanas30,46. Jiang et al.13 verificaram que 27,9% da população estudada apresentava volume residual pós-miccional elevado (>200 mL) um mês depois da injeção de BoNTA. Um aumento de volume residual pós miccional superior a 200 mL associou-se a maior incidência de auto-cateterização e infeções do trato urinário24.
A necessidade de auto-cateterização tem prevalência heterogénea, variando entre 6% a 43% em alguns estudos29,30. Esta heterogeneidade pode ser justificada pela ausência de
critério quanto ao seu início10,24,29, tendo já sido proposto que, atualmente, a verdadeira frequência de cateterização é baixa (~2%)51. Nitti et al.30 verificaram que mais de 50% dos doentes necessitavam de auto-cateterização por período inferior a 6 meses.
A importância deste procedimento na qualidade de vida do doente não é desprezível, na medida em que 11% dos doentes a realizar terapêutica com BoNTA descontinuaram a terapêutica devido às questões relacionadas com a necessidade de cateterização29. Apesar disso, a necessidade de auto-cateterização não aumenta com a repetição das injecções38 e o volume residual pós-miccional pode não afetar os sintomas de urgência e frequência, podendo, desta forma, justificar-se a má adesão à cateterização verificada em alguns grupos de doentes22. Os doentes que necessitaram de realizar este procedimento tiveram, ainda assim, melhoria equivalente nos questionários de melhoria de qualidade de vida (HRQOL)7,42 com manutenção da satisfação pela terapêutica52.
Sahai et al.46 avaliaram a capacidade de variáveis relacionadas com a contratilidade do detrusor (pressão isovolumétrica do detrusor projectada, PIP1, nas mulheres, e índice de contratilidade da bexiga, BCI, nos homens) e de parâmetros urodinâmicos em predizer a necessidade de auto-cateterização depois do procedimento e concluíram que um valor de PIP1 inferior ou igual a 50, nas mulheres, e um valor de BCI inferior ou igual a 120, nos homens, podem ser preditores de necessidade de auto-cateterização de novo. Com o mesmo objetivo, foi demonstrado que doentes com eficiência de micção (VE, voiding
efficiency) <87 apresentam maior risco de Volume Residual Pós-Miccional mais
17
demonstrado um forte preditor17. Neste sentido, estes indivíduos beneficiam de um aconselhamento mais personalizado.
2.3.2. Infeções do trato urinário
Em alguns estudos, este efeito adverso foi identificado como sendo o mais frequente30. O mecanismo pelo qual esta terapêutica está associada a maior número de infeções urinárias é ainda desconhecido, mas coloca-se a hipótese de poder estar relacionado com o procedimento da injeção em si que permite a introdução profunda de bactérias. Além disso, a necessidade de auto-cateterização, a menor resistência ao crescimento bacteriano que se verifica nas mulheres e as condições que se criam a nível vesical com o aumento do volume residual pós-miccional contribuem para o desenvolvimento bacteriano13,29. Este efeito secundário verificou-se mais nas primeiras 12 semanas depois do tratamento6,30.
2.3.3. Efeitos sistémicos
Apesar de pouco abordado na literatura, já alguns estudos procuram perceber quais os efeitos a nível sistémico da injeção de toxina botulínica. Estes efeitos podem ocorrer pela espessura diminuída da bexiga, permitindo a difusão perivesical da toxina10. Bauer
et al.10 estudaram 56 doentes com SBH idiopática, reportando queixas transitórias de alterações visuais ou fraqueza da pálpebra em 5,4% e 8,9%, respetivamente, sem correlação com a dose administrada. Além disso, 8,9% e 7,1% dos doentes evidenciaram queixas de fraqueza nos braços e pernas, respectivamente, com 41 a 45 dias de duração. Os sintomas foram considerados moderados, transitórios e sem necessidade de investigação ou tratamento, no entanto, deve-se ter em conta a possibilidade da sua ocorrência em casos de alteração de neurotransmissão como em casos de miastenia gravis10.
18
3. Neuromodulação sagrada
3.1. Conceito
A neuromodulação sagrada (NMS) é uma opção válida nos casos de SBH refratários a terapêutica de primeira linha. Do ponto de vista fisiopatológico, a neuromodulação permite o controlo central do reflexo da micção por aferentes periféricos capazes de modular os reflexos da medula espinhal e vias cerebrais53. O seu efeito modulador
traduz-se na coordenação entre os processos de armazenamento e micção54, influenciando as contracções não inibidas do detrusor, sensibilidade relativamente ao enchimento da bexiga, à necessidade de urinar e ao momento da micção53,55. Para esta finalidade, são gerados impulsos eléctricos através de um neuroestimulador implantado, que são conduzidos até aos nervos sagrados que enervam a bexiga, esfíncter uretral e músculos do pavimento pélvico56-58 (preferencialmente S3) por um eléctrodo condutor59. Atualmente, o dispositivo mais utilizado para o implante é o InterStim (Medtronic Inc, Minneapolis, MN).
