www.bjorl.org
Brazilian
Journal
of
OTORHINOLARYNGOLOGY
ARTIGO
DE
REVISÃO
Polymorphisms
in
chronic
rhinosinusitis
with
nasal
polyps
---
a
systematic
review
夽
Vanessa
Ramos
Pires
Dinarte
a,
Anemari
Ramos
Dinarte
dos
Santos
b,
Luiza
Ferreira
de
Araújo
c,
Mariah
Guieiro
Alves
dos
Reis
d,∗,
Edwin
Tamashiro
e,
Fabiana
Cardoso
Pereira
Valera
e,
Wilson
Araújo
da
Silva
Júnior
b,f,g,he
Wilma
Terezinha
Anselmo-Lima
eaEscoladeMedicinadeMarília,DepartamentodeOtorrinolaringologia,DivisãodeOtorrinolaringologia,Marília,SP,Brasil bHemocentrodeRibeirãoPreto,CentroRegionaldeHemoterapia,LaboratóriodeGenéticaMoleculareBioinformática(LGMB),
RibeirãoPreto,SP,Brasil
cUniversidadedeSãoPaulo(USP),FaculdadedeMedicinadeRibeirãoPreto,DepartamentodeGenética,RibeirãoPreto,SP,Brasil dEscoladeMedicinadeMarília,DepartamentodeOtorrinolaringologia,Marília,SP,Brasil
eUniversidadedeSãoPaulo(USP),FaculdadedeMedicinadeRibeirãoPreto,DepartamentodeOftalmologia,
OtorrinolaringologiaeCirurgiadeCabec¸aePescoc¸o,RibeirãoPreto,SP,Brasil
fCentrosdePesquisa,Inovac¸ãoeDifusão/Fundac¸ãodeAmparoàPesquisadoEstadodeSãoPaulo(Cepid/Fapesp),Centrode
TerapiaCelular,DepartamentodeGenética,SãoPaulo,SP,Brasil
gHospitaldasClínicas,UniversidadedeSãoPaulo(HCFMRP/USP),FaculdadedeMedicinadeRibeirãoPreto,CenterforMedical
Genomics,RibeirãoPreto,SP,Brasil
hUniversidadedeSãoPaulo(USP),ListadosNúcleosdeApoioàPesquisa(NAPs),CentrodeBiologiaSistêmicaIntegrativa(CISBi),
SãoPaulo,SP,Brasil
Recebidoem27desetembrode2016;aceitoem1demarçode2017 DisponívelnaInternetem18deagostode2017
KEYWORDS
Polymorphism; Rhinosinusitis; Polyps
Abstract
Introduction:Chronicrhinosinusitiswithnasalpolypsisamultifactorialdiseasewithacomplex pathophysiologyinvolvingmultiplegeneticandenvironmentalfactors.
Objective: The purpose of thiswork review is to focus on the importance ofgenetic stu-diesinchronicrhinosinusitiswithnasalpolypsbesidestheseveralbarriersthatexistsfor its understanding.
Methods:A systematic review on studies of association between single nucleotide poly-morphisms and chronic rhinosinusitis with nasal polyps based on a PubMed/Medline and PeriódicosCAPESsearchofallarticlespublishedbetweenJanuary2005andJanuary2015was
DOIserefereaoartigo:http://dx.doi.org/10.1016/j.bjorl.2017.03.002
夽 Comocitaresteartigo:DinarteVR,SantosAR,AraújoLF,ReisMG,TamashiroE,ValeraFC,etal.Polymorphismsinchronicrhinosinusitis
withnasalpolyps---asystematicreview.BrazJOtorhinolaryngol.2017;83:705---11.
∗Autorparacorrespondência.
E-mail:reismariahh@gmail.com(M.G.Reis).
ArevisãoporparesédaresponsabilidadedaAssociac¸ãoBrasileiradeOtorrinolaringologiaeCirurgiaCérvico-Facial.
made.Thesearchwasguidedonstudiescontainingthetermspolymorphisms,rhinosinusitis, andpolyps.
Results:Two studiesfound anassociation ofMMP-9 and MMP-2 polymorphisms andchronic rhinosinusitiswithnasalpolyps,butnotinpatientswithrecurrentnasalpolyps.Otherstudies foundanassociationofnasalpolypswithMMP-9polymorphisms,butnotwithMMP-2ones.There isevidenceofanassociationofLTC4S,NOS2A,PTGDR,MET,COX-2,OSF-2,andLFpolymorphisms andtheriskofdevelopingnasalpolyps,especiallywhencombinedwithchronicallergicrhinitis andasthma.
