Recebido em: 05/12/2012 Aprovado em: 20/12/2013 Instituição:
Hospital das Clínicas da UFMG Belo Horizonte, MG – Brasil
Autor correspondente:
Milena Maria Moreira Guimarães E-mail: milenamg@uol.com.br
reSuMO
Antes da introdução da terapia antirretroviral de alta potência, as complicações car-diovasculares na população infectada pelo HIV eram relacionadas à imunossupressão. Entretanto, após o advento do uso combinado das drogas antirretrovirais, houve consi-derável diminuição na morbidade e na mortalidade desses pacientes. Porém, aparen-temente, complicações metabólicas como resistência insulínica e dislipidemia passa-ram a ser mais frequentes nesses indivíduos, sugerindo aumento do risco de doença aterosclerótica. O objetivo deste artigo é rever a literatura e descrever as complicações cardiovasculares da infecção pelo HIV, com ênfase no período pós-terapia antirretrovi-ral combinada. A revisão foi realizada dando destaque aos fatores de risco cardiovas-culares e, principalmente, à doença cardíaca aterosclerótica e suas particularidades na população infectada pelo HIV.
Palavras-chave: Doenças Cardiovasculares; Aterosclerose; HIV; Doenças Metabólicas; Lipodistrofia.
abSTraCT
Before high-power antiretroviral therapy was introduced, cardiovascular complications in the HIV-infected population were mainly related to immunosuppression. However, after the advent of combined use antiretroviral drugs the morbimortality of these patients decreased considerably. It seems, however, that metabolic complications such as insulin resistance and dyslipidemia have become more frequent, suggesting an increased risk of atherosclerotic disease. The purpose of this article is to review the literature and describe the cardiovascular complications related to HIV infection, with an emphasis on the period after combined antiretroviral therapy was introduced. The review was conducted to highlight the cardiovascular risk factors, mainly of atherosclerotic heart disease and its peculiarities among the HIV-infected population.
Key words: Cardiovascular Diseases; Atherosclerosis; HIV; Metabolic Diseases; Lipodystrophy.
inTrOduçãO
Apesar do intenso esforço para conter a propagação da epidemia pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV) por todo o mundo, os dados epidemiológicos con-tinuam alarmantes. Em 2009, conforme publicação da Organização Mundial de Saú-de, havia em todo o mundo quase 33 milhões de pessoas vivendo com o HIV.1 Há
que se alertar para o aumento da prevalência entre as mulheres e os adolescentes.2
Atherosclerotic cardiovascular disease and HIV infection:
an update
Milena Maria Moreira Guimarães1, Lucas José de Campos Machado2, Aline Cristine Vieira3, Ana Cláudia de
Souza Andrade3, Bruno das Neves Souza3, Leonardo Martins Caldeira de Deus3, Dirceu Bartolomeu Greco4
1 Médica. Professora Adjunta do Departamento de
Clínica Médica da Faculdade de Medicina da Universidade Federal de Minas Gerais-UFMG, Serviço de Endocrinologia do Hospital das Clínicas da UFMG. Belo Horizonte, MG – Brasil.
2 Médico. Professor Associado do Departamento de
Clínica Médica da Faculdade de Medicina da UFMG, Serviço de Endocrinologia do Hospital das Clínicas da UFMG. Belo Horizonte, MG – Brasil.
3 Acadêmico do Curso de Medicina da Faculdade
de Medicina da UFMG. Belo Horizonte, MG – Brasil.
4 Médico. Professor Titular do Departamento de Clínica
Médica da Faculdade de Medicina da UFMG, Serviço de Doenças Infecciosas e Parasitárias do Hospital das Clínicas da UFMG. Belo Horizonte, MG – Brasil.
Doença cardiovascular aterosclerótica
e a infecção pelo HIV: uma atualização
morbimortalidade da doença cardíaca ateroscleróti-ca, torna-se imperativo aos profissionais envolvidos conhecer melhor essa afecção, identificar os pacien-tes com alto risco de doença cardiovascular e pro-curar, assim, melhor abordagem terapêutica para a mesma. A Tabela 1 contém um resumo dos principais ARVs disponíveis e de suas respectivas classes.
inFeCçãO PelO HiV e dOença
CardiOVaSCular aTerOSClerÓTiCa
Fase pré-TARV
As manifestações cardiovasculares da infecção pelo HIV sofreram expressivas alterações após a introdução da TARV, especialmente no Brasil, onde os medicamentos são fornecidos gratuitamente pela rede pública de saúde, proporcionando acesso de todos os pacientes ao tratamento, independente-mente da classe social.