Os princípios da neuromodulação foram descritos em 1988, em casos de bexiga neurogénica, no entanto, a aprovação da tecnologia utilizada na NMS ocorreu apenas em 1994, na Europa, para o tratamento da incontinência urinária refratária causada pela SBH. Em 1999, esta terapêutica foi aprovada para o tratamento da urgência-frequência60. Além das indicações anteriores, encontra-se atualmente, indicada em casos de incontinência fecal e retenção urinária não obstrutiva61. Pode ser usada, ainda, em
casos de dor pélvica crónica e cistite intersticial62, ainda que estas não sejam
consideradas indicações formais para o uso da terapêutica.
O procedimento é realizado em duas fases: a primeira fase consiste numa electroestimulação de teste, no sentido de perceber se o doente é elegível para a colocação do gerador de impulsos interno, a segunda fase do processo. A eletroestimulação de teste pode ser realizada por duas vias: utilizando um eléctrodo unipolar temporário – percutaneous nerve evaluation, PNE -, ou utilizando desde logo o eléctrodo quadripolar permanente (tined lead) – staged test. O primeiro processo é mais antigo, não sendo já utilizado na prática clínica, e permite uma avaliação mais simples, apesar do maior risco de migração do eléctrodo, razão pela qual era mantido por um período de, aproximadamente, apenas uma semana63. O segundo procedimento,
19
atualmente mais difundido, permite uma avaliação mais prolongada e diferenciada e uma vez que fica fixo à fáscia sagrada64, associa-se a menor risco de migração do elétrodo65. Apesar da menor taxa de falsos negativos, já que permite uma maior duração da fase de teste, com possibilidade de reprogramações e maior probabilidade de efeito terapêutico66, pode estar associado a maior risco de infeção67. Em ambos os casos, o
processo tem por base a colocação, guiada por fluoroscopia, de um eléctrodo que se liga a um gerador de corrente externo. É desencadeada uma sensação de pulso ou vibração, que o doente mantém por período variável consoante a técnica utilizada, registando o número de micções por dia, volume miccional, grau de incontinência e volume residual pós-miccional. Se houver melhoria superior ou igual a 50% em um ou mais parâmetros miccionais, estes doentes são considerados bons candidatos a colocação de implante gerador de impulsos58,68. A exclusão dos doentes que respondem mal à terapêutica na primeira fase do processo constitui um método de selecção de doentes que têm maior probabilidade de resposta favorável na segunda fase e ao longo do tempo20.
O procedimento tem vindo a ser melhorado, em termos técnicos e processuais22, permitindo uma diminuição do carácter invasivo do processo e do tempo necessário para a realização do mesmo e maior conforto do doente65. O dispositivo possui uma bateria com tempo de funcionamento limitado, variando consoante a programação e o dispositivo utilizados. Apesar de poder não ser usado durante todas as horas do dia, para evitar reacções a alterações súbitas da corrente eléctrica em momentos inoportunos como durante a condução, a maioria dos doentes utiliza o dispositivo de forma contínua53.
20
3.2. Efeitos Positivos 3.2.1. Eficácia
Groen et al.69 reportaram uma taxa de sucesso da terapêutica neuromoduladora entre 30%-36% a 58%-65%. Além disso, já foi demonstrada melhoria clínica a curto e longo prazo dos sintomas de incontinência urinária, com diminuição do número de episódios de perdas urinárias, do volume miccional e do número de pensos utilizados por dia 57,69-73. Demonstrou-se, ainda, continência completa em 39% dos doentes sujeitos a NMS e
os padrões normais de micções, definidos como inferiores a 8 micções/dia, foram alcançados em 61% dos doentes deste grupo74. Esta melhoria verificou-se não só em
casos graves70 de SBH, como em casos de sintomatologia ligeira a moderada57,75,
verificando-se deste modo que a neuromodulação é efetiva independentemente da gravidade inicial dos sintomas75.
Siegel et al.57 verificaram que a NMS se associava a uma taxa de sucesso de 61% a 6 meses, valor significativamente superior ao verificado nos doentes sujeitos a terapêutica médica standard. Doentes tratados com uma média de 2 anticolinérgicos sem sucesso, beneficiam mais de NMS do que da adição de um novo anticolinérgico74.
Van Kerrebroeck et al.76 desenvolveram um estudo prospectivo não aleatorizado num total de 163 doentes previamente implantados com InterStim no contexto do estudo MDT-103, um estudo realizado antes da aprovação da neuromodulação pela FDA para avaliação de eficácia e segurança em doentes com SBH considerada grave. Nos casos de incontinência de urgência, verificaram uma redução da média do número de episódios de perdas urinárias por dia, de 9,6±6,0 para 4,7±4,9 ao fim de 1 ano, e para 3,9±4,0 ao fim de 5 anos, traduzindo-se numa manutenção de benefício terapêutico ao fim de 5 anos em 56%-71% dos doentes.
