CURSO DE FARMÁCIA
JULIANA LEITE FERRAZ
PRÓS E CONTRAS DAS TERAPIAS DE REPOSIÇÃO
HORMONAL NO PERÍODO PÓS-MENOPAUSA E PAPEL DO
FARMACÊUTICO NA ORIENTAÇÃO CLÍNICA: UMA
REVISÃO BIBLIOGRÁFICA
TRABALHO DE CONCLUSÃO DE CURSO
Lagarto-SE Abril, 2018
PRÓS E CONTRAS DAS TERAPIAS DE REPOSIÇÃO HORMONAL NO PERÍODO PÓS-MENOPAUSA E PAPEL DO FARMACÊUTICO NA ORIENTAÇÃO CLÍNICA:
UMA REVISÃO BIBLIOGRÁFICA
Trabalho de conclusão de curso apresentado ao Departamento de Farmácia da Universidade Federal de Sergipe, Campus Professor Antônio Garcia Filho, como requisito básico para a obtenção do Diploma de Graduação em Farmácia.
Orientador: Prof.ª Taís Cristina Unfer
Lagarto-SE Abril, 2018
PRÓS E CONTRAS DAS TERAPIAS DE REPOSIÇÃO HORMONAL NO PERÍODO PÓS-MENOPAUSA E PAPEL DO FARMACÊUTICO NA ORIENTAÇÃO CLÍNICA:
UMA REVISÃO BIBLIOGRÁFICA Juliana Leite Ferraz, Lagarto 2018
Introdução: No climatério ocorre a diminuição de hormônios e aparecimento de sinais e sintomas que podem ser variáveis em cada mulher. Na pós-menopausa, em especial o hormônio estradiol, encontra-se em concentrações muito baixas. O uso de terapias de reposição hormonal podem exercer efeitos semelhantes aos hormônios endógenos, porém seus riscos e benefícios são bastante discutidos. Com isso, a atenção farmacêutica pode atuar na identificação, resolução e prevenção de agravos durante todo o tratamento. Objetivos: Investigar os prós e contras do uso de terapias de reposição hormonal e no período pós-menopausa e papel do farmacêutico na orientação clínica. Metodologia: Foi realizada uma revisão da literatura utilizando as bases de dados, PubMed, SciELO, Scop us e Web of Science. Para isso, foi feito o delineamento para (Pesquisa 1) : “Relação entre terapia hormonal e pós-menopausa” e (Pesquisa 2): “Atenção farmacêutica no cuidado a pacientes na pós-menopausa e uso de terapia hormonal”. Resultados: Através dos critérios de inclusão e exclusão 16 artigos foram selecionados para extração dos dados. 80% dos artigos relataram somente efeitos benéficos associados sem eventos adversos significativos com uso de terapias hormonais, apenas 2 estudos relataram eventos adversos graves. Os efeitos benéficos foram variáveis a nível endotelial, cognição, tecido ósseo, sinais/sintomas vasomotores e geniturinários. A atenção farmacêutica tem demonstrado importância na detecção e resolução de (PRMs), e melhorado o conhecimento e adesão de pacientes. Conclusão: Efeitos benéficos com o uso de terapias hormonais utilizadas em doses consideradas padrão foram superiores aos riscos. A atenção farmacêutica foi fortemente relacionada na otimização da farmacoterapia, na redução de custos com medicamentos para osteoporose e na promoção do uso racional de medicamentos.
Palavras-chave: Menopausa; Terapia hormonal; Fitoestrógenos; Atenção farmacêutica.
PROS AND CONTRAS OF HORMONAL REPLACEMENT THERAPIES IN THE POST-MENOPAUSE PERIOD AND PHARMACEUTICAL ROLE IN CLINICAL
ORIENTATION: A BIBLIOGRAPHIC REVIEW Juliana Leite Ferraz, Lagarto 2018
Introduction: In climacteric occurs the decrease of hormones and appearance of signs and symptoms that can be variable in each woman. In the postmenopause, especially the hormone estradiol, is in very low concentrations. The use of hormone replacement therapies may exert similar effects to endogenous hormones, but its risks and benefits are well discussed. With this, pharmaceutical care can act in the identification, resolution and prevention of diseases throughout the treatment. Objectives: To investigate the pros and cons of the use of postmenopausal hormone replacement therapies and the role of the pharmacist in clinical guidance. Methodology: A literature review was carried out using the databases, PubMed, SciELO, Scopus and Web of Science. For this purpose, we designed the "Relationship between hormone and postmenopausal therapy" and (Research 2): "Pharmaceutical care in the care of postmenopausal patients and the use of hormonal therapy". Results: Through inclusion and exclusion criteria, 16 articles were selected for data extraction. 80% of the articles reported only associated beneficial effects without significant adverse events using hormonal therapies, only 2 studies reported serious adverse events. The beneficial effects were variables at the endothelial level, cognition, bone tissue, vasomotor and genitourinary signs / symptoms. Pharmaceutical care has demonstrated importance in the detection and resolution of (PRMs), and improved knowledge and adherence of patients. Conclusion: Beneficial effects with the use of hormonal therapies used in doses considered standard were superior to the risks. Pharmaceutical care was strongly related to optimization of pharmacotherapy, reduction of costs with medications for osteoporosis and promotion of rational use of medications.
Agradeço a Deus, pelo seu grande amor. Ao fim de toda minha caminhada, sei que poderei dizer: até aqui me ajudou o Senhor! A Ele, toda minha gratidão pela força, pelo auxílio, pelo socorro e por ter preparado pessoas especiais em minha vida: minha família, namorado, colegas, e muitos outros que me ajudaram diante das minhas muitas dificuldades e que juntos também compartilhamos momentos de muita felicidade.
À minha linda família, por todo apoio incondicional, por toda a força, conselhos, afetos, por todas as orações. Não existem palavras que ponham limites ao imenso amor que sinto por cada um. Em particular, minha amada mãe, por todos os ensinamentos baseados na perseverança, obediência e fé. Tenho muito que agradecer-lhes.
Ao meu compromisso com Fernando, que tem sido motivo de alegria, durante toda minha estadia. Sou grata por poder compartilhar com ele todos os meus anseios, meus objetivos, enfim, a minha vida.