Conclusion:Geneticstudiesonchronicrhinosinusitiswithnasalpolypsarepromisingandmay offerinsightsintoitspathophysiology,whichislikelyaffectedbymultiplegeneticfactors. © 2017 Associac¸˜ao Brasileira de Otorrinolaringologia e Cirurgia C´ervico-Facial. Published by Elsevier Editora Ltda. This is an open access article under the CC BY license (http:// creativecommons.org/licenses/by/4.0/).
PALAVRAS-CHAVE
Polimorfismo; Rinossinusite; Pólipos
Polimorfismosnarinossinusitecrônicacompóliposnasais---umarevisãosistemática
Resumo
Introduc¸ão:A rinossinusitecrônicacompóliposnasaisé umadoenc¸a multifatorialcomuma fisiopatologiacomplexaenvolvendomúltiplosfatoresgenéticoseambientais.
Objetivo:Oobjetivodestetrabalhoéenfatizaraimportânciadosestudosgenéticosna rinossi-nusitecrônicacompóliposnasais,alémdasdiversasbarreirasexistentesparasuacompreensão.
Método: Realizou-seumarevisãosistemáticadeestudosdeassociac¸ãoentrepolimorfismosde nucleotídeo únicoerinossinusite crônicacompólipos nasais combase em umabusca feita nosbancosdedadosPubMed/MedlineePeriódicosCAPESdetodososartigospublicadosentre janeirode 2005 e janeirode 2015. A busca foi direcionadaà estudos contendo os termos polimorfismos,rinossinusiteepólipos.
Resultados: Doisestudosencontraramumaassociac¸ãoentreospolimorfismosMMP-9eMMP-2 erinossinusitecrônicacompóliposnasais,masnãoempacientescompóliposnasais recorren-tes.Outrosestudosencontraramumaassociac¸ãodepóliposnasaiscompolimorfismosMMP-9, masnãocomMMP-2.Existemevidênciasdeumaassociac¸ãodospolimorfismosLTC4S,NOS2A, PTGDR,MET,COX-2,OSF-2eLFeoriscodedesenvolverpóliposnasais,especialmentequando combinadoscomrinitealérgicacrônicaeasma.
Conclusão:Estudosgenéticossobre rinossinusitecrônicacompólipos nasaissãopromissores epodem oferecer conhecimentosobresua fisiopatologia,que éprovavelmenteafetadapor múltiplosfatoresgenéticos.
© 2017 Associac¸˜ao Brasileira de Otorrinolaringologia e Cirurgia C´ervico-Facial. Publicado por Elsevier Editora Ltda. Este ´e um artigo Open Access sob uma licenc¸a CC BY (http:// creativecommons.org/licenses/by/4.0/).
Introduc
¸ão
O último European Position Paper on Rhinosinusitis and
NasalPolyps(EPOS2012)definiuarinossinusitecrônicacomo
umainflamac¸ão donariz e dos seios paranasais que dura
≥12semanase secaracterizapordoisoumaissintomas,
umdosquaisdeveserobstruc¸ão/congestão/obstruc¸ãonasal
ou secrec¸ão nasal (gotejamento nasal anterior/posterior)
associadaador/pressãofacialoureduc¸ão/perdadoolfato.
Em crianc¸as,a tosse deveser incluídacomo umsintoma.
Sintomasadicionaisincluemsinaisendoscópicosdepólipos
nasais(PN) e/ousecrec¸ão mucopurulenta,principalmente
do meato médio, e/ou edema/obstruc¸ão da mucosa no
meatomédio.Asalterac¸õesnatomografiacomputadorizada
(TC)incluemalterac¸õesdamucosadentrodocomplexo
osti-omeatale/ouseiosnasais.1
De acordo com um estudo feito no âmbito da Global
AllergyandAsthmaEuropeanNetwork(GA2LEN), a
preva-lênciaglobalderinossinusitecrônica(RSC)naEuropafoide
10,9%.2 EmSãoPaulo,Brasil,Pilan etal.(2012)
encontra-ramumaprevalênciade5,51%.3Adicionalmente,estimou-se
queaRSCafeta13%dapopulac¸ãonosEstadosUnidos.4Esses
dadosestãodeacordocomaprevalênciaglobalestimadada
doenc¸a,queafeta5%a15%dapopulac¸ãoemgeral.1
OimpactosocioeconômicodaRSCésubstancialeinclui
nãoapenasoscustosmédicos(visitas,exames,medicac¸ão),
mas também os custos para a sociedade e a economia,
inclusivealta morbidade,absenteísmonotrabalhoebaixo
desempenhoacadêmico(fig.1).