Estudos revelam que quase 7% dos indivíduos in-fectados pelo HIV, antes da implementação da TARV, já apresentavam manifestações cardiovasculares, sendo observado, em sua grande maioria, envolvi-mento do miocárdio, do endocárdio e/ou do pericár-dio. Essas anormalidades geralmente eram causadas pela própria infecção pelo HIV, por infecções oportu-nistas, neoplasias, complicações do uso de ARV (por exemplo, zidovudina), complicações do tratamento de infecções oportunistas, deficiências nutricionais (deficiência de vitamina B12), entre outras.17
Apenas recentemente as alterações inflamatórias subclínicas que ocorrem na parede arterial desen-cadeadas por fatores de risco cardiovascular foram implicadas na patogênese da doença ateroscleróti-ca.18 Além da imunossupressão e consequente
dimi-nuição da resposta inflamatória sistêmica provocada pelo HIV, a infecção promove profundas alterações da função endotelial, semelhante às encontradas na reação inflamatória subclínica da doença ateroscle-rótica difusa. Níveis elevados de fator de Von Wille-brand são encontrados nessas duas situações e se correlacionam com níveis de citocinas pró-inflamató-rias. O estado de hipercoagulabilidade é diretamente proporcional à viremia. É preciso salientar que a ex-pressão da proteína S também está diminuída e que a produção de autoanticorpos pró-trombóticos antifos-folípides está aumentada nesses pacientes.19
Durante os primeiros anos da epidemia, a maior parte dos pacientes infectados progredia para um estado de quase completa imunossupressão. A partir de 1997, com a introdução da terapia antirretroviral de alta potência (TARV), houve uma dramática mu-dança no curso da história natural da infecção pelo HIV, com consequente diminuição de qualquer even-to definidor de síndrome da imunodeficiência adqui-rida (SIDA) e da mortalidade relacionada ao HIV.3-6
Dessa forma, houve significativa mudança no es-pectro das doenças dos pacientes e os efeitos adver-sos dos fármacos assumiram importante papel na sua condução. O sucesso da TARV está associado a pro-blemas como dislipidemia, resistência insulínica, au-mento de gordura intra-abdominal e perda de gordura periférica.7-9 O padrão dessas anormalidades
metabó-licas nos pacientes em uso de antirretrovirais (ARV) é semelhante àquele presente na síndrome metabólica, a qual sabidamente aumenta o risco de doença car-diovascular aterosclerótica. Não é objetivo desta revi-são discutir a controvérsia em torno da existência da síndrome metabólica como entidade nosológica.10,11
Deste modo, sempre que nos referirmos à síndrome estão implícitos os fatores de risco que a compõem. Em relação à terapia combinada de antirretrovirais, ainda não está bem estabelecido como e após quanto tempo de exposição à TARV podem ocorrer anorma-lidades clinicamente detectáveis. Diversos estudos prospectivos de longa duração estão em andamento para avaliar a incidência de eventos cardiovasculares nessa população, uma vez que, no atual panorama, observa-se introdução cada vez mais precoce e por períodos mais prolongados dos ARVs.12-14
A doença aterosclerótica nos pacientes infecta-dos pelo HIV ainda não é muito bem esclarecida e as conclusões de vários estudos continuam contradi-tórias. Estudos mais recentes têm sugerido que essa população apresenta mais alto risco cardiovascular. Mas esse aumento seria devido à infecção per se, ao seu tratamento ou a ambos? O cálculo do risco car-diovascular precisa ser realizado em todos os pacien-tes infectados? Soropositivos devem ser considerados de alto risco cardiovasculares como os pacientes diabéticos? A estratificação de risco deve ser consi-derada ao se definir o momento de se iniciar a TARV? Qual esquema ARV deve ser introduzido em pacien-tes com alto risco cardiovascular?
Em função dos inúmeros questionamentos rela-cionados à condução desses pacientes, da sua maior sobrevida, do aumento na incidência e da grande
Fatores de risco para doença
cardiovascular aterosclerótica
Fatores bem estabelecidos: idade avançada, história familiar (HF), sexo masculino, tabagismo, sedentarismo, obesidade, hipertensão arterial sistê-mica (HAS), diabetes mellitus, resistência insulínica e dislipidemia, com níveis elevados de LDL coleste-rol (LDL-c) e reduzidos de HDL colestecoleste-rol (HDL-c). Fatores de risco não modificáveis: sexo, idade e HF. O controle dos fatores de risco modificáveis, como tabagismo e dislipidemia, deve ser considerado prio-ridade no manejo dos pacientes soropositivos.