Apesar disso, em 2011, Groen et al.69 acompanharam 60 mulheres com incontinência
urinária durante 5 anos e demonstraram que apenas 15% e 17% das mulheres estudadas estavam totalmente continentes em 5 e 10 anos, respetivamente. Do mesmo modo, Ismail et al.60 verificaram que 56% de 34 doentes acompanhados por um período médio
de 9,7 anos, na última consulta de follow up, ainda apresentavam sintomas de incontinência urinária apesar do número de pensos utilizados por dia ter diminuído significativamente (4,1 pré-operatório vs 1,8 na última consulta de follow up).
21
Siegel e Noblett têm desenvolvido diversos estudos57,74,77,78 que demonstraram manutenção da eficácia terapêutica neuromoduladora ao fim de 6 meses, 1, 3 e, mais recentemente, 5 anos. Os autores reportam taxa de sucesso terapêutico de 82% com dry
rate de 45% aos 60 meses77.
Hassouna et al.73 verificaram que 6 meses depois da sua colocação, caso os neuromoduladores fossem desligados, os parâmetros de avaliação de sintomas retornavam aos valores basais. Da mesma forma, a sua reativação conduzia à manutenção da eficácia a 12 e 24 meses.
3.2.1.1. Relacionada com o modo de programação do neuromodulador (On demand, Cíclico, Contínuo)
Tendo em conta as evidências demonstradas em alguns estudos relativamente à perda de eficácia a longo prazo da terapêutica neuromoduladora e à reversibilidade dos sintomas com a cessação e recomeço da atividade do dispositivo, foram surgindo hipóteses de programação do neuromodulador no sentido de diminuir a contínua estimulação dos nervos sagrados que pudesse justificar a sua perda de eficácia e os efeitos adversos associados à terapêutica53,55. Além disso, estes modos de programação poderiam simular de forma mais aproximada aquilo que ocorre de forma fisiológica. Oerlemans et
al.53 avaliaram os efeitos, em termos objetivos, que uma intervenção on demand teria. Nesta, o doente apenas ligava o dispositivo quando houvesse recorrência dos sintomas. Verificou-se que a maioria dos doentes sujeitos a este modo de programação poderiam beneficiar do mesmo, uma vez que não demonstraram aumento do número de micções por dia e da gravidade das perdas urinárias (75%) nem aumento do número de pensos utilizados e do número de episódios de pernas urinárias por dia (62,5%). Neste sentido, têm vindo a surgir novos conceitos relacionadas com o desenvolvimento de uma neuroprótese que seja capaz de responder ao enchimento da bexiga e à contração da mesma, de modo a que se desencadeie uma resposta elétrica adequada nestes momentos específicos79.
Outra hipótese seria a utilização do neuromodulador com programação cíclica (on 16 segundos e off 8 segundos). O que se verificou foi que os dois modos (contínuo e cíclico) estavam associados a melhoria da sintomatologia com aumento superior no
22
a programação cíclica ao fim de 6 meses. Verificou-se, ainda que os doentes poderiam beneficiar mais se os protocolos fossem utilizados de forma sequencial: a programação inicial cíclica seguida da contínua associou-se a valores mais elevados OAB-q SF do que se fosse aplicado a ordem inversa55.
3.2.1.2. Relacionada com características do doente
O estudo dos fatores preditivos de resposta a terapêutica neuromoduladora constitui um dos pontos-chave englobados nas perspectivas futuras de abordagem dos doentes. Recorrendo à informação mais recente, Faris et al.80 verificaram que os doentes do sexo
feminino e aqueles que recorriam à cirurgia por IUU, em vez de urgência-frequência, tinham maior probabilidade de sucesso. Do mesmo modo, Stensland et al.81 demonstraram que a terapêutica neuromoduladora foi mais eficaz em doentes do sexo feminino sem que outro fator possa influenciar a resposta. No entanto, em indivíduos do sexo masculino em que a probabilidade de sucesso da terapêutica se verificou inferior, aqueles em que o Volume de Urgência basal era <100mL tinham probabilidade inferior de sucesso da terapêutica. A idade e as eventuais comorbilidades, nomeadamente, obesidade, não se mostraram bons preditores de resposta. Na verdade, Angioli et al.20 avaliaram uma amostra de 33 mulheres com mais de 65 anos e incontinência urinária de urgência e obtiveram uma taxa de sucesso da terapêutica na ordem dos 83%.
3.2.2. Melhoria de patologias concomitantes
Além das indicações do foro urológico para a utilização da NMS, também a disfunção defecatória constitui uma indicação para a mesma terapêutica. Na verdade, a função fisiológica destas duas estruturas (cólon/reto/ânus e bexiga) relaciona-se intimamente. Esta associação pode ser justificada pela sua origem embriológica comum, a sua localização próxima e partilha de estrutura de suporte pélvico. Esta estreita relação evidencia-se na frequente associação entre disfunção fecal e LUTS.