Com base nos achados endoscópicos, a RSC pode ser
categorizadaemrinossinusitecrônicacom(RSCcPN)ousem
(RSCsPN)póliposnasais.ARSCcPNéfrequentemente
asso-ciadacomreduc¸ão/perdadeolfato,enquantodor/pressão
facialéoprincipalsintomanaRSCsPN.5
Algumasdiretrizestambémaconselhamacategorizac¸ão
adicionaldegruposdepacientescomRSCcPNem
rinossinu-site fúngica alérgica, doenc¸a respiratória exacerbada por
Pesquisa de bancos de dados (2005-2015) 30 estudos
identificados
Critérios de inclusão e
exclusão 24 estudos excluídos
6 estudos selecionados
Figura1 Pesquisadebancosdedadoseselec¸ãodeestudos.
categorizac¸ãoousubanáliseadicionaldecasosem
subfenó-tiposouendótipospoderiaajudaraidentificarosdiferentes
mecanismos fisiopatológicos da RSC e melhorar o
trata-mento.
A RSCcPN é umadoenc¸a complexa e multifatorial que
envolve múltiplos fatores genéticos, imunológicos,
ambi-entais e mucosos, mas sua etiologia ainda precisa ser
esclarecida. Foram identificados muitos fatores
potenci-ais contribuintes, inclusive respostas alérgicas, clearance
mucociliar prejudicada, disfunc¸ão imune, defesaepitelial
prejudicada,micróbioseexposic¸ãoambiental.7Noentanto,
sãonecessários maisestudospara determinaro papeldos
fatoresgenéticosesuainterac¸ãocomessesfatores
contri-buintesnafisiopatologiadaRSCcPN.
A falta de modelos animais adequados, a dificuldade
na padronizac¸ão dos fenótipos, a necessidade de grandes
coortes de casos-controles, os altos custos e a escassa
reproduc¸ão dos estudos são os principais obstáculos para
elucidarafisiopatologiadaRSCcPN.
Háfortesevidênciasparaaimplicac¸ãodefatores
gené-ticos na fisiopatologia de RSCcPN. O gene regulador da
condutânciatransmembrananafibrosecística(CFTR),cujas
mutac¸õesresultamnafibrosecística(FC),temsidoogene
maisreproduzido associado à RSC. Háumaalta
prevalên-cia de RSCcPN em portadores de FC, mas alguns estudos
sugerem que as mutac¸ões do CTFR também ocorrem em
pacientescomRSCsemFC.8
Estudosfamiliaresindicamaexistênciadeumfator
here-ditáriona patogênesedaRSCcPN, masfatoresambientais
tambémdesempenhamumpapelsignificativonaocorrência
depóliposnasais.Porexemplo,estudosdegêmeosidênticos
nãomostraram queambos osirmãossempredesenvolvem
pólipos.1
Método
Fizemos umabuscanos bancos dedados PubMed/Medline
e Periódicos Capes de todos os artigos em inglês
publicados entre janeiro de 2005 e janeiro de 2015 com
ostermosde pesquisa polimorfismos, rinossinusite e
póli-pos.Estudos que avaliaram apenaspacientescom doenc¸a
respiratóriaexacerbada pelaaspirina,fibrosecística,vírus
deEpstein-Barr,asmaequeagruparampacientescomRSC
comesempóliposnasaisforamexcluídos.Foramincluídos
estudosqueavaliaramapenaspacientescomRSCcPN.
Dos30estudosidentificados,seisdecaso-controle
preen-cheramoscritériosdeinclusãoeexclusãoeforam,portanto,
incluídosnestarevisão.