Às minhas companheiras de casa, com as quais tenho dividido não apenas um lar, mas todos os acontecimentos diários, e das quais também tenho recebido muita ajuda e companheirismo.
Por fim, agradeço de maneira muito respeitosa aos professores e colegas que estiveram presentes durante minha formação. De maneira muito especial aqueles que tiveram a perspicácia de enxergarem muito além de uma fala ou uma escrita, aqueles que foram capazes de penetrar-se à mente e coração. Meu muito obrigado!
AVC Acidente Vascular Cerebral
DMO Densidade Mineral Óssea
DTC Doppler transcraniano
EEC Estrógenos equinos conjugados
E2 Estradiol
E2-t Estradiol transdérmico
MENQOL Menopause Specific Quality of Life
Mp Progesterona micronizada
MPA Medroxiprogesterona
POMS Profile of Mood States
PRM Problemas Relacionados a Medicamentos
RAM Reações adversas
TH Terapia hormonal
TRH Terapia de reposição hormonal WHI Women’s Health Iniciative
1 INTRODUÇÃO ...8 2 OBJETIVOS ...11 2.1 Objetivo geral ... 11 2.2 Objetivos específicos ... 11 3 METODOLOGIA ... 12 Tipo de estudo ... 12
Critérios de inclusão (Pesquisa 1) ... 12
Critérios de exclusão (Pesquisa 1) ... 12
Fontes de informação e estratégias de busca ... 13
4 RESULTADOS ... 16
4.1 Seleção dos estudos ... 16
4.2 Efeitos do uso das terapias de reposição hormonal ... 20
4.2.1 Efeitos vasculares ... 20
4.2.2 Cognição e humor ... 21
4.2.3 Efeitos no sistema geniturinário ... 22
4.2.4 Efeitos vasomotores ... 22
4.2.5 Efeitos no tecido ósseo ... 23
4.2.6 Segurança sobre risco de câncer endometrial ... 23
4.2.7 Reações adversas... 24
4.3 Atenção farmacêutica na pós-menopausa e/ou Terapia hormonal... 26
4.3.1 Terapias e associações mais utilizadas ... 26
4.3.2 Adesão ao tratamento ... 26
4.3.3 Problemas relacionados a medicamento (PRM) ... 27
4.3.4 Despesas com medicamentos ... 27
5 DISCUSSÃO ... 28
6 CONCLUSAO ... 33
1 INTRODUÇÃO
A expectativa de vida da população brasileira está crescendo a cada ano. Segundo dados do Instituto Brasileiro de geografia e estatística, em 2016 a expectativa de vida das mulheres subiu para 79,4 anos e dos homens, para 72, 2 anos (IBGE, 2016). Com esse aumento no tempo de vida, em especial das mulheres, surge o interesse em melhorar a qualidade de vida da população feminina de meia idade no período de climatério tanto em relação aos sintomas decorrentes da queda dos hormônios sexuais quanto aos fatores que afetam o psicológico dessa população, os quais estão intimamente ligados a condições de saúde e estilo de vida no decorrer dessa fase (MORAIS, 2017; VALENÇA & GERMANO, 2010).
O climatério é um período marcante na vida da mulher, é o tempo de transição entre o período reprodutivo e não reprodutivo, podendo ser representado pela pré-menopausa que é o período marcado por menstruação irregular e início da diminuição de hormônios e a perimenopausa que ocorre um período antes e outro depois da última menstruação (KRONEMBERG, et al., 2010; BRASIL, 2008). A menopausa pode ser definida como o marco do fim da vida reprodutiva da mulher, sendo comprovada após 12 meses da última menstruação podendo ocorrer de forma natural ou induzida por quimioterapia, radiação ou processos cirúrgicos e o período pós-menopausa é todo o tempo após a última menstruação (BRASIL, 2008; VILAR, et al., 2016)
A menopausa natural é resultante da perda da função ovulatória, em que ocorre a diminuição da secreção dos hormônios estrogênio e progesterona. Essa diminuição provoca um feedback negativo levando a um aumento das concentrações do hormônio folículo estimulante (FSH) e do hormônio luteinizante (LH), estando o primeiro em maior concentração. Os principais estrógenos endógenos são estradiol, estrona e estriol, sendo o 17b estradiol o principal hormônio biologicamente ativo. Na pós-menopausa, praticamente todo estradiol é resultante da conversão da estrona pelo tecido adiposo, fígado, músculos e rins basicamente (BRASIL, 2008; KRONEMBERG, et al., 2010; VILAR, et al., 2016)
As terapias de reposição hormonal (TRH) são uma alternativa de compensar a falta dos hormônios endógenos no período pós -menopausa, porém, várias são as discussões relativas aos benefícios e riscos desses hormônios exógenos uma vez
que a utilização dos mesmos tem sido associada ao surgimento de cânceres, em especial o de mama (KRONEMBERG, et al., 2010; MANSON, et al., 2013).
O tratamento hormonal é feito com estrógenos e progestágenos e em casos especiais de insuficiência androgênica, utiliza -se a reposição de andrógenos. Os estrógenos podem ser divididos em sintéticos e naturais. Os sintéticos são representados principalmente pelo etinilestradiol, mestranol, quinestrol e dietilestilbestrol e os naturais são representados pelos estrogênios conjugados e estradiol transdérmico ou percutâneo, valerianato de estradiol e estradiol micronizado (PARDINI, 2014; VILAR, et al., 2016).
Os fitoestrógenos são compostos obtidos de vegetais e consistem em uma alternativa para as mulheres que desejam conduzir um tratamento mais natural. Muito caracterizados por suas propriedades antioxidantes, estes compostos vêm sendo bastante utilizados por possuírem atividade semelhante ao estrógeno, apresentando benefícios principalmente sobre o tecido ósseo e cardiovascular
(SUNITA & PATTANAYAK, 2011). As isoflavonas, em maior abundância na soja, são o grupo de fitoestrógenos mais conhecido, tendo como principais representantes a genisteína e daidzeína. Outros grupos incluem as lignanas e coumestans. (HEATHER & WENDY, 2010; POLUZZI, et al., 2014; SUNITA & PATTANAYAK, 2011).