23
3.2.3. Melhoria da qualidade de vida
O primeiro estudo que avaliou o impacto na qualidade de vida nos doentes idosos foi conduzido por Angioli et al.20, tendo sido verificada melhoria estatisticamente significativa da qualidade de vida 12 meses após a cirurgia. Além disso, verificou-se diminuição do número de episódios de noctúria que contribui para a diminuição do risco de quedas, condição com importante impacto da qualidade de vida dos doentes.
Siegel et al.57 verificaram uma melhoria significativa da qualidade de vida, com alteração dos valores dos questionários 3,5 vezes superiores à diferença minimamente importante (MID), em 6 meses nos doentes sujeitos a NMS comparativamente aos sujeitos a terapêutica médica. No contexto do ensaio clínico InSite, verificou-se que a melhoria da qualidade de vida se mantinha durante 5 anos77.
3.3. Complicações
3.3.1. Complicações relacionadas com o dispositivo
Van Kerrebroeck et al.76 verificaram que 67% dos 163 doentes avaliados tinham, pelo menos, um efeito adverso relacionado com o dispositivo ou com a terapêutica. Siegel e Noblett, nos diferentes estudos conduzidos57,74,77,78, reportaram valores constantemente inferiores aos anteriormente apresentados. Noblett et al.82 verificaram que um valor superior a 50% dos efeitos adversos ocorria nos primeiros 3 meses após o implante. Os efeitos adversos da terapêutica não devem ser desprezados já que, em estudos recentes, ocupam o primeiro lugar das causas de remoção do dispositivo77. Os efeitos adversos mais frequentemente descritos são alteração indesejada da estimulação, dor no local do implante, infeção do local cirúrgico ou migração do eléctrodo.20,60,76,77.
Um efeito adverso que merece destaque é a ocorrência de hemorragia. White et al.83
reportaram uma taxa de ocorrência de hematoma no local do implante com necessidade de re-intervenção de 1,5%, tendo esta ocorrido, em média, menos de 1 dia depois da colocação do implante gerador de impulsos. Mais recentemente, foram descritos dois casos de hemorragia84,85 após a colocação de implante que, pela sua ocorrência em doentes sob terapêutica anticoagulante, são reflexivos em relação à possibilidade de
24
ocorrência da mesma em doentes idosos, frequentemente, medicados com esta classe de fármacos. O hematoma glúteo e o hematoma retroperitoneal descritos surgiram 2 dias após a colocação do implante gerador de impulsos, sem que se tivessem verificado complicações hemorrágicas no período de teste nem no período intra-operatório. O protocolo de terapêutica anti-trombótica mantida pelos doentes passou pela suspensão da Varfarina com terapêutica de bridging com Enoxaparina, sendo esta terapêutica mantida até ao dia seguinte à cirurgia. Aquilo que se pensa é que a terapêutica anti-trombótica possa potenciar uma lesão traumática eventual aquando da colocação das agulhas ao nível dos buracos sagrados. Assim sendo, nestes doentes de alto risco deve ser equacionado o risco trombótico versus o risco hemorrágico.
A maioria dos efeitos adversos verificados nos estudos apresentados revelaram-se auto-limitados76, sendo a erosão do local do implante considerado grave77.
3.3.2. Necessidade de intervenção cirúrgica pós implante
As intervenções cirúrgicas neste contexto podem ser feitas no sentido de revisão, substituição ou remoção permanente do dispositivo. A necessidade de intervenção cirúrgica após a colocação do implante pode ser justificada pela presença de efeitos adversos, a pedido do doente ou pela perda ou ausência de eficácia (com eventual colocação de implante bilateral)76,77. A substituição da bateria, necessária ao fim de 5 a 8 anos de utilização35, é outra causa importante de re-intervenção, tendo sido reportada em 81,8% de 15 doentes sujeitos a cirurgia de revisão (47% do número total de indivíduos descritos)60. Siegel et al.77 verificaram que 30,9% dos doentes foram sujeitos a cirurgia devido a efeitos adversos, dos quais 56% ocorreram nos primeiros 3 meses depois da colocação do implante, e 33,5% para substituição de bateria. Curiosamente, os doentes mais idosos têm demonstrado menor prevalência de re-intervenção80, com tendência a não apresentar a dor como uma causa para intervenção após colocação do implante
Atualmente, encontra-se em estudo um dispositivo semelhante ao Interstim®, o Axonics
SNM System®, cuja bateria é recarregável via wireless com tempo de utilização mínima
de 15 anos que pode vir a resolver a necessidade de re-intervenção para substituição da bateria79. Este dispositivo foi já aprovado em 2016 na Europa e no Canadá e está a ser alvo de um estudo multicêntrico prospectivo (RELAX-OAB trial), que já demonstrou
25
eficácia e segurança terapêuticas a 3 meses, com melhoria clínica em 91% dos doentes86.