Fase pós-TARV
Além dos clássicos fatores de risco cardiovas-culares associados ao uso de ARV, os pacientes infectados pelo HIV parecem apresentar disfun-ção endotelial, comprometimento da fibrinólise e um estado pró-inflamatório que contribui para a evolução da doença aterosclerótica difusa. Marcadores de reação inflamatória, como a pro-teína C reativa ultrassensível, e de estado de hi-percoagulabilidade, como o ativador tissular do plasminogênio (tPA) e o inibidor 1 do ativador do plasminogênio (PAI-1), estão aumentados nos pacientes infectados.20
Tabela 1 - Classes e medicamentos antirretrovirais
Classe Fármaco abreviatura reações adversas
Inibidores da transcriptase reversa análogos de nucleo-sídeos (ITRN): podem elevar níveis de colesterol total, LDL e de triglicérides. Estavudina parece ser mais hiperli-pemiante. Podem interferir no metabolismo da glicose.
Abacavir ABC Hipersensibilidade (grave), anorexia, náusea, vômitos
Didanosina ddI Neuropatia periférica, pancreatite, diarreia
Emtricitabine FTC Hiperpigmentação cutânea
Lamivudina 3TC Neuropatia periférica
Estavudina d4T Neuropatia periférica, lipoatrofia de face e membros
Zalcitabine ddC Neuropatia periférica, pancreatite, úlceras orais
Zidovudine ZDV, AZT Anemia, leucopenia, miosite
Tenofovir TDF Elevação da concentração de DDI
Inibidores da transcriptase reversa não análogos de nucleosídeos (ITRNN): podem provocar elevação de tri-glicérides e colesterol LDL, mas em menor quantidade que os IP e ITRN. Pouco interferem no metabolismo da glicose.
Delavirdine DLV Inibe o metabolismo do IDV (citocromo P-450); Intera-ção medicamentosa com diversos fármacos Efavirenz EFV Sintomas do SNC, falso-positivos para canabinóides, maior [] quando adm. com refeições gordurosas
Etravirine – Rash
Nevirapine NVP Redução dos níveis de IP, por indução do P-450
Rilpivirine RPV –
Inibidores da protease (IP): podem provocar elevação de triglicérides, Colesterol LDL e redução de HDL. Rito-navir parece ter pior efeito sobre os lípides. Esta classe também pode interferir no metabolismo da glicose
Amprenavir APV Rash
Atazanavir ATV Hiperbilirrubinemia
Darunavir DRV Rash grave, febre
Fosamprenavir FPV Rash
Indinavir IDV Nefrolitíase, resistência cruzada com outros IP (RTV)
Lopinavir/Ritonavir LPV/r Paladar alterado, parestesia perioral
Nelfinavir NFV –
Ritonavir RTV Idem LPV/r
Saquinavir SQV –
Tipranavir TPV Hepatite
Inibidores de fusão (entrada)
Enfuvirtide T-20 Hipersensibilidade, reação local
Maraviroc MVC Isquemia miocárdica, IAM
Vicriviroc – –
Inibidor da integrase Raltegravir RAL –
(ITRN), a estavudina parece provocar a maior eleva-ção de colesterol total, LDL e TG. O tenofovir interfere menos nos lipídeos plasmáticos quando comparados às demais drogas e há evidências de que ele possa reduzi-los por um mecanismo independente da su-pressão do vírus.20
Os inibidores da transcriptase reversa não análogos de nucleosídeos (ITRNN) são considerados bons medi-camentos anti-HIV no que diz respeito ao perfil lipídico. Estão associados a discreto aumento de TG e LDL-c e ao aumento de HDL-c. Pacientes recebendo nevirapina parecem evoluir com maior elevação do HDL-c quan-do comparada ao efavirenz20,24-25. Etravirina é uma nova
droga da classe dos ITRNNs e estudos preliminares têm mostrado melhor perfil lipídico com essa droga quan-do comparada ao efavirenz e à nevirapina.24
Novas classes de ARV, como os inibidores de inte-grase (raltegravir) e os inibidores de fusão, cuja indi-cação é a resistência aos esquemas ARVs usuais, não foram associadas a alguma modificação significativa no perfil lipídico.24
Não existe, até o momento, algum estudo prospec-tivo, duplo-cego e randomizado que prove diminuição do risco cardiovascular em pacientes HIV-positivo cuja dislipidemia seja tratada agressivamente. Entretanto, mesmo sem evidências incontestáveis, é razoável con-siderar que a redução dos lipídeos plasmáticos nesses pacientes proporcione o mesmo benefício encontrado em soronegativos com alto risco cardiovascular.