Esses compostos vegetais se ligam aos mesmos receptores e, em teoria, podem mostrar os mesmos efeitos do hormônio estrógeno, apresentando também alguns efeitos adversos. A hipótese de os fitoestrógenos serem prejudiciais ainda não é totalmente comprovada, o que se sabe é que os fitoestrógenos geralmente têm uma maior afinidade de ligação relativa para os receptores de estrógeno ERβ do que os ERα (ALBINI, et al., 2014). Estudos em animais apontaram dados conflitantes com relação sobre a estimulação ou inibição de tumores utilizando fitoestrogênios. Em sua maioria, são necessárias altas concentrações de fitoestrogênios para inibir enzimas esteroidogênicas específicas as quais podem ser importantes em cânceres de mama dependentes de estrogênio (RICE, 2006)
O farmacêutico tem o papel de fazer uma avaliação sistemática da indicação e real necessidade dos medicamentos, sua relação com o efeito esperado e segurança para o paciente como um todo. Além disso, é indispensável identificar problemas relacionados à adesão e possíveis interações que possam ocorrer caso a paciente esteja fazendo uso de outras substâncias concomitantemente. Toda essa
avaliação pode ser feita aplicando-se um método clínico bem estruturado e habilidade profissional (CORRER & OTUKI, 2011). A prática clínica do farmacêutico não é restrita ao sistema privado de atendimento, deve ser estendida as unidades de saúde pública criando vínculos entre profissionais e pacientes, contribuindo para otimização do tratamento e prevenindo agravos (BOVO, et al., 2009; CFF, 2016).
Para um melhor esclarecimento dos riscos e benefícios das terapias de reposição hormonal (TRH) em mulheres na fase pós-menopausa torna-se necessário reunir mais estudos que contenham informações baseadas em pesquisas clínicas sobre os benefícios e complicações em mulheres que estão nesse período e utilizam algum tipo de terapia hormonal. A importância de um estudo sobre o uso de TRH em mulheres no período pós-menopausa e atuação do farmacêutico na otimização da farmacoterapia é bastante relevante uma vez que ainda são escassas as informações acerca do reconhecimento desse profissional na intervenção em busca de uma melhor qualidade de vida na fase pós-menopausa.
2 OBJETIVOS
2.1 Objetivo geral
Investigar os prós e contras do uso da terapia de reposição hormonal e fitoestrógenos na fase pós-menopausa e papel do farmacêutico na orientação clínica.
2.2 Objetivos específicos
Fazer comparação dos benefícios e riscos em mulheres no período pós -menopausa que utilizam a terapia de reposição hormonal.
Correlacionar os efeitos das terapias hormonais com as doses e vias de administração.
Fazer análise de possíveis reações adversas com o uso de terapias hormonais.
Buscar informações sobre a importância da atenção farmacêutica na otimização da farmacoterapia.
3 METODOLOGIA
Tipo de estudo
O trabalho consiste em uma revisão de literatura. Este estudo divide-se basicamente em duas pesquisas.
(Pesquisa 1): “Relação entre terapia de reposição hormonal e pós-menopausa”
A pesquisa foi direcionada a estudos de ensaios clínicos randomizados comparados com placebo ou outro tratamento hormonal.
(Pesquisa 2): “Atenção farmacêutica no cuidado a pacientes na pós-menopausa e uso de terapia de reposição hormonal”
Foi realizada uma pesquisa com relação à atenção farmacêutica no período pós-menopausa e/ou uso de alguma terapia de reposição hormonal, sem nenhum critério de exclusão, salvo duplicação de estudos.
Critérios de inclusão (Pesquisa 1)
Para a relação entre terapia hormonal e pós-menopausa, foram incluídos artigos baseados em ensaios clínicos randomizados publicados entre 2013 a 2017, que apresentavam resultados do uso de terapia hormonal na pós -menopausa e informavam o tipo de hormônio, dose, frequência e tempo de tratamento.
Critérios de exclusão (Pesquisa 1)
Foram excluídos artigos duplicados, estudos que não sejam randomizados com placebo ou grupo controle, os que apresentaram outros tipos de terapias ou suplementação que não seja hormonal, estudos baseados em ensaios in vitro ou animal, teses, dissertações, revisões de literatura, textos incompletos.
Fontes de informação e estratégias de busca
Foi feita a busca dos descritores no MeSH e DeCS para utilização no PubMed e bases de dados Scopus, Scielo e Web of Science, através do portal CAPES. No cruzamento das palavras foram utilizados os operadores booleanos (“AND”, “OR”) para intensificar as várias combinações. Os descritores utilizados foram:
Postmenopause (Pós-menopausa)
Hormone Replacement Therapy (Terapia de reposição hormonal)
Estrogen Replacement Therapy (Terapia de reposição hormonal na pós-menopausa)
Phytoestrogens (Fitoestrógenos)
Pharmaceutical Care (Atenção farmacêutica)
No geral, para a (Pesquisa 1), em todas as bases de dados foram selecionados os limites ano (2013 a 2017) e idioma: (inglês e português). No Pubmed foram acrescentados limites quanto ao tipo de estudo (ensaios clínicos randomizados controlados) e sexo (feminino). Na Web Of Science e Scopus foram acrescentados o limite de acesso aberto. Para a estratégia da (Pesquisa 2), foi utilizado apenas o limite de idioma: inglês/português em todas as bases de dados e o limite subárea: farmacologia/toxicologia/farmacêutica na base de dados Scopus. A tabela abaixo mostra como foram utilizadas as estratégias de busca em cada base de dados:
Quadro 1. Estratégias de busca de acordo cada base de dados.