Resultados
EmumestudofeitoemTaiwan,Wangetal.(2008)
investi-garamopapelde17polimorfismosdenucleotídeosúnicos
(SNPs)demetaloproteinase-2(MMP-2)nodesenvolvimento
da RSCcPN com três modelos de heranc¸a genética. As
metaloproteinases de matriz (MMPs) são uma família de
endopeptidasesdependentes dezinco ecálcio importante
naremodelac¸ãodas viasaéreas superiores.AMMP-2cliva
ocolágeno tipoIV,o principal componente estruturaldas
membranas basais. Os autores recrutaram 136 pacientes
com RSCcPN e 136 indivíduos controle com rinite
hiper-tróficacrônicasubmetidosàturbinectomia(tabela1).Dos
17polimorfismosinvestigados,apenasors857403foi
asso-ciado com RSCcPN (p=0,03). Entretanto, o resultado
tornou-se nãosignificativoapós a inclusãode691
contro-lesadicionais,indicouqueosignificadoinicialfoiumachado
falso-positivo.Oestudotambémagrupouos17SNPsem
qua-troblocosdehaplótipos, masa análisede haplótipos não
mostrouresultadossignificativos paraqualquer dosblocos
(tabela2).Assim,os17polimorfismosdeMMP-2nãoforam
significativamenteassociadoscompóliposnasais.9
Em outro estudo de caso-controle, Wang et al. (2010)
investigarama associac¸ão entreospolimorfismos dogene
MPP-9 e a presenc¸a de pólipos nasais em pacientes com
RSCcPN.Foramincluídosnoestudo203pacientescom
RSC-cPNe730controlesrecrutadosnapopulac¸ãogeral.Foram
selecionadosumSNPpromotorfuncional(rs3918242)etrês
Tabela1 Característicasbasaisdossujeitosdoestudoemumestudoqueinvestigouarelac¸ãoentreospolimorfismosdogene MMP-2eoriscodepóliposnasais(PN)
N PNrecorrentes PNnãorecorrentes Médiadaidadeanos Homens/mulheres
Casos 136 26 110 42,5 96/40
Controles 136 --- --- 34,9 108/28
Tabela2 Análisedehaplótiposdosquatroblocosde hapló-tiposformadospor17polimorfismosdeMMP-2
Bloco1 Bloco2 Bloco3 Bloco4
p-valor 0,26 0,58 0,44 0,53
MMP,metaloproteinasedematriz. Fonte:AdaptadodeWangetal.(2008).9
SNPsligados(rs2274756,rs3787268,ers2664538)eos
efei-tosgenéticosforamavaliadoscomtrêsmodelosdeheranc¸a.
OsresultadosmostraramquetrêsSNPsestavamassociados
comodesenvolvimentodepóliposnasais.OSNPpromotor
deMPP-9(rs3918242,istoé,−1562C/T)produziu o
resul-tadomaissignificativo(tabela3).Noentanto,nenhumdos
quatro SNPs foi associado à RSCcPN em pacientes
recor-rentes(p=ns).Aanálise dohaplótipo,inclusive osquatro
SNPs, mostrou uma associac¸ão positiva para o haplótipo
TGGA (p=0,00045). Assim, os autores concluíram que os
polimorfismosdeMPP-9podemaumentaroriscode
desen-volver RSCcPN, mas podem não estar associados à sua
recorrência.10
Em um estudo mais recente, Wang et al. (2013)
ava-liaram a expressão dos polimorfismos dos promotores de
MMP-2 e MMP-9 por imuno-histoquímica e sua associac¸ão
comRSCcPN (tabela4). Ahipótese deque osMMPs estão
envolvidoscom a formac¸ão dePN baseia-se nopapel das
MMPs na asma e no fato de que asma e pólipos nasais
compartilhamapresentac¸ãosemelhanteeachados
histopa-tológicos.Osautoresrecrutaram30pacientescomRSCcPN
bilateral e nenhumarecorrência de PN aosseis mesesde
seguimentoe32pacientessubmetidosàcirurgiaderevisão
paraPN. O grupo controle consistiu de31 pacientes com
rinitecrônica e desvio dosepto. Foramselecionados dois
SNPspromotoresfuncionais,umnogeneMMP-9(rs3918242,
istoé,−1562C/T)eooutronogeneMMP-2(rs243865,isto
é, −1306 A/G). Embora a expressão de MMP-9 e MMP-2
tenhasido significativamentemaiorem pacientes comPN
recorrentes e não recorrentes do que nos controles, não
foramobservadasdiferenc¸assignificativas entrepacientes
recorrentesenãorecorrentes.Osautoresconcluíram que
apatogênesedospóliposnasaisrecorrentespodeenvolver
outrosmecanismosquenãoasMMPs.11
Pescador et al. (2012) conduziram um estudo
caso--controlenaEspanhacom241pacientescomRSCcPN(com
esemasma)e245controlesparadeterminarse
polimorfis-mosnosgenesimplicadosemviasinflamatórias(leucotrieno
C4 sintase [LTC4S], receptor de cisteinil leucotrieno 1
[CYSLTR1],receptordaprostaglandinaD2[PTGDR]esintase
induzíveldoóxidonítrico[NOS2])estãoassociadoscomPN.