Conforme as recomendações atuais, o lipidogra-ma deve ser solicitado regularmente, principalmente antes da introdução da TARV e cerca de três meses após o início da medicação.20
Pacientes virgens de tratamento ARV e com dislipi-demia preexistente devem receber um esquema ARV que contribua para um perfil lipídico favorável. A tro-ca do esquema ARV devido a alterações metabólitro-cas deve ser realizada apenas se, mesmo após a otimização do tratamento hipolipemiante, o paciente permanecer com perfil lipídico inaceitável.24,25 Todavia, é
importan-te salientar que a troca de medicamentos para prevenir complicações deve ser considerada um objetivo secun-dário, uma vez que o objetivo inicial é alcançar o con-trole imunovirológico e prevenir a resistência viral.
Os inibidores da HMG-CoA redutase (estatinas) são as drogas indicadas em pacientes com elevação de LDL. Contudo, sinvastatina e lovastatina não devem ser empregadas naqueles em uso de IP, já que os níveis plasmáticos dessas estatinas podem se elevar, aumen-tando o risco de rabdomiólise. Atorvastatina e
rosuvas-Dislipidemia
Antes do uso da TARV, os pacientes infectados pelo HIV apresentavam alterações do metabolismo lipídico, caracterizadas pelo aumento de triglicéri-des (TG) e pela redução dos colesteróis total, LDL e HDL.21 A redução do nível dessa fração do colesterol
em soropositivos ocorre em função da estimulação da lipase endotelial e da fosfolipase A2 pelo processo inflamatório, bem como pelo impedimento à libera-ção do HDL-c por macrófagos infectados, pelo HIV. Adicionalmente, a molécula de HDL, na hipertriglice-ridemia, fica repleta de TG e, por essa razão, torna-se um substrato para a lipase hepática.22 Essa redução
contribui para o processo aterosclerótico devido às suas funções antioxidantes e anti-inflamatórias.22 Por
fim, o estado nutricional dos pacientes com perda de peso e depleção proteica também pode contribuir para a redução do colesterol total e suas frações.
A dislipidemia associada ao HIV é similar à obser-vada em outras infecções virais crônicas. Níveis ele-vados de interferon-α (IFN-α), em fases avançadas da afecção, correlacionam-se com o aumento da dosa-gem de TG, devido a uma diminuição do “clearance” de lipoproteínas ricas desse nutriente. De modo se-melhante, níveis elevados de fator de necrose tumo-ral α (TNF-α), principalmente na ocorrência de uma infecção oportunista, interferem no metabolismo de ácidos graxos, na oxidação lipídica e na inibição da supressão da lipólise mediada pela insulina, provo-cando, desta forma, hipertrigliceridemia.22
A dislipidemia tende a piorar após a introdução dos ARVs. Ela é caracterizada por hipertrigliceride-mia com redução dos níveis de HDL-c e elevação do colesterol total, com ou sem elevação do LDL-c. Esse padrão é relacionado à resistência insulínica e às al-terações da distribuição de gordura corporal, embora possa ocorrer sem lipoatrofia óbvia e sem resistência insulínica.23 A dislipidemia associada ao uso de
inibi-dores da protease (IP) inclui hipercolesterolemia com elevação de VLDL, IDL e LDL.20 É importante salientar
que existem algumas comparações sistemáticas en-tre as diversas dessa classe em relação ao seu efei-to no perfil lipídico. As anormalidades parecem ser mais acentuadas com ritonavir ou com a associação lopinavir-ritonavir. Amprenavir e nelfinavir aparentam efeito intermediário, enquanto darunavir e atazanavir possuem efeitos mínimos no perfil lipídico.20
Em relação ao grupo das drogas inibidoras da transcriptase reversa análogas de nucleosídeos
lência de 5 e 14%, respectivamente.29 A exposição a IP,
estavudina e efavirenz foi fator independente associado ao desenvolvimento de DM. Esse efeito não parece ser classe-específico, uma vez que IPs mais recentes, como o atazanavir, aparentam menos efeito no metabolis-mo da glicose. Já foram sugeridos vários mecanismetabolis-mos para explicar a patogênese do processo, como: efeito no transportador mediado pela glicose (GLUT-4), dis-função das células da ilhota pancreática, alteração da produção hepática de glicose e inibição do processo de transformação de pró-insulina em insulina.28 Devido
aos diversos critérios e técnicas para sua determinação, a prevalência de resistência insulínica entre os pacien-tes em uso de TARV não é bem estabelecida, contudo, acredita-se que seja bastante alta, chegando a 60%.30,31
As drogas ITRNs também alteram a homeostase da glicose, seja de forma indireta, a partir de mudan-ças na distribuição da gordura corporal, seja de for-ma direta, pelo efeito das próprias drogas. A toxici-dade mitocondrial pode reduzir a sensibilitoxici-dade dos tecidos à insulina e a administração de estavudina pode levar a alterações da lipólise, resultando em au-mento de ácidos graxos e da resistência à insulina.28
Recomendam-se, para pacientes infectados pelo HIV e, principalmente, para aqueles em uso de ARV, do-sagem periódica de glicemia de jejum e avaliação quan-to à necessidade de teste oral de quan-tolerância à glicose.