Bases de dados Estratégia (Pesquisa1) Estratégia (Pesquisa 2) PUBMED “Postmenopause" AND ("Estrogen
Replacement Therapy/adverse effects"[Mesh] OR "Estrogen Replacement Therapy/classification"[Mesh] OR "Estrogen Replacement Therapy/pharmacology"[Mesh] OR "Estrogen Replacement Therapy/therapeutic use"[Mesh] OR "Phytoestrogens/adverse effects"[Mesh] OR "Phytoestrogens/classification"[Mesh] OR "Phytoestrogens/pharmacology"[Mesh] OR "Phytoestrogens/therapeutic use"[Mesh] )
("Pharmaceutical care") AND ("Postmenopause" OR "Hormone replacement therapy" OR "Estrogen replacement therapy" OR "Phytoestrogens")
SCIELO “Postmenopause" AND ("Estrogen replacement therapy" OR "Hormone replacement therapy" OR
“Phytoestrogens”)
("Pharmaceutical care") AND ("Postmenopause" OR "Hormone replacement therapy" OR "Estrogen replacement therapy" OR "Phytoestrogens")
WEB OF SCIENCE TS=(("postmenopause" AND
("Estrogen replacement therapy" OR "Hormone replacement therapy" OR "Phytoestrogens"))) TS=(("Pharmaceutical Care" AND ("Postmenopause" OR "Estrogen replacement therapy" OR "Hormone replacement therapy" OR "Phytoestrogens")))
SCOPUS ("Postmenopause" AND ("Estrogen replacement therapy" OR "Hormone replacement therapy" OR
“Phytoestrogens”))
("Pharmaceutical care") AND ("Postmenopause" OR "Hormone replacement therapy" OR "Estrogen replacement therapy" OR "Phytoestrogens")
Após a busca, os artigos foram selecionados e exportados para o software Mendeley, ferramenta utilizada na exclusão dos artigos duplicados e extração de dados. Feito isto, os artigos foram analisados seguindo a ordem: Título, resumo e metodologia. Dos artigos selecionados para leitura completa, aqueles considerados elegíveis segundo os critérios de inclusão foram avaliados para extração dos dados correspondentes a autor, ano de publicação, quantidade, característica e idade dos
participantes, intervenção, objetivo, dosagem/frequência e tempo de tratamento. A discussão foi realizada por análise crítica dos resultados encontrados.
4 RESULTADOS
4.1 Seleção dos estudos
Foram recuperados 13.776 registros no total, os quais foram separados por limites de cada pesquisa de acordo as respectivas bases de dados. Ao final, 16 contemplaram os critérios de inclusão e exclusão previamente determinados: 10 para a (Pesquisa 1) e 6 para (Pesquisa 2). Dos artigos elegíveis o idioma predominante foi a língua inglesa. A figura 1 e tabelas abaixo mostram o resultado da quantidade total de registros encontrados em cada banco de dados, a quantidade restante após aplicação dos limites e as etapas de seleção de todos os artigos.
Pesquisa 1
A B
C D
Figura 1. Processo de seleção nos bancos de dados, em que A- representa a seleção no Pubmed, B- seleção no Scopus, C- seleção no Scielo, D- seleção no Web of Science. 1.296 artigos encontrados 171 entre 2013-2017 166 em inglês português 31 ensaios clínicos randomizados 11. 869 artigos encontrados 1.162 entre 2013-2017 783 em inglês e português 55 de acesso livre 33 nas subáreas Medicina e Farmacologia/toxicolo gia 30 artigos encontrados 4 entre 2013-2017 3 inglês e português 565 artigos encontrados 90 entre 2013 -2017 84 em ingês e português 25 de acesso livre
Pesquisa 2
Figura 2. Reprodução da quantidade de registros encontrados para (Pesquisa 2).
Total=42
Figura 3. Fluxograma sobre a seleção, critérios de exclusão e elegibilidade dos artigos (Pesquisa 1).
Total de registros exportados para o Mendeley = 134
Registros duplicados = 5
Artigos a serem rastreados = 129
Artigos excluídos pela leitura do título, resumo ou metodologia = 102
Não relacionados com o tema: 43
Não randomizados ou sem intervenção com TH: 24
Associação de TRH com exercícios ou suplementações: 9
In vitro ou ratos: 10
Não especifica período: 3
Não abre ou incompleto: 6
Duplamente publicados: 7
Artigos selecionados para leitura completa = 27
Estudos incluídos = 16
Artigos excluídos após leitura completa = 11
Confuso: 5
Tabela 1. Informações sobre autor, número de participantes, características, desfecho, idade, tipo de (TRH), via de
4.2 Efeitos do uso das terapias de reposição hormonal
Dos estudos incluídos nesta revisão, 80% apresentaram apenas resultados benéficos ou ausência de riscos relacionado ao uso da TH durante o tratamento, ao passo que em 20% houve o surgimento de algumas complicações graves.
Gráfico 1. Estudos com resultados somente benéficos x Estudos que apresentaram eventos adversos.
4.2.1 Efeitos vasculares
Considerando os resultados obtidos nesta revisão, dois artigos: Akman, et al. (2013) e Hodis, et al. (2016) relataram melhora na função endotelial em mulheres na pós-menopausa. Segundo Akman, et al. (2013), através do exame de ultrassonografia da artéria braquial direita e ao utilizar dinitrato de isossorbida, como medida de avaliação da vasomotricidade dependente do endotélio, observou-se que mulheres que foram randomizadas para receberem CEE e raloxifeno, apresentaram uma maior dilatação da arterial braquial comparado aos demais grupo de tratamento e grupo controle.
Os grupos: CEE + MPA e tibolona, não apresentaram aumento significativo na febre ao final do tratamento. Comparando o aumento febril entre as que usaram E2 e raloxifeno, os valores foram maiores no grupo de estrogênio em comparação com grupo de raloxifeno (25,8% versus 11%) após os 6 meses de tratamento (AKMAN, et al., 2013).
Benefícios Reações adversas
No estudo de Hodis, et al. (2016), foram observadas diferenças significativas (p=0,007) entre o grupo na pós-menopausa precoce (137 participantes) e grupo na pós-menopausa tardia que receberam a terapia hormonal (186 participantes). Aqueles que estavam na pós-menopausa precoce (3,5 anos desde a menopausa), tiveram uma menor taxa de variação de progressão da aterosclerose quando comparados ao grupo placebo e pós-menopausa tardia (14,4 anos desde a menopausa).
Nas mulheres em pós-menopausa tardia, no entanto, a taxa de progressão de aterosclerose do grupo estradiol + gel progesterona foi semelhante ao grupo placebo (diferença, 0,0012 milímetros por ano). As medidas de tomografia computadorizada cardíaca (TC), não diferiram significativamente entre os grupos placebo e grupos que receberam estradiol (HODIS, et al., 2016).