Osautores nãoencontraramassociac¸ãosignificativaentre
PNsimpleseosSNPsavaliados.
No entanto, observou-se uma associac¸ão significante
entrePN efenótipos específicos (atopia,asma,
intolerân-ciaaosanti-inflamatóriosnãoesteroides(AINEs)etríadeda
aspirina).Especificamente,foramencontradasassociac¸ões
significativas no polimorfismo −444A>C LTC4S em
paci-entes com PN e atopia (p=0,033) e PN e asma atópica
(p=0,012);equandoarepetic¸ãodonucleotídeoCCTTTno
gene NOS2A estava presente > 14xem pacientes com PN
e asma (p=0,034), PN e intolerância à AINEs (p=0,009)
e a tríade daaspirina (p=0,005). Além disso, o diplótipo
PTGDR(CCCT/CCC)foimaisfrequenteempacientescomPN
(p=0,043),PNeasma(p=0,013)ecomatríadedaaspirina
(p=0,041)(tabela5).Osautoresconcluíramqueapolipose
nasalestavaassociadaapolimorfismosespecíficossomente
quandocombinadacomosfenótiposacimamencionados.12
Aassociac¸ãodePNcomalergiaeasmatambémfoi
avali-adaemumapopulac¸ãopolonesaporSitareketal.(2012).13
Oestudoinvestigouaassociac¸ãodopolimorfismo−765G/C
do gene da ciclooxigenase-2 (COX-2) (rs20417) e o
poli-morfismo−14C/Gdogenedoreceptordatirosinaquinase
(MET) transmembrana (rs78116323)como risco de
desen-volver RSCcPN. Osautores recrutaram195 pacientes com
PN, 63 com rinite alérgica crônica e 65 com asma e 200
controles com queixas de perda auditiva e sem doenc¸as
nasais.Osautoresencontraramumaforteassociac¸ãoentre
ospolimorfismosavaliadoseumriscoaumentadode
desen-volverPNnapopulac¸ãopolonesa,mesmoempacientessem
asma ou alergia (tabela 6). Além disso, observou-se uma
associac¸ãosignificativaparaopolimorfismo−765G/CCOX-2
em pacientes com asma ou alergia (tabela 6). Os
auto-res concluíram que os polimorfismos dos genes COX-2 e
METpodemdesempenharumpapel significativono
desen-volvimento deRSCcPN, o que também podedepender da
presenc¸adeasmaoualergia.13
Omesmo grupodepesquisa polonêsavaliou tambéma
associac¸ãodopolimorfismo−33C/Gdogenedofator
espe-cíficodeosteoblastos2(OSF-2)edopolimorfismo140A/G
dogenedalactoferrina (LF)com PNna mesma coortede
pacientesqueSitareketal.(2012).13 Osautoresrelataram
que os 140 genótiposA/G LF e −33C/G e −33 G/G
OSF-2estavamassociadosaumriscoaumentadodedesenvolver
PNnapopulac¸ãoestudada.Adicionalmente,aassociac¸ãodo
homozigoto−33G/Gedoheterozigoto140A/Gcomumrisco
aumentadodePNfoimaisforteempacientescomalergiaou
Tabela3 PolimorfismosdeMMP-9,sobtrêsmodelosgenéticos,esuasrelac¸õescomapoliposenasal
p-valor
SNP(polimorfismosdenucleotídeoúnico) Dominante Aditivo Recessivo
rs2664538(exon6) 0,64 0,752 0,073
rs3787268 0,503 0,345 0,361
rs2274756(exon12) 0,034 0,02 0,134
rs3918242 0,023 0,012 0,097
Tabela4 ExpressãodospolimorfismosdeMMP-9eMMP-2porimuno-histoquímicaempacientescomrinossinusitecrônicacom póliposnasais(RSCcPN)comPNrecorrenteenãorecorrente
PNrecorrentes PNnãorecorrentes Controles
ExpressãoelevadadeMMP-9(polimorfismodeMMP) Sim Sim Não
ExpressãoelevadadeMMP-2(polimorfismodeMMP-2) Sim Não Não
MMP,metaloproteinasedematriz;PN,póliposnasais. Fonte:AdaptadodeWangetal.(2013).11
Tabela5 Associac¸ãoentreospolimorfismosdosgenesLTC4S,NOS2AePTGDRepóliposnasais(PN),PNeatopia,PNeasma, tríadedaaspirinaeintolerânciaaosanti-inflamatóriosnãoesteroidais(AINEs)
PN PN+atopia PN+asma Tríadedaaspirina IntolerânciaaAINEs
−444A > CLTC4S +(p=0,033) +(p=0,012)
NOS2AVNTR:CCTTT(>14×) +(p=0,034) +(p=0,005) +(p=0,009)
PTGDRCCCT/CCCC +(p=0,043) +(p=0,013) +(p=0,041)
LTC4S,leucotrienoC4sintase;NOS2A,sintaseinduzíveldoóxidonítrico;PTGDR,receptordaprostaglandinaD2;VNTR,númerovariável derepetic¸õesemtandem.