Não há, até o momento, medicação recomendada para pacientes com resistência insulínica sem altera-ção no perfil glicêmico. Aqueles com diagnóstico de DM devem receber drogas sensibilizadoras de insuli-na, em especial a metformina.31
Alterações na composição corporal
Indivíduos soropositivos em uso de ARV apresen-tam, comumente, modificações na distribuição da gordura corporal, caracterizada por perda de gordura periférica e acúmulo de gordura central, com aumento da relação cintura-quadril.8,30 Sabe-se que o excesso de
adiposidade visceral eleva o teor de ácidos graxos li-vres no sistema porta, favorece a resistência insulínica, altera a fibrinólise e gera disfunção endotelial.28
Pacien-tes com aumento da relação cintura/quadril exibem maiores alterações do perfil lipídico.8,32 Na população
geral, idade avançada, sexo masculino e grupo étnico estão relacionados ao aumento da gordura visceral e do risco cardiovascular. Esses fatores aparentam a mes-ma contribuição em pacientes infectados pelo HIV.33
tatina devem ser utilizadas com cautela. A pravastatina é considerada a droga de escolha, quando associada a IP, por não ser metabolizada pelo citocromo P-450, entretanto, seu poder hipolipemiante é bem inferior.24,25
Ezetimibe é um hipolipemiante efetivo na redução do LDL-c, seguro para pacientes em uso de ARV, e é útil quando adicionado às estatinas em pacientes refratá-rios, pois age em sinergismo (é possível reduzir as do-ses). Todavia, é importante salientar que não há estudos sugerindo que ezetimiba diminua desfechos. Já o uso de enzima de troca, como a colestiramina, é contraindi-cado, uma vez que pode elevar os níveis de TG e ainda comprometer a absorção dos outros medicamentos.25
Quando os níveis de TG estão acima de 500 mg/ dL, deve-se iniciar, primeiramente, o uso de fibratos. Neste caso, o fármaco com menos risco de interação medicamentosa é o fenofibrato. Outras drogas que também podem ser usadas na redução da trigliceride-mia são o ômega-3 e a niacina de liberação lenta.24,25
Resistência insulínica, tolerância
preju-dicada à glicose e diabetes mellitus (DM)
Pacientes diabéticos têm risco de eventos cardiovascu-lares semelhante ao de não diabéticos que sobreviveram a um IAM prévio. Sabe-se, também, que nesses pacientes a chance de coexistirem outros fatores de risco é maior.
