Novas descobertas, vários ensaios clínicos em

Novas

_descobertas,

vários

ensaios

clínicos

em

curso,

provas

dadas

em

_alguns

_tipos

de

tumor

fazem

da imunoterapia

um

tratamento

_{que tem}

vindo

a

mudar

o

_paradigma

do

tratamento

do

cancro.

Em

Portugal,

algumas

das inovações

já

estão

afazer

a diferença

na

_prática

clínica.

Prémio Nobel da Fisiologia ou

Me-dicina de 2018 foi conhecido a 1 de outubro, em Esto-colmo, e atribuído ao norte-america-no James P.

Alli-son e ao japonês Tasuku Honjo. O trabalho distinguido consistiu «na descoberta da terapia do cancro por inibição da regulação

imu-ne imu-negativa», anunciou Thomas

Perl-mann, secretário-geral do Comité

No-bel. _{Os investigadores} foram _pioneiros

no estudo de «checkpoints imunitários

[moléculas à superfície dos linfócitos

T]»

enapromoção dasua aplicação no

tratamento _{do cancro, através de}

anti-corpos que são injetados na circulação sanguínea. O norte-americano estudou

a proteína

CTLA-4

e oimunologista

ja-ponês dedicou-se a investigar a

proteí-na PD-1, ambas atuando como travões do sistema imunitário. Daí, resultaram

terapias eficazes _para tumores do pul-mão, dorim emelanoma, entre outros.

Desde o início do século xx que os imunologistas de todo o mundo de-senvolveram _estratégias nesta área,

ainda _{que sem grande} sucesso. «Havia

a noção de que o sistema imunitário,

tão eficaz no combate de infeções, não conseguia responder bem a um

tu-mor, sobretudo porque este deriva de células do nosso _{corpo, que} se tornam

malignas. Os trabalhos, de imunologia

fundamental, de AUison eHonjo,

mos-traram que, afinal, era possível obter respostas imunitárias muito robustas contra ocancro. E

tal

constitui um novo

paradigma na luta contra a doença, pois em vez deser dirigida diretamente

ao tumor (como é oa radioterapia ou a

quimioterapia), aimunoterapia foca-se

naatívação do sistema imunitário, sen-do ele a "fazer otrabalho" nadestruição das células tumorais», explica Bruno Silva-Santos, vice-diretor do Instituto

de Medicina Molecular

(iMM)

e pro-fessor associado _{com agregação} da

Fa-culdade de Medicina da Universidade de Lisboa

(FMUL).

Perante as descobertas dos dois

lau-reados, desenvolveram-se anticorpos que bloqueiam os «travões molecula-res» dos linfócitos

T

[que funcionam como células de defesa _{responsáveis}

por identificar o_que éestranho ao

or-ganismo], que vieram a mostrar

signi-ficativa eficácia, primeiro em modelos

animais _{e,posteriormente,} em doentes com cancro envolvidos em ensaios clí-nicos _{que conduziram à sua aprovação}

para uso clínico. «Este tipo de imuno-terapia deu uma nova hipótese a doen-tes _{em que} as _terapias convencionais, como aquimioterapia, haviam deixado de funcionar. Salvou

já

muitas vidas, por exemplo, no caso domelanoma

me-tastático, em que milhares de doentes, que estariam condenados,

já

foram

tra-tados com _sucesso», explica o também líder de umaequipa de investigação na

área de oncoimunologia no

iMM.

NOVAS DESCOBERTAS

Ao longo danossa vida, o sistema

imu-nitário é _inteligente e adaptativo. «Por

um lado, éobrigado aser tolerante, por

outro, tem de ser eficaz a combater as ameaças. Édesse equilíbrio quedepende

TEXTODECLÁUDIA PINTO

QUEM SAO

OS

VENCEDORES

DO

NOBEL DA MEDICINA?

JAMES

P.

ALLISON

Imunologista norte-americano,

éprofessor no Centro deOncologia MD Anderson daUniversidade do Texas.

TASUKU HONJO

Imunologista japonês, éprofessor da Universidade de Quioto.

0

trabalho de ambos foidistinguido pelas descobertas naárea daIMUNOTERAPIA, sendo considerado pelo Comité do Nobel como um novo paradigma no TRATAMENTO DO CANCRO quando comparado com experiências anteriores.

avida das _pessoas», reforça Júlio Oli-veira, médico oncologista, especialista em oncologia médica e farmacologia clínica doInstituto Português de Onco-logia (IPO) do Porto. Ocancro instala--seentão quando a competência do sis-tema imunitário falha na identificação decélulas «aberrantes» e_{não consegue} eliminá-las.

Aimunoterapiatem assumido _um pa-pel relevante no tratamento do doente oncológico tendo o seu lugar mais bem definido. Mas, afinal, quem pode bene-ficiar deste tratamento? «O tratamento do melanoma, um tumor quecresce ra-pidamente e_quetem muitas mutações, eraquase nulo até hápouco tempo, e os

resultados eram muito insatisfatórios. Com a imunoterapia, passou ater um prognóstico muito melhor», revela o

médico. Tem também mostrado eficá-ciano«cancro dopulmão, no cancro da bexiga, do rim, dacabeça edo pescoço, no linfoma de _Hodgkin eno tumor de células deMerkel (relativamente raro),

e progressivamente vamos ter mais aprovações noutros tipos de tumor», acrescenta Júlio Oliveira.