4.2.2 Cognição e humor
De acordo estudo de Gleason, et al. (2015), não teve melhora no desempenho cognitivo das pacientes para as quais foi utilizada a terapia hormonal EEC-o + mPA ou E2-t + mPA. Já no resultado do Perfil dos Estados do Humor (POMS), os resultados foram significantivos e as mulheres que utlizaram o EEC-o tiveram melhorias quanto a ansiedade, tensão e depressão quando comparadas as que utilizaram placebo. Com relação ao grupo que recebeu E2-t, não houve diferença em relação ao grupo placebo.
O estudo de Evans, et al. (2017), utilizando a ultrassonografia com Doppler transcraniano (DTC) ao avaliar a função hemodinâmica cerebral com o uso do fitoestrógeno resveratrol, encontrou valores significativos quanto a melhoria no desempenho cognitivo e memória verbal. Para a função cerebrovascular, foi relatada uma melhoria na resposta cerebrovascular do grupo de tratamento comparado ao placebo. Já para a velocidade média do fluxo sanguíneo cerebral e índice de pulsatilidade não houve diferença quando comparado ao resultado do grupo placebo. A ansiedade foi reduzida com a suplementação de resveratrol.
4.2.3 Efeitos no sistema geniturinário
No estudo de Suwanvesh, et al. (2016), através do método Papanicolau para avaliação do índice de maturação vaginal, observou-se um aumento na maturação do epitélio vaginal após as 12 semanas com EEC. Esse aumento foi maior no grupo EEC que para Pueraria mirifica. Já na avaliação da saúde vaginal, detectada pela quantidade de bactérias lactobacillus presente em corrimentos vaginais, houve um maior efeito benéfico no grupo que recebeu Pueraria, em comparação ao grupo (EEC). Ao final das 12 semanas, foram relatados benefícios na secura vaginal, dor, irritação e descarga anormal em ambos os grupos, não tendo diferença significativa após o tratamento com CEE e Pueraria.
No estudo de Lima, et al. (2014), a formulação em gel de Glycine max (L) 4% aumentou a maturação do epitélio vaginal além de diminuir a secura vaginal após quatro semanas de uso. O estudo não revelou diferenças na espessura do endométrio. Após 12 semanas o valor de maturação epitelial foi de 58,5% para 82,6% no grupo isoflavona e de 73,4% a 83,7% no placebo. O valor de pH médio para grupo que utilizou Glycine max (L) foi de 7,1 no início do tratamento e 5,4 após tratamento.
4.2.4 Efeitos vasomotores
De acordo estudo de Chen, et al. (2016), existe uma forte correlação entre a duração do uso do fitoestrógeno Femarelle e a diminuição da frequência dos sintomas vasomotores. A partir de questionários baseados no manual de saúde das mulheres, projetado pela administração de Promoção da Saúde e Bem Estar – MS, Executive Yuan em 2013, os pontos atribuídos pelos participantes em estudo, na escala para fogachos, sintomas psicológicos, somáticos e sintomas na área sexual, foram diminuídos de forma significativa.
No estudo de Lee, et al. (2017), o tratamento com isoflavonas 70mg (38,0 mg de glicitina, 20 mg daidzeína, e 12,4 mg de genisteina), diminuiu as ondas de calor / afrontamentos, porém essas diferenças não foram significativas quando comparados os resultados com o grupo placebo. Levando em consideração os sintomas
vasomotores, psicossociais, físicos, e sexuais pelo questionário (MENQOL) a pontuação foi menor para o grupo isoflavona que placebo.
Os achados do estudo de Bitto, et al. (2016) sobre a relação nos níveis de visfatina medido através do ensaio ELISA, em mulheres com síndrome metabólica, revelou que a genisteína melhora nos sintomas de onda de calor através da diminuição dos níveis de adipocina inflamatória e os valores foram inversamente dependentes da idade. A redução significativa dos sintomas de onda de calor também foi vista no estudo de Gleason, et al. (2015), em que as mulheres selecionadas para tomarem EEC-o e E2-t demonstraram uma diminuição comparada ao controle.
4.2.5 Efeitos no tecido ósseo
No estudo de Lee, et al. (2017), os níveis séricos de osteocalcina e fosfatase alcalina utilizados como marcadores de formação óssea no soro das pacientes, foram aumentados no grupo isoflavonas 70 mg (38,0 mg de glicitina, 20 mg daidzeína, e 12,4 mg de genisteína) em compraração com o grupo placebo. Já para os marcadores de reabsorção óssea, o uso de isoflavona não provocou alteração durante tratamento.
4.2.6 Segurança sobre risco de câncer endometrial
Segundo resultados obtidos de estudos pelo Women's Health Initiative (WHI), relatados por Chlewboski et al. (2016), o risco associado ao câncer endometrial foi reduzido nas mulheres que utilizaram a terapia hormonal combinada (estrogênio + progestina) em relação aos observados no grupo placebo (65 versus 95 pacientes). Foi relatada também uma maior incidência de câncer endometrial quando o consumo ao término de tratamento foi menor que 80% dos comprimidos, indicando que o maior consumo das TH não teve relação com o surgimento de neoplasia endometrial.
4.2.7 Reações adversas
Dois estudos relataram a presença de eventos adversos graves durante a intervenção. No estudo de Gleason et al. (2015), ocorreram 63 eventos adversos graves em 56 mulheres, 21 pertencentes ao grupo que utilizou EEC, 17 para o grupo E2-t, e 18 para o grupo do placebo. Também ocorreram seis casos de câncer de mama (três no grupo EEC, duas no grupo E2-t, e um no grupo placebo). No grupo EEC, uma mulher sofreu um ataque isquêmico. Dois casos de trombose ocorreram (um no grupo E2-t e um no grupo placebo).
Já em relação aos resultados do estudo de Hodis, et al. (2016) eventos adversos graves ocorreram em 45 mulheres que foram selecionadas para receber placebo e em 43 mulheres que foram selecionadas para receber estradiol. Os eventos adversos foram câncer de mama (8 mulheres que receberam placebo e 10 mulheres que receberam estradiol), Não diferindo em nenhum desses estudos a frequência de eventos para o grupo placebo e estradiol. Também foram encontrados eventos de náusea, distensão abdominal, dor de cabeça no uso de fitoestrógenos, o principal evento tem sido relatado como desconforto gastrintestinal (Chen, et al., 2015).