Em relação a transtornos do metabolismo glicê-mico, deve-se ressaltar a síndrome metabólica e sua associação com risco cardiovascular elevado. Esse quadro nosológico compreende resistência insulínica, acúmulo de gordura central, dislipidemia (elevação de TG e redução de HDL-c) e hipertensão arterial sistêmi-ca. Essas alterações predispõem à secreção de fatores pró-trombóticos, liberação de citocinas inflamatórias, disfunção endotelial e hiperplasia da íntima vascular.26
As anormalidades da homeostase da glicose são comuns entre os pacientes em uso de ARV. São indi-víduos que apresentam principalmente hiperinsuline-mia de jejum e hiperglicehiperinsuline-mia pós-sobrecarga. A hiper-glicemia de jejum é menos comum.27 Mecanismos de
resistência insulínica nesses pacientes parecem rela-cionados à elevação de ácidos graxos livres, mudança na composição corporal e efeito direto dos ARVs.28
A prevalência de DM está aumentada entre os pa-cientes infectados pelo HIV em uso de ARV. Brown et al.29, em estudo com 1.278 homens, sendo 710 pacientes
preva-Outro marcador bioquímico que tem sido estu-dado em soropositivos é a adiponectina, cujos níveis são inversamente relacionados à massa de tecido adiposo corporal. Essa adipocina apresenta proprie-dades anti-inflamatórias, suprimindo, provavelmen-te, a infiltração do espaço intimal de vasos por célu-las inflamatórias, enquanto sua deficiência aumenta a adesão de moléculas endoteliais.46,47 Observa-se
baixa dosagem dessa adipocitocina em diversos estados de resistência insulínica, como obesidade e DM.48 Kosmiski et al.49 compararam os níveis de
adi-ponectina em indivíduos infectados pelo HIV e em grupo de soronegativos e constataram que, apesar dos pacientes soropositivos terem menor quantidade de tecido adiposo, eles não manifestaram maior ele-vação de adiponectina. Essa baixa dosagem pode estar associada à lipoatrofia periférica, uma vez que a produção desse marcador é provavelmente mais acentuada em adipócitos subcutâneos quando com-parados a adipócitos viscerais.49
Modelos de predição
de risco cardiovascular
O principal objetivo das equações de predição de risco cardiovascular é identificar pacientes com alto risco de evento a fim de definir medidas preventivas. O escore de Framingham é um modelo preditivo já validado e o mais amplamente utilizado na popula-ção geral.50 Contudo, dados em indivíduos
HIV-positi-vo são escassos. Egger et al.51 utilizaram esse escore
para avaliar o risco cardiovascular em pacientes em TARV. Idade, gênero e tabagismo foram os principais determinantes de risco, sendo este aumentado consi-deravelmente pelo uso de ARV.51
Hadigan et al.33 também usaram a equação de
Framingham para analisar risco cardiovascular em pacientes com lipodistrofia. Detectaram que 30% desses tiveram risco elevado de evento cardiovascu-lar em 10 anos, contra 13% entre os soronegativos. En-tretanto, quando os grupos foram pareados de acor-do com a relação cintura/quadril, não foi observada diferença no risco.33
Bergersen et al.52 estudaram pacientes
soronega-tivos e soroposisoronega-tivos para o HIV e perceberam que estes têm risco elevado de eventos, em 10 anos, duas vezes mais alto que o controle. Em 2008, Adeyemi et al.53 avaliaram a síndrome metabólica e o risco
car-Outros fatores de risco cardiovascular
Alguns estudos demonstram que a taxa de ta-bagismo entre pacientes infectados pelo HIV é bas-tante elevada e, desta forma, sua interrupção deve ser intensivamente estimulada.9,34,35 Bem como na
população geral, o tabagismo e a idade avançada também representam fatores de risco cardiovascu-lar nos soropositivos.36
Fatores preditivos de risco cardiovascular
Marcadores bioquímicos
(moléculas inflamatórias circulantes)
A proteína C reativa (PCR) de alta sensibilidade é um conhecido marcador de atividade inflamatória subclínica e, portanto, pode ser utilizada como pre-ditor de complicações da doença aterosclerótica. Contudo, apesar de sua alta disponibilidade em nosso meio, sua aplicação nesse papel continua indefinida.37
Poucos são os estudos que avaliam esse marca-dor nos pacientes HIV-positivos. Em 2003, Feldman et al.38 demonstraram que a elevação dos níveis de
PCR em mulheres infectadas pelo HIV pode predizer o risco de mortalidade cardiovascular nessas pacien-tes. Dolan et al.39 constataram que os níveis de PCR
em pacientes soropositivas com aumento da gordura central estavam elevados.
Masiá et al.40 verificaram que pacientes em uso
de TARV apresentavam níveis mais elevados de PCR quando comparados aos não usuários dessa terapia. O mesmo foi encontrado por Guimarães et al.9, que
demonstraram elevação significativa de PCR ultras-sensível entre os pacientes em uso de TARV. Fatores independentes associados aos níveis desse marcador foram o uso de ITRNN, de IP e a existência de síndro-me plurisíndro-metabólica.9
A infecção pelo HIV pode ser considerada um processo de ativação pró-inflamatória, bem como uma situação pró-trombótica. Os pacientes HIV so-ropositivos tratados com terapia ARV combinada apresentam elevação de homocisteína, de ativador do plasminogênio tissular (tPA) e de fator antifibri-nolítico PAI-1.41-43 Já está bem estabelecido que esse
estado de hipercoagulabilidade predispõe pacientes soronegativos a eventos cardiovasculares.44,45
lação é que será possível determinar qual a metodo-logia mais adequada.