A taxa de remoção permanente do dispositivo, ao fim de 12 meses, é baixa, rondando os 5%, sendo que 28% foi justificada por efeitos adversos como infeção ou dor no local do implante82. A necessidade de remoção do dispositivo acarreta custos e diminuição da qualidade de vida do doente, podendo incluir a necessidade de hospitalização.
26
4. Toxina Botulínica vs Neuromodulação Sagrada
Apesar do vasto conhecimento acerca destas técnicas e dos aperfeiçoamentos a que têm sido sujeitas no sentido de diminuir os seus efeitos adversos, ainda não existe consenso relativamente a que procedimento aconselhar em primeiro lugar nos casos em que os doentes com SBH são refratários a terapêutica médica. A literatura ainda não esclarece relativamente a que procedimento se deve dar primazia e, atualmente, a decisão encontra-se dependente do médico e da sua experiência, dos recursos a que tem acesso e da preferência do doente35.
4.1. Eficácia
Existem, ainda, poucos estudos que comparem a eficácia entre a BoNTA e a NMS, na medida em cada tratamento é avaliado de forma diferente54. No entanto, um estudo desenvolvido em 2015 por Singh et al.49 procurou avaliar, de forma retrospectiva, os efeitos a curto prazo destas duas terapêuticas relativamente aos sintomas da SBH em doentes refractários a terapêuticas de primeira linha. O que se verificou foi que, das 142 doentes avaliadas, 79 tinham sido submetidas a NMS, sendo que apenas 65 completaram as duas fases do procedimento. Estas mulheres apresentavam maior prevalência de disfunção defecatória do que as submetidas à terapêutica com toxina botulínica. Por outro lado, estas últimas, tinham sido submetidas, mais frequentemente, a uma intervenção prévia (mais provavelmente injeção de toxina botulínica do que NMS). No grupo de doentes submetidas a terapêutica com toxina botulínica, verificou-se uma maior incidência de falência terapêutica (31,8%; com taxa de sucesso terapêutico de 68,2%), comparativamente ao grupo de mulheres sujeitas a Neuromodulação (10,8%; com taxa de sucesso terapêutico de 89,2%) e uma taxa superior de re-intervenção 6 meses após a intervenção (9,5% vs 1,5%). Incluindo as doentes cuja resposta foi inferior a 50% na primeira fase da Neuromodulação, procedeu-se a uma análiprocedeu-se de procedeu-sensibilidade que não evidenciou diferenças significativas em termos de taxa de sucesso entre a BoNTA e a NMS (68,3% vs 74,7%, respetivamente) depois de 6 meses.
Recentemente, os resultados do estudo ROSETTA apontam para uma conclusão diferente. Amundsen et al.87 procuraram perceber qual dos tratamentos seria mais eficaz. Numa avaliação 6 meses depois da realização das terapêuticas, concluíram que a
27
OnaBoNTA seria superior a NMS, quanto à melhoria dos sintomas como episódios de IUU por dia; resolução completa da incontinência; melhoria da qualidade de vida; satisfação e compromisso com a terapêutica, apesar da frequência superior de infeções do trato urinário. A extensão do estudo para uma avaliação a 24 meses52 permitiu concluir que não se verificaram diferenças na diminuição dos episódios de IUU entre os dois grupos e que, ao longo do tempo, as taxas de resolução completa da incontinência se igualam, em oposição ao que havia sido evidenciado na avaliação dos 6 meses. Apesar de significativos, os resultados podem não ser adequados, na medida em que a dose utilizada de OnaBoNTA (200U) não corresponde à que, atualmente, se encontra preconizada para casos de SBH idiopática.
A utilização sequencial das duas terapêuticas foi já estudada por Smits et al.54 num estudo conduzido em 20 doentes com SBH idiopática submetidos a terapêutica com BoNTA prévia, com o intuito de avaliar a eficácia da NMS. Aquilo que se demonstrou foi que a taxa de sucesso nos doentes sujeitos a NMS submetidos a terapêutica prévia com BoNTA foi sobreponível à dos doentes que não tinham realizado terapêutica com BoNTA previamente. Estes efeitos positivos eram visíveis logo nos primeiros 12 meses após a terapêutica com toxina botulínica, demonstrando-se, deste modo, que não será necessário esperar mais de 12 meses para iniciar a terapêutica neuromoduladora depois de terapêutica com BoNTA não satisfatória. Além disso, os resultados obtidos permitiram comprovar que a NMS poderá ter efeitos positivos no Volume Residual Pós-Miccional, frequente consequência da terapêutica botulínica. Assim sendo, a NMS poderá ser uma alternativa a considerar caso se verifique falha da terapêutica com toxina botulínica.
4.2. Preferência do doente
Os efeitos adversos e as questões relacionadas com o procedimento e manutenção da terapêutica podem influenciar o médico e o doente na escolha da terapêutica.