Fonte:AdaptadodePescadoretal.(2012).12
Tabela6 Oddsratio(OR)eintervalosdeconfianc¸a(IC)de95%paraaassociac¸ãoentreospolimorfismosdosgenesCOX-2e METefenótiposdospóliposnasais(PN)comesemalergiaouasma
−765G/CCOX-2 −14C/GMET
OR(IC95%) p-valor OR(IC95%) p-valor
PN(póliposnasais) 7,79(4,88---12,4) <0,001 2,83(1,74---4,61) <0,001
Alergia 5,64(2,91---10,9) <0,001
Asma 4,74(2,49---9,03) <0,001
Semalergia 7,25(4,38---12,1) <0,001 2,47(1,46---4,17) <0,001
Semasma 7,61(4,47---12,6) <0,001 2,59(1,54---4,37) <0,001
COX-2,cicloxigenase-2;MET,receptordetirosinaquinase. Fonte:AdaptadodeSitareketal.(2012).13
Tabela7 Oddsratio(OR)eintervalosdeconfianc¸a(IC)de95%paraasassociac¸õesentreospolimorfismosdeOSF-2(−33C/G
e−33G/G)eLFefenótiposdePNcomesemalergiaouasma
−33C/GOSF-2 −33G/GOSF-2 140A/GLF
OR(IC95%) p-valor OR(IC95%) p-valor OR(IC95%) p-valor
PN 3,48(2,19---5,52) <0,001 16,45(6,71---40,3) <0,001 4,78(3,07---7,24) <0,001
Alergia 2,4 (1,23---4,69) 0,014 16,01(5,77---44,41) <0,001 3,22(1,74---6,11) <0,001
Asma 2,4 (1,23---4,69) 0,014 17,9(6,53---49,05) <0,001 3,25(1,75---6,04) <0,001
Semalergia 3,72(2,24---6,19) <0,001 3,73 (2,24---6,19) <0,001 3,89(2,4---6,31) <0,001
Semasma 15,11(5,91---38,6) <0,001 14,07(5,47---36,16) <0,001 3,62(2,45---5,34) <0,001
LF,Lactoferrina;OSF-2,fatorespecíficodeosteoblastos2. Fonte:AdaptadodeZielinska-Blizniewskaetal.(2012).14
asmadoqueempacientessemessascondic¸ões(tabela7).
Assim,ospolimorfismosdogeneLFeOSF-2foram
associa-dosaumriscoaumentadodedesenvolverPNeaassociac¸ão
tambémpode depender dapresenc¸a de asma e de rinite
alérgicacrônica.14
Discussão
A maioria dos estudos genéticos de RSCcPN tem se
con-centradonopapeldaimunidadeinatanafisiopatologia da
comparaasfrequênciasdealelosdepolimorfismosde
nucle-otídeoúnico(SNPs)emgenesquesãosuspeitosaprioride
estarenvolvidoscomadoenc¸aentrepacientescomRSCe
controles. No entanto, estudosde associac¸ão geralmente
têmpoderinadequado,principalmentedevidoagruposde
estudoaltamenteheterogêneos,ecapacidadelimitadapara
gerarinformac¸ões novas,uma vez que os genes
candida-tos são selecionados com base no que se suspeita sobre
a doenc¸a.7 De formainversa, estudos de associac¸ão
pan--genômica(GWAS)usamumaabordagemindependente da
hipótese para examinar um número de polimorfismos em
todoogenomahumano.Noentanto,aindafaltamGWASde
RSCdevidoaosaltoscustoseàsgrandescoortesde
pacien-tesnecessárias.6OsGWASbaseadosempooldeDNA(pGWAS)
quesubstituemagenotipagemindividualdeDNApelopool
deDNAgenômicosãoumaopc¸ãoparareduzircustos.1
Em seu estudo feitoem 2008, Wang et al. não
conse-guiramencontrarevidênciasdeumpapeldospolimorfismos
dogeneMMP-2noriscodePNemumapequena coortede
pacientes.Em 2010, o mesmo grupo depesquisa mostrou
queospolimorfismosdogeneMMP-9afetavama
susceptibili-dadededesenvolvimentodePNemumapopulac¸ãochinesa.