Marcadores substitutos de
risco cardiovascular: disfunção
endotelial e doença vascular
Os estudos de imagem vascular, devido ao caráter não invasivo, são uma boa forma de avaliar compro-metimento cardiovascular subclínico em pacientes infectados pelo HIV. Entretanto, o custo dessa abor-dagem é bastante elevado.
O ultrassom de alta resolução é utilizado na ava-liação de artérias periféricas, quantificando a espes-sura dos vasos e a presença de placas ateroscleróti-cas nas artérias carótida e femoral.60
Estudo ultrassonográfico comparativo entre in-divíduos soronegativos e soropositivos para o HIV identificou nestes considerável número de placas ate-roscleróticas ou maior espessamento do complexo íntima-média da carótida.36,61-63
O ultrassom da artéria braquial para medida da flow-mediated dilation (FMD) é outra técnica recen-temente introduzida na avaliação da disfunção endo-telial e, consequentemente, do risco cardiovascular. Essa técnica permite aferir o fluxo em artérias com vários níveis de oclusão, bem como a resposta a va-sodilatadores.60 Poucos são os estudos que a utilizam
ao abordar indivíduos soropositivos e as implicações clínicas dos achados ainda não estão claras. Stein et
al.60,64 encontraram mais comprometimento da FMD
em indivíduos infectados, principalmente naqueles em uso de IP, enquanto Nolan et al. 64,65 não
encon-traram correlação entre FMD e lipídeos, insulina ou índice de massa corpórea, sem observar diferença da FMD entre o grupo de pacientes usuários ou não de IP.64,65 Torriani et al.64 evidenciaram melhora da
fun-ção endotelial com três esquemas ARV (IP, ITRN e ITRNN) em população avaliada antes e após introdu-ção da terapêutica. Os achados se justificaram pela melhora do estado inflamatório após início da TARV.
A maioria dos trabalhos com pacientes infecta-dos pelo HIV demonstra maior comprometimento das artérias, como alterações de fluxo ou aumento do número de placas e/ou de calcificações. Contudo, eles continuam muito discordantes em relação à par-ticipação dos ARVs nesse processo.
diovascular pelo escore de Framingham em indivídu-os infectadindivídu-os pelo HIV acima de 50 anindivídu-os. Entre indivídu-os 121 pacientes avaliados, 34% preenchiam critérios para síndrome metabólica e 49% apresentaram risco car-diovascular de moderado a elevado.53
O Prospective Cardiovascular Munster (PROCAM) e o Systematic Coronary Risk Evaluation (SCORE) são modelos alternativos também elaborados para predi-zer o risco cardiovascular. O primeiro, desenvolvido em uma população masculina do norte da Europa, avaliado pelo estudo PROCAM, utiliza fatores de risco do Framingham, bem como dos níveis de TG, da histó-ria pregressa e familiar para doença cardiovascular. O segundo, baseado em uma série de estudos de coor-te, proposto pelas principais sociedades europeias, é uma função utilizada no cálculo do risco de morte por eventos cardiovasculares capaz de predizer qualquer tipo de evento cardiovascular fatal em 10 anos.54,55
Poucos são os trabalhos em pacientes infectados pelo HIV que utilizam esses dois últimos modelos. Knobel et al.56 estudaram essa população pelos três
modelos e demonstraram que a concordância entre as metodologias é apenas moderada, sendo que a equação de Framingham identificou maior número de paciente com moderado risco.56 Em 2010,
Guima-rães et al. 57 avaliaram 220 pacientes infectados pelo
HIV também pelos três modelos e não encontraram concordância significativa.57 Lima et al.58 analisaram
um grupo de 87 pacientes em TARV com o escore de Framingham e o PROCAM, constatando maior sensi-bilidade no primeiro.
Law et al.59 compararam o número de IAMs na
população do estudo longitudinal prospectivo Data Collection on Adverse Events of Anti-HIV Drugs Study (DAD) com o montante de eventos preditos pelo esco-re de Framingham. O número de infartos nos pacites em uso de ARV foi maior que o prenunciado, en-quanto que entre os não usuários da terapêutica esse número foi menor que o previsto.59 Ficou
demonstra-do, portanto, que o tempo de exposição às drogas aumenta significativamente o número de eventos observados e preditos, o que corrobora a indicação de intervenções preventivas em pacientes com vários fatores de risco, principalmente se usuários de ARV.