Balchandra et al.88 avaliaram as preferências de 50 mulheres no Reino Unido.
Verificou-se que a terapêutica preferencial era a BoNTA (74% vs 26% que preferiam a NMS). Das mulheres que escolhem a toxina botulínica como opção terapêutica, as principais razões apresentadas para a sua escolha foram o efeito terapêutico mais rápido e o menor período de espera até ao procedimento. No grupo de mulheres sujeitas a
28
NMS, a possibilidade de realização do procedimento sob anestesia local e o facto da substituição da bateria só ter de ser feita ao fim de um período mais prolongado de tempo (6 anos, no estudo descrito) facilitaram a decisão por esta terapêutica. Quando questionados acerca da sua preferência relativamente ao tratamento de terceira linha a aplicar, os doentes com SBH avaliados por Hashim et al. demonstraram preferência pela NMS, em comparação com toxina botulínica89. Esta decisão foi, exclusivamente, baseada nas características do procedimento explicitadas pelos médicos. Na verdade, a necessidade de repetição da injeção de BoNTA e o risco de retenção urinária e necessidade de auto-cateterização são um inconveniente apontado contra a mesma terapêutica, mesmo nas doentes que preferiam a terapêutica com BoNTA89. Relativamente à NMS, a realização do procedimento em dois tempos, a existência de um corpo estranho, a necessidade de substituição da bateria e a dificuldade de utilização do controlo remoto influenciaram as mulheres que escolheram a injeção de toxina botulínica na sua escolha. A possibilidade de complicações associadas ao implante é um fator influenciador importante em ambos os grupos terapêuticos89. Estas diferenças de escolha podem reflectir a forma como o aconselhamento do doente é realizado90.
Amundsen et al., nos estudos realizados recentemente52,87 demonstraram que a terapêutica com toxina botulínica era a terapêutica que estava associada a maior taxa de satisfação por parte dos doentes e com maior adesão, tornando a preferência pela técnica mais marcada.
Apesar das diferenças entre grupos, o facto de ser um procedimento minimamente invasivo favorece a escolha de qualquer uma das terapêuticas89.
4.3. Custos
Na medida em que a eficácia comparativa das duas terapêuticas não é consensual e que os efeitos adversos, apesar de comprovados, não são previsíveis em todos os doentes, é útil verificar qual das terapêuticas se revela mais custo-efetiva, em doentes com SBH
wet idiopática. Estes dados variam consoante os custos das terapêuticas em cada local15.
O primeiro estudo que surgiu neste sentido91 avaliou este parâmetro, durante um período de 2 anos. Este foi o único estudo que, até agora, demonstrou superioridade em termos de custo-efetividade da BoNTA relativamente a NMS. No entanto, os estudos que vêm surgindo, neste sentido, procuram alargar a avaliação do custo-efetividade em
29
relação ao número de anos abrangidos, considerando a necessidade de re-injeção de BoNTA e a elevada eficácia da NMS a longo prazo. Neste sentido, alguns estudos demonstram que a utilização de NMS, como primeira terapêutica em casos refractários, é um tratamento custo-efetivo comparativamente a BoNTA, avaliando um período mais longo de tempo92-94. Na verdade, Leong et al.92 demonstram que a NMS se torna
custo-efetiva a partir de 3 anos de tratamento e que a BoNTA apresenta menor ganho em termos de QALYs, comparativamente à NMS.
Apesar da terapêutica com BoNTA ser, de um modo geral, mais barata e a neumoduladora estar associada a custos superiores numa fase inicial, maioritariamente devido à compra do dispositivo e aos custos associados ao implante94, esta última
apresenta resultados a longo prazo mais favoráveis. A melhoria dos sintomas e índices de qualidade de vida, com menor necessidade de acompanhamento anual, comparativamente ao que se verifica com a BoNTA, em que surge a necessidade de repetir o procedimento, pode justificar o seu custo-efetividade91,93,94.
Embora consistentes, estes resultados podem ser influenciados por algumas variáveis, como sendo a taxa de sucesso da NMS PNE e NMS TLE, frequência de reprogramações do neuromodulador, custos da cateterização e frequência de ITU. Para doses de BoNTA de 100U, associadas a menor risco de cateterização, a NMS PNE deixava de ser dominante em termos de custo-efetividade, mantendo-se, ainda assim, custo-efetiva; e para doses de 200U a NMS TLE tornava-se mais custo-efetiva94. Leong et al.92 destacam algumas condições em que a terapêutica neuromoduladora não é custo-efetiva: quando a terapêutica com BoNTA é realizada com recurso a anestesia local ou quando a fase de teste é feita com recurso a PNE ou bilateral.
30
5.