Nesse estudo, o tamanho daamostra foi moderadamente
adequado,masoseguimentodetrêsmesesparaa
recorrên-ciadoPNfoicurto.Outralimitac¸ãoéqueoscontrolesnão
receberamexamenasalcompletoparadescartarPN.
EmumestudoqueavaliouaexpressãodeMMP-2eMMP-9
em PN recorrente, Wang et al. (2013) mostraram que,
embora a expressão de MMP-9 e MMP-2 fosse
significati-vamente maior em pacientes com PN recorrentes e não
recorrentes do que nos controles, não foram observadas
diferenc¸as significativas entre as duas apresentac¸ões de
PN.Osautoressugeriramqueoutrosmecanismosalémdos
MMPspodemestarenvolvidosemPNrecorrentes.Aprincipal
limitac¸ão desse estudo foi o tamanho pequeno da
amos-tra(pacientese controles),quenãopodeexcluirumerro
dotipoII. O seguimentode seismesesfoi outra
deficiên-ciadesseestudo,porquePNpodemapresentarrecorrência
váriosanosapósacirurgia.Porfim,osautores
reconhece-ramqueousodecontrolescomdoenc¸as nasais(pacientes
comrinitecrônicaedesviodoseptosubmetidosàcirurgia
derevisão)foiinadequado.
O estudo feito por Pescador et al. (2012) na Espanha
avalioupolimorfismosnosgenesLTC4S,CYSLTR1,PTGDR e
NOS2Aesuaassociac¸ãocomPN.Osautoresconcluíramque
polimorfismosespecíficosestavamassociadosao
desenvol-vimentodePNquandocombinadoscomfenótiposdealergia
easma.
Aassociac¸ãodePN,alergiaeasmacompolimorfismosde
genesespecíficostambémfoiinvestigadaporSitareketal.
(2012)emumapopulac¸ãopolonesa.Osautoresdescobriram
queospolimorfismos−14C/GMETe−765G/CCOX-2estão
associadosaumriscoaumentadodedesenvolverPN,oque
tambémpodedependerdapresenc¸adealergiaeasma.
O mesmo grupo de pesquisa polonês14 encontrou uma
associac¸ãopositivaentreospolimorfismos−33C/GOSF-2e
140A/GLFePNeaassociac¸ãotambémfoiprovavelmente
dependentedapresenc¸adealergiaeasma.
Os estudos genéticos são promissores e podem
ofe-recer conhecimentos sobre a fisiopatologia da RSC, mas
váriosfatorespodem serresponsáveispelas associac¸õese
devem ser considerados. A fenotipagem dos pacientes e
doscontrolesdevesercuidadosaparaevitarcomparac¸ões
degruposheterogêneos.Otamanhodasamostrasdeveser
suficientemente grandepara reduzirapossibilidade dese
encontraremassociac¸õesaleatóriasentreSNPseRSC.Além
disso, fatores ambientais que interagem com o genoma
e ajudam a desencadear a doenc¸a também devem ser
investigados.15 OSNPidentificadopodenãocausardoenc¸a
diretamente, maspode estar em desequilíbriode ligac¸ão
(DL) com avariante causalreal.Alternativamente, o SNP
associadopodeserumlocusdeexpressãodecaracterística
quantitativa(eQTL)queafetaatranscric¸ãodeoutrogene
envolvidonadoenc¸a.7Assim,areproduc¸ãodeestudosreduz
apossibilidadedeassociac¸õesaleatórias.