Apesar dos vários modelos preditivos de risco cardiovascular, ainda há poucos dados disponíveis na literatura quanto à melhor abordagem dos indiví-duos HIV-positivo. Apenas após a definição da real incidência de eventos cardiovasculares nessa
popu-Uma vez estabelecida a associação entre o uso de ARV, especialmente IP, e o efeito adverso de risco cardiovascular, foi sugerido que a interrupção tem-porária da terapêutica durante a supressão do vírus e o controle imunológico poderia minimizar esses efeitos adversos nessa população. Todavia, conforme segmento do estudo The Strategies for Management of AntiRetroviral Therapy (SMART), o tratamento inter-mitente apresenta mais riscos de eventos cardiovas-culares em relação ao contínuo.79
COnSideraçÕeS FinaiS
Até o momento, pode-se constatar que a infecção pelo HIV e o uso dos ARVs podem contribuir para o aumento do risco cardiovascular, por três principais razões: a) mais prevalência de tabagismo e ingesta alimentar de pior qualidade; b) desencadeamento ou intensificação de fatores de risco tradicionais, como dislipidemia e resistência insulínica, pela infecção e/ ou o tratamento; c) atuação direta do HIV e dos ARVs na patogênese da aterosclerose, ocasionando infla-mação subclínica e disfunção endotelial.
Mais estudos são necessários para esclarecer a real contribuição do HIV, da toxicidade das drogas e das alterações metabólicas que ocorrem no curso da infecção na evolução de doenças cardiovasculares. É importante salientar que o risco provavelmente se elevará com o aumento da idade da população HIV--positivo e com o aumento do tempo de exposição às drogas e às anormalidades metabólicas.
Por fim, pode-se afirmar que pacientes infectados pelo HIV apresentam risco elevado de eventos car-diovasculares, especialmente aqueles cuja viremia e fatores de risco cardiovasculares tradicionais este-jam mal controlados. O tratamento dessas intercor-rências deve ser agressivo, priorizando o controle da viremia, da função imunológica e dos fatores de risco tradicionais modificáveis.
reFerÊnCiaS
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desfecho cardiovascular em
pacientes infectados pelo HiV
Após a introdução da TARV, diversos relatos su-geriram maior morbidade cardiovascular precoce nos pacientes infectados pelo HIV.67-69
Posterior-mente, alguns estudos foram publicados, sendo a maioria de coortes históricas, na tentativa de ava-liar se esses pacientes apresentavam risco cardio-vascular mais alto e quais os principais fatores de risco nessa população.
Diversos estudos demonstraram elevação pro-gressiva da incidência de IAM com o envelhecimento e com o tratamento com ARV.70-72 Alguns autores
no-taram aumento da frequência de IAM especificamen-te após a introdução dos IP.35,73 Outros detectaram
o acréscimo na taxa de hospitalização por evento cardiovascular entre pacientes soropositivos quando comparados com o grupo-controle não infectado.74-76
Investigadores do DAD examinaram prospectiva-mente dados coletados de 11 coortes estabelecidos entre os anos de 1999 e 2002. Do total de 23.468 pa-cientes avaliados, houve aumento da incidência de IAM com o tempo de exposição à TARV, sendo o ris-co relativo (RR) por ano de exposição igual a 1,260.12
Posteriormente, foi realizada nova análise com-parativa do estudo DAD entre a população exposta a IP ou a ITRNN. Foi observada elevada incidência de IAM naqueles em uso de IP por mais de seis anos (6,01% pessoas/ano) em relação àqueles em uso de ITRNN (1,53% pessoas/ano). Ajustando para outras drogas e fatores de risco cardiovascular estabeleci-dos (excluindo-se níveis de lipídeos), o RR de IAM por ano de exposição aos IPs foi de 1,16. Para os ITRNN, foi de 1,05. Após ajuste para os níveis de lipídeos, houve redução do efeito de exposição aos ARVs para 1,10 (95% IC, 1,04-1,18) e 1,00 (95% IC, 0,93-1,09), respectivamente. Esse estudo mostra que o maior tempo de exposição aos IPs aumenta o risco de IAM, o qual, também, pode ser, em parte, explicado pela dislipidemia.77
Em recente análise do DAD analisando os ARVs separadamente, salientou-se significativo aumento do RR de IAM para cada ano de uso dos IPs indina-vir e lopinaindina-vir. Não foi detectado aumento com o uso dos ITRNNs nevirapina ou efavirenz. Já os ITRNs di-danosina e abacavir foram associados a aumento do RR, sendo creditado ao abacavir significativo aumen-to para cada ano de exposição.78
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