Conclusão
As terapêuticas apresentadas são eficazes a curto e longo prazo, apesar de poderem estar associadas a diminuição da mesma ao longo do tempo e uma percentagem importante de doentes não alcançar a continência completa. São ambas custo-efetivas nas condições em que atualmente se realizam. Os efeitos adversos a que se associam não são desprezíveis e devem ser considerados, na medida em que podem influenciar a escolha e satisfação do doente. Assim sendo, a escolha da terapêutica deve ser adequada a cada indivíduo, de acordo com as suas comorbilidades, patologias concomitantes e, eventualmente, com alguns fatores atualmente identificados como preditores de resposta à terapêutica, onde se incluem características clínicas e urodinâmicas. Deste modo, de acordo com os estudos apresentados, os doentes que mais podem beneficiar da terapêutica com toxina botulínica são mulheres em que a incontinência urinária faça parte da constelação de sintomas da síndrome de bexiga hiperativa. Dos indivíduos com incontinência urinária, os doentes mais jovens e com menos comorbilidades apresentam melhor resposta à terapêutica. Urodinamicamente, deve-se considerar esta abordagem em doentes que apresentem MCC > 100mL, BC > 10 mL/cm H2O com ou sem
hiperatividade do detrusor. A maior probabilidade de resposta terapêutica neuromoduladora evidencia-se em mulheres, particularmente nas que apresentem IUU. No caso dos homens, o benefício é mais marcado quando o volume de urgência basal é superior a 100 mL.
Não é possível estabelecer uma ordem de abordagem dos casos refractários de SBH, apesar de se terem verificado efeitos positivos na abordagem sequencial BoNTA – NMS, com intervalo de apenas 12 meses. Neste momento, o que se preconiza é a abordagem personalizada do doente de acordo com a experiência e recursos do médico, escolha do doente e características do mesmo.
31
6. Bibliografia
1. Haylen BT, de Ridder D, Freeman RM, et al. An International Urogynecological Association (IUGA)/International Continence Society (ICS) joint report on the
terminology for female pelvic floor dysfunction. Neurourol Urodyn. 2010;29(1):4-20. 2. Irwin DE, Milsom I, Hunskaar S, et al. Population-based survey of urinary incontinence,
overactive bladder, and other lower urinary tract symptoms in five countries: results of the EPIC study. Eur Urol. 2006;50(6):1306-1314; discussion 1314-1305.
3. Denys P, Le Normand L, Ghout I, et al. Efficacy and safety of low doses of
onabotulinumtoxinA for the treatment of refractory idiopathic overactive bladder: a multicentre, double-blind, randomised, placebo-controlled dose-ranging study. Eur Urol. 2012;61(3):520-529.
4. Correia S, Dinis P, Rolo F, Lunet N. Prevalence, treatment and known risk factors of urinary incontinence and overactive bladder in the non-institutionalized Portuguese population. Int Urogynecol J Pelvic Floor Dysfunct. 2009;20(12):1481-1489.
5. Tubaro A. Defining overactive bladder: epidemiology and burden of disease. Urology. 2004;64(6 Suppl 1):2-6.
6. Chapple C, Sievert KD, MacDiarmid S, et al. OnabotulinumtoxinA 100 U significantly improves all idiopathic overactive bladder symptoms and quality of life in patients with overactive bladder and urinary incontinence: a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Eur Urol. 2013;64(2):249-256.
7. Fowler CJ, Auerbach S, Ginsberg D, et al. OnabotulinumtoxinA improves health-related quality of life in patients with urinary incontinence due to idiopathic overactive
bladder: a 36-week, double-blind, placebo-controlled, randomized, dose-ranging trial. Eur Urol. 2012;62(1):148-157.
8. Reeves P, Irwin D, Kelleher C, et al. The current and future burden and cost of overactive bladder in five European countries. Eur Urol. 2006;50(5):1050-1057. 9. Osman NI, Chapple CR. Overactive bladder syndrome: Current pathophysiological
concepts and therapeutic approaches. Arab J Urol. 2013;11(4):313-318.
10. Bauer RM, Gratzke C, Roosen A, et al. Patient-reported side effects of intradetrusor botulinum toxin type a for idiopathic overactive bladder syndrome. Urol Int. 2011;86(1):68-72.
11. Malde S, Fry C, Schurch B, et al. What is the exact working mechanism of botulinum toxin A and sacral nerve stimulation in the treatment of overactive bladder/detrusor overactivity? ICI-RS 2017. Neurourol Urodyn. 2018;37(S4):S108-s116.
12. Dokmeci F, Cetinkaya SE, Seval MM, Dai O. Ambulatory urodynamic monitoring of women with overactive bladder syndrome during single voiding cycle. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2017;212:126-131.
13. Jiang YH, Ong HL, Kuo HC. Predictive factors of adverse events after intravesical suburothelial onabotulinumtoxina injections for overactive bladder syndrome-A real-life practice of 290 cases in a single center. Neurourol Urodyn. 2017;36(1):142-147. 14. Nambiar AK, Bosch R, Cruz F, et al. EAU Guidelines on Assessment and Nonsurgical
Management of Urinary Incontinence. Eur Urol. 2018;73(4):596-609.