Até hoje, o CFTR foi o gene mais reproduzido
associ-ado comRSC, mas osSNPs nosgenes IL1A, TNF (fatorde
necrose tumoral) e AOAH (aciloxiacil hidrolase) também
foramreproduzidos.Váriosoutrospolimorfismosassociados
com RSCforampublicados, masnãoforamreproduzidos,1
inclusive alelos de antígeno de leucócito humano (HLA),
especialmente HLA-DRB1*04, genes de imunidade inata
(por exemplo, IRAK4, óxido nítrico sintase (NOS), MET
proto-oncogene,SERPINA1),mediadoresinflamatórios(por
exemplo,IL13,IL33,IL22RA1)egenesenvolvidosno
meta-bolismo do ácido araquidônico e remodelac¸ão de tecidos
(metaloproteinaseMMP9,TGFB1).7
Conclusão
EstudosgenéticosdeRSCcPNsãopromissoresepodem
ofe-recerconhecimentossobreafisiopatologiadadoenc¸a,queé
provavelmenteafetadapormúltiplosfatoresgenéticos.No
entanto,existemváriasbarreirasàcompreensãoda
fisiopa-tologiadaRSCcPN,inclusiveavariabilidadenafenotipagem,
afalta deestudosdecoorte,ofinanciamento limitadode
pesquisase afaltadeumentendimento clarodecomoas
alterac¸õesgenéticas eepigenéticaspodem desencadeara
doenc¸a.
Conflitos
de
interesse
Osautoresdeclaramnãohaverconflitosdeinteresse.
Referências
1.FokkensWJ,LundVJ,MullolJ,BachertC,AlobidI,BaroodyF, etal.Europeanpositionpaperonrhinosinusitisandnasalpolyps 2012.Rhinology2012Suppl.2012;23:1---298.
2.Hastan D, Fokkens WJ, Bachert C, Newson RB, Bislimovska J, Bockelbrink A, et al. Chronic rhinosinusitis in Europe --- An underestimated disease. A GA(2) LEN study. Allergy. 2011;66:1216---23.
3.PilanRR,PinnaFR,BezerraTF, MoriRL,PaduaFG,BentoRF, etal.PrevalenceofchronicrhinosinusitisinSaoPaulo. Rhino-logy.2012;50:129---38.
4.Pleis JR,Ward BW, Lucas JW. Summary health statisticsfor U.S.adults:NationalHealthInterviewSurvey,2009.VitalHealth Stat.2010;249:1---207.
6.BachertC,PawankarR,ZhangL,BunnagC,FokkensWJ, Hami-los DL. ICON: chronic rhinosinusitis. World Allergy OrganJ. 2014:7---25.
7.Hsu J, Avila PC, Kern RC, Hayes MG, Schleimer RP, Pinto JM. Genetics of chronic rhinosinusitis: state of the field and directions forward. J Allergy Clin Immunol. 2013;131: 977---93.
8.WangX,KimJ,McWilliamsR,CuttingGR.Increasedprevalence ofchronicrhinosinusitisincarriersofacysticfibrosismutation. ArchOtolaryngolHeadNeckSurg.2005;131:237---40.
9.Wang LF, Chien CY, Kuo WR, Tai CF, Juo SH. Matrix metalloproteinase-2genepolymorphismsinnasalpolyps.Arch OtolaryngolHeadNeckSurg.2008;134:852---6.
10.Wang LF, Chien CY, Tai CF, Kuo WR, Hsi E, Juo SH. Matrix metalloproteinase-9genepolymrphismsinnasalpolyposis.BMC MedGenetics.2010;11:85.
11.WangLF,ChienCY, ChiangFY,Chai CY, TaiCF.Expression of matrixmetalloproteinase-2andmatrixmetalloproteinase-9in
recurrentchronicrhinosinusitiswithnasalpolyposis.Kaohsiung JMedSci.2013;29:26---31.
12.BenitoPescadorD,Isidoro-GarcíaM,García-SolaesaV,Pascual de PedroM, SanzC,Hernández-HernandézL, et al.Genetic association study in nasal polyposis. J Investig Allergol Clin Immunol.2012;22:331---40.
13.SitarekP,Zielinska-BlizniewskaH,DzikiL,MilonskiJ, Przyby-lowskaK,MuchaB,etal.Associationofthe−14C/GMETand
the−765G/CCOX-2genepolymorphismswiththeriskof
chro-nicrhinosinusitiswithnasalpolypsinaPolishpopulation.DNA CellBiol.2012;31:1258---66.
14.Zielinska-BlizniewskaH,SitarekP,MilonskiJ,DzikiL, Przyby-lowskaK,OlszewskiJ,etal.Associationofthe−33C/GOSF-2
andthe140A/GLFgenepolymorphismswiththeriskofchronic rhinosinusitiswithnasalpolypsinaPolishpopulation.MolBiol Rep.2012;39:5449---57.