Quadro 1. Informações das características dos participantes, instrumento de avaliação e/ou intervenção e objetivo do estudo (Pesquisa 2).
O b je ti v o A v a lia r o c o n h e c im e n to d o u s o d a T R H e m 9 8 p a c ie n te s . In v e s tig a r a c o m p re e n s ã o s o b re m e d ic a m e n to s e d o e n ç a s . A v a lia r o s e fe ito s d a a s s is tê n c ia f a rm a c ê u tic a n o c o n h e c im e n to , q u a lid a d e d e v id a e s a tis fa ç ã o d e m u lh e re s o s te o p o ró tic a s . A v a lia r o s e fe ito s d a a s s is tê n c ia f a rm a c ê u tic a n a a d e s ã o d e m e d ic a m e n to s e e fe ito s d o s b ifo s fo n a to s . A v a lia r o im p a c to d o s s e rv iç o s d e f a rm á c ia c lín ic a n o s c u id a d o s c o m m u lh e re s c o m h is tó ri a r e c e n te d e f ra tu ra A n a lis a r o s g a s to s c o m m e d ic a m e n to s p a ra o tr a ta m e n to d e o s te o p o ro s e e fa to re s a s s o c ia d o s a o g a s to m é d io p e r c a p ita . In s tr u m e n to /i n te rv e n ç ã o E n tr e v is ta e p a le s tr a s e d u c a tiv a s A p lic a ç ã o d e q u e s tio n á ri o A s s is tê n c ia f a rm a c ê u tic a A s s is tê n c ia f a rm a c ê u tic a S e rv iç o b a s e a d o e m f a rm á c ia c lín ic a P a re a m e n to p ro b a b ilí s tic o -d e te rm in ís tic o a p a rt ir d a s b a s e s d e a u to ri z a ç ã o d e P ro c e d im e n to s d e a lta c o m p le x id a d e u til iz a n d o s is te m a d e in fo rm a ç ã o C a ra c te rí s ti c a s d a s p a rt ic ip a n te s M u lh e re s q u e u s a m T R H re c o m e n d a d a p e lo m é d ic o M u lh e re s q u e r e c e b e m T R H (D iv ig e l® 1 m g ) M u lh e re s c o m p re s c ri ç ã o m é d ic a p a ra a le n d ro n a to /r is e d ro n a to M u lh e re s c o m D M O ≤ -2 ,5 o u u m a f ra tu ra e c o m p re s c ri ç ã o m é d ic a p a ra a le n d ro n a to /r is e d ro n a to M u lh e re s c o m d ia g n ó s tic o re c e n te d e f ra tu ra P a c ie n te s q u e u til iz a ra m m e d ic a m e n to s d e a lto c u s to n o tr a ta m e n to d e o s te o p o ro s e L o c a l C h ile J a p ã o M a lá s ia M a lá s ia E s ta d o s U n id o s B ra s il A u to r A lu c e m a , e t a l., 2 0 1 5 S o d a , e t a l., 2 0 1 4 L a i, e t a l., 2 0 1 3 L a i, e t a l., 2 0 1 1 H e ilm a n , e t a l., 2 0 1 2 B ra n d ã o , e t a l., 2 0 1 3
4.3 Atenção farmacêutica na pós-menopausa e/ou Terapia hormonal
4.3.1 Terapias e associações mais utilizadas
De acordo um estudo por Heilman, et al. (2012), os bisfosfonatos foram as mais comuns entre as prescrições no tratamento de fraturas em mulheres com osteoporose (93% no grupo que participou do serviço baseado em farmácia clínica e 89% no grupo de comparação). No grupo participante do serviço, a terapia com calcitonina foi iniciada em 4% das mulheres, o raloxifeno foi iniciado em 2% e o estrogênio foi iniciado em 1% das pacientes em ambos os grupos.
No estudo de Alucema et al. (2015), durante a monitorização da farmacoterapia determinou-se que 55% dos pacientes usavam a TRH combinada. Do restante, 34% usavam somente estrogênio e 11% somente progesterona. Das 55% que utilizavam TRH, apenas 11% utilizam estrogênio combinado + progesterona, 37% utilizava a associação de estradiol + drospirenona e 33% usavam estradiol + dianogest. Com relação ao tempo de tratamento, 63% das 98 mulheres entrevistadas faziam uso da TRH a um ano, 16% faziam uso de 1 -4 anos e 15% ia usar pela primeira vez e 5% das pacientes tinham uso indicado por mais de 5 anos.
4.3.2 Adesão ao tratamento
De acordo a pesquisa de Soda, et al., (2014), ao avaliar o conhecimento das participantes no estudo através da aplicação de questionário, 70% das 37 mulheres participantes do estudo (idade média de 51,7 ± 3,6 anos), não utilizaram o gel estradiol (Divigel® 1 mg) como prescrito e tinham dúvidas sobre os locais em quais o gel deveria ser aplicado.
Segundo Heilman, et al., (2012), o uso de um serviço de gestão de osteoporose baseado em farmácia clínica resultou em maior adesão ao tratamento inicial de mulheres com fraturas recentes, 65% comparado a 46% que não participaram do serviço. Para os pacientes que fizeram uso contínuo durante 12 meses, a adesão medicamentosa também foi significativamente mais elevada.
4.3.3 Problemas relacionados a medicamento (PRM)
Dos 98 participantes do estudo de Alucema et al. (2015), 63% das mulheres apresentaram algum problema relacionado a medicamento (PRM), dos quais o mais comum era PRM 5 "efeito indesejável" com 32 casos detectados (52%), seguido do PRM o 7 "produto não disponível" 10 casos (16%) e PRM 2 "ausência de indicação médica" oito casos (13%). Outros PRMs estavam em 10%. A maioria dos PRMs foi de possível resolução “Farmacêutico-Paciente” (73%), seguido por "Farmacêutico-Médico" (23%) e “Paciente-Médico” (4%).
Segundo Lai, et al. (2011) um número x de participantes apresentaram eventos adversos com uso de bifosfonatos e 1 participante recusou a iniciar o tratamento por medo dos efeitos adversos. Após a garantia pelo farmacêutico que estes efeitos seriam transitórios, o tratamento foi retomado e os pacientes tiveram satisfação com os resultados. Alguns dos eventos adversos foram: falta de efeito, tratamento desnecessário, não indicação do uso.