Pelo contrário, cancros com maior incidência em mulheres e homens, como é o caso do cancro da mama eda próstata, ainda apresentam grandes desafios _jáque aimunoterapia em mo-noterapia [utilizada isoladamente] não tem mostrado eficácia. «Uma situação interessante éa do cancro do cólon, em que há um subgrupo muito bem defi-nido (mas infelizmente minoritário) em que o bloqueio do _{PD-1 mostra grande} eficácia, enquanto os restantes doentes não beneficiam, de _todo, deste _tipo de tratamento. Por isso, ainda há muito trabalho e investigação pela frente», explica Bruno Silva-Santos.

Odesafio atual passa porsaber como escolher os doentes com maior proba-bilidade de _responder bem à imuno-terapia ou excluir os _que podem ser prejudicados se não fizerem outros tratamentos, como aquimioterapia. Há que ter em atenção também a toxicida-de e os efeitos secundários dos trata-mentos com imunoterapia que «podem

ser graves», afirma Júlio Oliveira, mas quando comparados com a quimiotera-pia, em certos doentes, «o perfil de to-xicidade tem sido mais bem tolerado».

Atualmente, estuda-se ativamente a combinação da imunoterapia com a quimioterapia ou a radioterapia. Mas não só. «Desenvolvem-se novas formas deativar oslinfócitos _T,sobretudo _para tipos de cancro em que o bloqueio dos

"checkpoints imunitários" não produ-ziu os resultados pretendidos», explica Bruno Silva-Santos.

O paradigma de desenvolvimento de

novos medicamentos também está a mudar. Pelaprimeira vez,noano passa-do, foi aprovada uma nova indicação de um medicamento pela Food and Drug Administration (FDA), a_queseseguirá «a provável aprovação pela European Medicines Agency (EMA). O pembroli-zumab, um anti-PD-1, poderá ser utili-zado independentemente do tipo de tu-mor edeonde sedesenvolve, _{desde que} tenha determinado biomarcador eleva-do», explica omédico do IPOPorto.

São _pequenos passos no que respeita às _{populações que} beneficiam com es-tas descoberes-tas, garantem os especia-listas, e estamos longe de poder falar em «cura», palavra usada com muita prudência na comunidade médica _que

se dedica _{à oncologia,} mas somam-se cada vezmais descobertas.

BRUNO SILVA-SANTOS

Èvice-diretor doInstituto

de Medicina Molecular (iMM)e professor

associado com agregação

daFaculdade deMedicina daUniversidade deLisboa (FMUL). Dirige uma equipa deinvestigação naáreada oncoimunologia no iMM

dedicada ao estudo dos

mecanismos moleculares dereconhecimento decélulas tumorais pelos linfócitos T. Êmédico oncologista, especialista em oncologia médica e farmacologia clínica

doIPO doPorto. Está envolvido emvários projetos deinvestigação, com grande enfoque em ensaios clínicos de

faseledeimunoterapia,

Em Portugal, existem ensaios

clíni-cos a decorrer nos centros dereferência para o tratamento do cancro. «Seria bom haver mais, eacredito que as au-toridades responsáveis estão a desen-volver _esforços nesse sentido», reforça Bruno Silva-Santos. Aequipa que lide-raestá a desenvolver um tipo diferente de imunoterapia que ainda não chegou àfase clínica esperando entrar em

en-saios clínicos num tipo de cancro do sangue já no próximo ano. «A nossa

abordagem éuma terapia celular, isto

é,retiramos células imunitárias do

san-gue e"educamo-las" para atacarem cé-lulas tumorais», explica.

No caso do IPO do Porto, desde há alguns anos que os investigadores têm procurado avançar com projetos mais relevantes einovadores com benefícios para os doentes. «Estamos na iminên-ciadeabrir mais umensaio clínico

pre-coce na área das terapias-alvo. Mas a

Só

no

IPO

do

_Porto,

a

cada ano,

são

admitidos

quase

dez

mil

novos

casos de

cancro.

curto prazo contamos iniciar outros na área de imunoterapia. Temos _jámuita experiência em ensaios com

fárma-cos imunomoduladores que usamos, há anos, em contexto de ensaio clínico mais avançado

-

fase 3

-

em áreas espe-cíficas

-

carcinoma depulmão, derim, melanoma

_-,

e temos agora cada vez mais projetos decombinação de medi-camentos imunomoduladores [os tais que deram origem ao Prémio Nobel], com outros fármacos, quer seja quimio-terapia, radioquimio-terapia, terapias-alvo, en-tre outros», diz Júlio Oliveira.

Aevolução daespécie faráque o can-cro seja cada vez mais natural. Além da necessidade de investir na prevenção, há um paradigma novo que a

imunote-rapiatraz: pensar, nãosóno tumor, mas no doente como umtodo, suportando o sistema imunitário deste _para queseja ele próprio a desenvolver o combate à