15. Apostolidis A, Averbeck MA, Sahai A, et al. Can we create a valid treatment algorithm for patients with drug resistant overactive bladder (OAB) syndrome or detrusor overactivity (DO)? Results from a think tank (ICI-RS 2015). Neurourol Urodyn. 2017;36(4):882-893.
16. Apostolidis A. Combination treatments for overactive bladder refractory to first-line pharmacotherapy: do they meet expectations? BJU Int. 2017;120(4):459-460.
32 17. Hsiao SM, Lin HH, Kuo HC. Factors Associated with Therapeutic Efficacy of Intravesical
OnabotulinumtoxinA Injection for Overactive Bladder Syndrome. PLoS One. 2016;11(1):e0147137.
18. Obloza A, Kirby J, Yates D, Toozs-Hobson P. Indirect treatment comparison (ITC) of medical therapies for an overactive bladder. Neurourol Urodyn. 2017;36(7):1824-1831. 19. Abrams P, Andersson KE, Birder L, et al. Fourth International Consultation on
Incontinence Recommendations of the International Scientific Committee: Evaluation and treatment of urinary incontinence, pelvic organ prolapse, and fecal incontinence. Neurourol Urodyn. 2010;29(1):213-240.
20. Angioli R, Montera R, Plotti F, Aloisi A, Montone E, Zullo MA. Success rates, quality of life, and feasibility of sacral nerve stimulation in elderly patients: 1-year follow-up. Int Urogynecol J. 2013;24(5):789-794.
21. Burkhard F, Bosch J, Cruz F, et al. EAU guidelines on Urinary Incontinence in Adults. In: European Association of Urology; 2018.
22. Schmid DM, Sauermann P, Werner M, et al. Experience with 100 cases treated with botulinum-A toxin injections in the detrusor muscle for idiopathic overactive bladder syndrome refractory to anticholinergics. J Urol. 2006;176(1):177-185.
23. Apostolidis A, Rahnama'i MS, Fry C, Dmochowski R, Sahai A. Do we understand how botulinum toxin works and have we optimized the way it is administered to the bladder? ICI-RS 2014. Neurourol Urodyn. 2016;35(2):293-298.
24. Dmochowski R, Chapple C, Nitti VW, et al. Efficacy and safety of onabotulinumtoxinA for idiopathic overactive bladder: a double-blind, placebo controlled, randomized, dose ranging trial. J Urol. 2010;184(6):2416-2422.
25. Makovey I, Davis T, Guralnick ML, O'Connor RC. Botulinum toxin outcomes for idiopathic overactive bladder stratified by indication: lack of anticholinergic efficacy versus intolerability. Neurourol Urodyn. 2011;30(8):1538-1540.
26. Jhang JF, Kuo HC. Botulinum Toxin A and Lower Urinary Tract Dysfunction: Pathophysiology and Mechanisms of Action. Toxins (Basel). 2016;8(4):120.
27. Schurch B, Stöhrer M, Kramer G, Schmid DM, Gaul G, Hauri D. Botulinum-A toxin for treating detrusor hyperreflexia in spinal cord injured patients: a new alternative to anticholinergic drugs? Preliminary results. J Urol. 2000;164(3 Pt 1):692-697. 28. Leong RK, De Wachter SG, van Kerrebroeck PE. Current information on sacral
neuromodulation and botulinum toxin treatment for refractory idiopathic overactive bladder syndrome: a review. Urol Int. 2010;84(3):245-253.
29. Dowson C, Watkins J, Khan MS, Dasgupta P, Sahai A. Repeated botulinum toxin type A injections for refractory overactive bladder: medium-term outcomes, safety profile, and discontinuation rates. Eur Urol. 2012;61(4):834-839.
30. Nitti VW, Dmochowski R, Herschorn S, et al. OnabotulinumtoxinA for the Treatment of Patients with Overactive Bladder and Urinary Incontinence: Results of a Phase 3, Randomized, Placebo Controlled Trial. J Urol. 2017;197(2S):S216-S223.
31. Flynn MK, Amundsen CL, Perevich M, Liu F, Webster GD. Outcome of a randomized, double-blind, placebo controlled trial of botulinum A toxin for refractory overactive bladder. J Urol. 2009;181(6):2608-2615.
32. Rovner E, Kennelly M, Schulte-Baukloh H, Zhou J, Haag-Molkenteller C, Dasgupta P. Urodynamic results and clinical outcomes with intradetrusor injections of
onabotulinumtoxinA in a randomized, placebo-controlled dose-finding study in idiopathic overactive bladder. Neurourol Urodyn. 2011;30(4):556-562.
33. Drake MJ, Nitti VW, Ginsberg DA, et al. Comparative assessment of the efficacy of onabotulinumtoxinA and oral therapies (anticholinergics and mirabegron) for overactive bladder: a systematic review and network meta-analysis. BJU Int. 2017;120(5):611-622.