4.3.4 Despesas com medicamentos
O uso de medicamentos no tratamento da osteoporose foi fortemente relacionado no estudo de Brandão, et al. (2013), com a elevação dos custos mensais. Foram coletados dados do Programa de Medicamentos excepcionais do Ministério da Saúde (PME / MS), através do qual foram fornecidos inicialmente os medicamentos entre 2000 e 2016.
Essa elevação de custos teve maior impacto nas mulheres após 50 anos, em que a população estudada (72,265 mulheres) estava na idade entre 60 a 69 anos e o medicamento mais utilizado foi o alendronato de sódio (57,0%), seguido de calcitonina sintética de salmão (24,6%) e raloxifeno (15,6%). O valor per capita de despesas em reais mensalmente variaram entre R$0,04 a R$4.567,55.
5 DISCUSSÃO
De modo geral, os estudos reunidos para (Pesquisa 1), mostraram pouca relação do uso de TH com riscos, no entanto os resultados podem ter sido subestimados pela pequena população e curto prazo de tratamento para a maioria dos estudos que mostraram benefícios associados sem notáveis reações adversas (80%). Deve-se considerar a ocorrência de eventos adversos graves nos estudo com maior tempo de duração como o de Gleason, et al. (2015), e Hodis, et al. (2016), embora a quantidade desses eventos não obtiveram tamanha discrepância quando comparados nos demais grupos controle. No entanto, como nenhum outro estudo avaliou positivamente a segurança em longo prazo de uso, prevalece a recomendação para uma menor dose, em curto prazo de tratamento (SPG, 2016).
Dependendo dos cuidados com relação a tratamentos de reposição hormonal, estilo de vida adotado e fatores genéticos, os sintomas e aparecimento de complicações na pós-menopausa são muito variáveis em cada mulher. Na meia idade a mulher está sujeita à presença de sinais e sintomas indesejáveis como: fogachos, atrofia no sistema urogenital, incontinência urinária, perda da densidade óssea, entre outros. Além disso, fica muito vulnerável ao acometimento de doenças cardiovasculares, obesidade, osteoporose e diabetes mellitus pela perda da proteção exercida por hormônios endógenos, principalmente o estrogênio que tem importantes funções em vários tecidos (BRASIL, 2008; KRONEMBERG, et al., 2010; VILAR, et al., 2016).
Vários benefícios têm sido associados ao uso de estradiol no sistema cardiovascular e prevenção da aterosclerose, isso pode ser explicado pelos vários efeitos no perfil lipídico, atividade antioxidante, fibrinólise a umentada e uma série de ações no endotélio (TOSTES, et al., 2003). Da mesma forma o resveratrol modulador do receptor de estrógeno e fitoestrógenos em geral, também tem suas atividades antioxidantes. Alguns estudos indicam que os efeitos do resveratrol são mediados através do óxido nítrico, isso explica o modo como o resveratrol em um dos estudos influenciou na melhora da cognição, ao exercer função vasodilatadora melhorou a perfusão cerebral, influenciando também o estado de humor (TSAI, et al., 2007).
Com relação à semelhança de efeito da formulação transdérmica e placebo em um dos estudos sobre a cognição, não se sabe exatamente o motivo pelo qual
(E2-t) não diferenciou do grupo placebo, uma vez que alguns estudos utilizando a mesma dosagem demonstraram que o estradiol transdérmico teve efeitos favoráveis no aumento das habilidades cognitivas mesmo quando administrado em mulheres mais velhas (WHARTON, et al., 2011). Um estudo afirma não haver benefícios na função cognitiva com o uso de (E2-t), porém a dosagem no mesmo foi bem menor que a relatada no estudo de Gleason, et al., (2015). A formulação transdérmica é muitas vezes preferível pelo baixo risco para eventos trombóticos quando comparada a formulação de estrogênio oral (WHARTON, et al., 2011; YAFFE, et al., 2006).
Um resultado interessante do estudo de Akman, et al., (2013), foi que o efeito vasodilatador do estrogênio sozinho foi maior do que quando associado à medroxiprogesterona (MPA). Este efeito pode ser explicado pelas características da MPA sintética como discutido no próprio estudo, que a MPA sintética quando comparada a progesterona natural, possui atividade and rógena e glicocorticoide que pode neutralizar efeitos do estradiol, Contudo, não foi encontrada no período da revisão de literatura uma relação mais esclarecedora sobre essa interação. A associação de estrógenos com progestágenos sintéticos também chamados progestinas é recomendada para mulheres com o útero intacto (PARDINI, 2014; VILAR, et al., 2016)
Sobre os esquemas de dosagens, na maioria dos estudos foi utilizada a associação de progestinas em mulheres com útero intacto para proteção do endométrio. Foram utilizadas doses padrão das terapias convencionais, com exceção do estudo de Gleason, et al. (2015), e Hodis, et al. (2016) que utilizaram uma dosagem considerada “baixa” de EEC e 17β-estradiol, respectivamente Quanto aos fitoestrógenos não foram encontradas doses mínimas, padrão ou máximas, o que dificultou na comparação da avaliação da dose usual com a relatada nos estudos (SPG, 2016). . Apesar de o uso desses fitormônios demonstrar poucos riscos à saúde, seus impactos ainda não são bem estabelecidos (HEATHER & WENDY, 2010; POLUZZI, et al., 2014; SUNITA & PATTANAYAK, 2011).
A não ocorrência de câncer endometrial no estudo de uso combinado de CEE + Mpa, se correlaciona com vários resultados, apontando efeito protetor da progesterona sobre o endométrio. A hipótese da proteção exercida pela progesterona é dada pela sua ação via receptor do estroma para se opor ao efeito carcinogênico do E2 ( KIM, et al., 2013). Com relação aos ataques isquêmicos e
outras ocorrências cardiovasculares, é necessário cautela, pois existe uma associação clara entre os níveis de estradiol e os resultados do AVC, embora isso não implique causalidade, pois efeitos mais desfavoráveis vistos em mulheres que apresentam níveis mais altos de estradiol podem não ser um efeito biológico direto, mas simplesmente reflexo de tamanhos maiores de lesão (MAWANI, et al., 2012).
Resultados satisfatórios têm sido obtidos com o uso de fitoestrógenos. A maioria dos sinais e sintomas vasomotores e geniturinários tem respondido bem ao tratamento com fitoestrógenos. Porém uma das limitações, foi o curto prazo de tratamento, tendo como estudo com tempo de intervenção relativamente maior o de Bitto et al., 2017, de (1 ano). Em todos os estudos que avaliam sintomas vasomotores um dos maiores riscos de vieses pode ser retratada como avaliação subjetiva dos sinais e sintomas. Contudo, fica evidente que alternativa de tratamento com fitoestrógenos para as mulheres que sofrem com esses desconfortos é benéfica uma vez que o risco-benefício pode ser compensatório.
Com relação aos sinais e sintomas geniturinários: secura vaginal, dor, irritação e descarga anormal pode se considerar a diferença na formulação farmacêutica - tratamento com CEE creme apresentou um maior benefício que Pueraria murifica gel isso pode ser devido a própria ação ou sua formulação composta por mais ativos hidratantes, como visto também no estudo de Lima, et al., (2014) que o gel isoflavona teve efeito comparado ao gel placebo, isto indica que este último, pode ter tido também efeitos positivos devido a adição de compostos mais hidratantes.
Como esperado, o numero de artigos encontrados para (Pesquisa 2) do presente estudo foi muito reduzido, essa redução de publicações foi evidenciada em todos os países. A importância da atenção farmacêutica ainda é pouco discutida quando relacionada ao uso de TRH na pós-menopausa. Nos estudos da encontrados, o problema relacionado a medicamentos mais relatado é o PRM 5 “efeito indesejável”. Problemas relacionado a administração também foram detectados. Esses eventos podem ocorrer diariamente em pacientes que utilizam terapia de reposição hormonal resultando a não adesão do paciente ao tratamento bem como a ocorrência de reações adversas (RAM).
O serviço de farmácia clínica voltados a cuidados à osteoporose em mulheres com fraturas recentes em um dos estudos tem sido de grande valia para detecção de problemas enfrentados por mulheres na pós-menopausa, já que a osteoporose é uma das doenças que mais acometem mulheres nesse período. Daí uma
perspectiva ampla de atuação do farmacêutico na prevenção de fraturas em mulheres na fase pós-menopausa. É necessário rastrear a da idade, frequência, administração, dosagem e tempo de uso e tipo de fármaco em pacientes na pós -menopausa que utilizam algum tipo de terapia para osteoporose (LAI, et al., 2011).
Cuidados no manejo da terapia utilizada por mulheres osteoporóticas na pós -menopausa é de grande valia porque apesar da (TRH) poder ser considerada como uma terapia de primeira linha na prevenção e tratamento de fraturas relacionadas à osteoporose e aumentar a densidade mineral óssea em todos locais do esqueleto, não tem recomendação para mulheres de 60 anos ou mais que a utilizam no intuito apenas de prevenir fraturas, uma vez que estudos comprovam riscos em longo prazo (GAMBACCIANI, et al., 2014; CRANNEY, et al., 2002).
Embora já relatados vários estudos sobre a necessidade de acompanhamento farmacêutico para minimizar falhas na adesão ao tratamento com medicamento em geral, sabe-se que há muitas dificuldades na prática da atenção farmacêutica, a saber: a falta aprimoramento de conhecimentos por alguns profissionais, Pouco ou nenhum incentivo por parte de instituições de ensino ou próprio ambiente de trabalho, sobrecarga de serviços, falta de divulgação para a sociedade do papel profissional do farmacêutico, entre outros inúmeros obstáculos que espera -se serem superados com resultados positivos dos serviços prestados por profissionais qualificados (BERNARDI, et al., 2014; SILVA & PRANDO, 2004; NASCIMENTO & TOLEDO, 2013).
Uma melhora no conhecimento e adesão das participantes tem sido relatada em 5 dos 6 estudos da (Pesquisa 2) após uma orientação dada pelo farmacêutico. Nota-se então que a importância desse profissional no cuidado da paciente na fase pós-menopausa é de fundamental importância em otimizar a farmacoterapia e promover melhorias na qualidade de vida das mulheres que estão nessa fase de vida. Outro fator a ser beneficiado com a assistência prestada pelo farmacêutico é a diminuição de gastos desnecessários também através da promoção do uso racional de medicamentos.
As dúvidas em boa parte das mulheres sobre quais medicamentos utilizar para tratar os sintomas decorrentes da diminuição dos hormônios podem levar a erros de medicação. Da mesma forma, as dúvidas sobre os efeitos colaterais e eficácia dos medicamentos podem levá-las a falha na adesão ao tratamento e insucesso terapêutico. De fato, o uso de hormônios sintéticos em dosagens e frequências
elevadas contribui para o surgimento de complicações graves de curto a longo prazo. A atenção farmacêutica surge nesse contexto como uma ferramenta de auxílio na identificação e resolução de problemas relacionados a medicamentos prevenindo os agravos que possam surgir durante todo o tratamento (CHUA, et al., 2012; OPAS/OMS, 2013). É indispensável, porém, que haja um acompanhamento médico para monitorização clínica do tratamento e prevenção de agravos (BRASIL, 2008; MANSON, et al., 2013;).
6 CONCLUSAO
Comparando os efeitos benéficos com os riscos no uso de terapias hormonais na pós-menopausa, estes primeiros têm sido superiores. Os efeitos benéficos mais pronunciados tem sido com relação a cognição, sistema vascular, sinais/sintomas vasomotores e geniturinários e tecido ósseo e as vias de administração foram variáveis entre via oral, vaginal e transdérmica em dosagens não acima da dose padrão recomendada. Reações adversas graves não demonstraram tem sido associadas ao uso de estrógenos.
Os estudos demonstraram a importância da atenção farmacêutica na otimização da farmacoterapia e consequentemente promoção do uso racional da terapia de reposição hormonal. Intervenções relacionadas à atenção farmacêutica tem sido relatadas nos estudos apresentando resultados positivos na detecção de (PRMs), maior adesão ao tratamento e promoção do conhecimento para as mulheres que utilizam terapias hormonais além de ajudar na redução dos gastos com uso de medicamentos para osteoporose o que poderia ser solucionado com uma implementação de assistência farmacêutica adequada.
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