INTRODUÇÃO
A proteína C reativa (PCR) é produzida pelos hepatócitos na resposta de fase aguda do organis-mo frente a alguma inflamação ou infecção, sendo sua secreção regulada por citocinas, principalmente a interleucina seis (IL-6) (LIMA et al., 2002; PEPYSS & HIRSCHFIELD, 2003). A resposta de fase aguda libe-ra palibe-ra a corrente sanguínea, além da proteína C reativa (PCR), outras substâncias como lipoproteínas e fibrinogênio, considerados fatores de risco para do-ença cardiovascular (DCV) (LOESCHE, 2000). Pela fa-cilidade da determinação da concentração sérica e melhor correlação clínico-epidemiológico, a PCR é um marcador inflamatório de especial interesse. Esta pro-teína provoca alterações endoteliais contribuindo para a formação da placa ateromatosa (ZWAKA et al., 2001). Por isto, a PCR é usada como preditora para doença cardiovascular ateriosclerótica (LIMA et al., 2002).
Como infecções crônicas provocadas por Helicobacter pylori (gastrite) e Chlamydia pneumoniae (pneumonia) foram cientificamente as-sociadas com aumento do risco à doença cardíaca isquêmica (KINANE & LOWE, 2000), a comunidade científica odontológica passou a questionar uma possível associação da DP e o nível da PCR
COMPORTAMENTO DA PROTEÍNA C REATIVA EM
PACIENTES COM DOENÇA PERIODONTAL
Serum levels of c-reactive protein in patients with periodontal disease
Roberta Catapano Naves1, Camila Oliveira Texeira de Freitas2 , Mônica Dourado Silva Barbosa3, , Urbino da Rocha Tunes4,
Denis Thiago Costa5, Thiago da Silva Vieira6
RESUMO
A proteína C reativa (PCR) é um marcador inflamatório que vem sendo utilizado na cardiologia para avaliar o risco de eventos ateroscleróticos. Estudos demonstram que a doença periodontal, uma infecção crônica, leva a altera-ções sistêmicas pela produção de citocinas e lipopolissacarídeos liberados para a corrente sanguínea. Estas susbtâncias, ao atuarem nos hepatócitos, promovem a resposta da fase aguda com conseqüente produção de biomarcadores como a PCR que, por sua vez, se relaciona com alterações no endotélio vascular. O objetivo desta re-visão de literatura é relacionar a doença periodontal com os níveis séricos da PCR.
UNITERMOS:
Recebimento: 06/11/07 - Correção: 22/04/08 - Aceite: 25/07/08
Proteína C-Reativa, Periodontite, Doen-ças Periodontais. R Periodontia 2008; 18:34-39.
(JOSHEPURA et al., 2004; SAITO et al., 2003, NOACK et al., 2001; SLADE et al., 2000). Desta forma, a doença periodontal vem sendo investigada como uma possível causadora da ele-vação do nível sérico da PCR (NOACK et al., 2001), pois a periodontite é uma infecção crônica que envolve um grande número de espécies bacterianas gram-negativas, produto-ras de endotoxinas e que estimulam a produção de citocinas pró-inflamatórias pelo hospedeiro (KINANE & LOWE, 2000). Os lipopolissacarídeos (LPS), presentes constantemente na infecção periodontal, podem contribuir para a resposta da fase aguda, agindo diretamente sobre os hepatócitos ou indiretamente pela via da produção de citocinas (LOESCHE, 2000). Com base nesta fundamentação biológica, vários es-tudos suportam a relação de que infecção crônica oral e in-flamação periodontal contribuem para resposta inflamatória sistêmica e podem alterar o nível sérico da PCR (EBERSOLE et al., 2002; BECK & OFFENBACHER, 2001; D‘AIUTO et al., 2004). O objetivo desta revisão de literatura é relacionar a doença periodontal com os níveis séricos da PCR.
DOENÇA PERIODONTAL
Periodontite é uma doença inflamatória causada por biofilme que se acumula na unidade dentária. É uma doen-ça complexa e de natureza multifatorial. Sua ocorrência de-pende basicamente do desequilíbrio entre a qualidade e a quantidade da microbiota e a resposta do hospedeiro. A sua cronicidade leva a perda de inserção devido à destruição do tecido conjuntivo e ósseo provocado pelas reações inflama-tórias e imunológicas ao biofilme. Esta resposta imunoinflamatória resulta na liberação de citocinas como IL-1, IL-6, TNF-α que estão envolvidas com a reabsorção óssea e destruição do tecido conjuntivo do periodonto (VAN DYKE, 2007).
As endotoxinas ou lipopolissacarídeos das bactérias gram-negativas presentes na bolsa periodontal são capazes de iniciar uma resposta inflamatória local e sistêmica (KINANE & LOWE, 2000). Esta alteração sistêmica é possível devido aos LPSs e às citocinas (IL-1, IL-6, TNF-α) liberadas no pro-cesso imunoinflamatório serem capazes de, através da cor-rente sanguínea, estimular no fígado a produção de proteí-nas da fase aguda, como a PCR (GENCO et al., 1998; ENGEBRETSON et al., 1999; KINANE & LOWE, 2000; PEPYSS & HIRSCHFIELD, 2003).
PROTEÍNA C REATIVA
A PCR é um marcador bioquímico da inflamação não específico e sua quantificação contribui para o screening de doenças orgânicas e para o monitoramento da resposta ao tratamento de infecções e inflamações (HIRSCHFIELD &
PEPYS, 2003). Esta proteína é empregada no diagnóstico de necrose aguda, infecções bacterianas e processos inflama-tórios (LIMA et al., 2002).
A PCR pode ser influenciada por vários fatores que não devem ser negligenciados durante a sua análise (Tabela 1). O seu nível aumenta com a obesidade, pois em tecido adiposo existe mais IL-6. Reposições hormonais e anticon-cepcionais também aumentam o nível sérico da PCR, assim como o uso de insulina, hipertensão e o fumo (MATT & KLUFT, 2001; PEPYSS & HIRSCHFIELD, 2003). A PCR não sofre varia-ções de turnos, mas o uso de antiinflamatórios diminui o seu nível (MATT & KLUFT, 2001; PEPYSS & HIRSCHFIELD, 2003).
Quanto maior a idade do paciente, mais elevado o nível de PCR. Em mulheres este marcador inflamatório é mais ele-vado por causa das citocinas liberadas no período menstru-al. Atividade física intensa ou regular diminuem o nível de PCR, porém, em maratonas, este nível aumenta, pois exercí-cios extremos levam a uma resposta da fase aguda (MATT & KLUFT, 2001; PEPYSS & HIRSCHFIELD, 2003). A PCR está re-lacionada com triglicérides, mas uma relação negativa com lipoproteína de alta densidade (HDL) tem sido obser vada (MATT & KLUFT, 2001; PEPYSS & HIRSCHFIELD, 2003). O uso de antioxidantes diminui o nível de PCR e o nível de lipoproteína de baixa densidade (LDL) (MATT & KLUFT, 2001; PEPYSS & HIRSCHFIELD, 2003). Acredita-se também que a condição socioeconômica pode estar relacionada com o ní-vel de PCR assim como a raça e etnia, provaní-velmente, por causa de fatores genéticos (NAZMI & VICTORIA, 2007).
Ultimamente, com a utilização de metodologias mais sensíveis (RIDKER et a.l, 1997; LIMA et al., 2002) e práticas das quais se destacam a nefelometria, detectam-se concen-trações mínimas de PCR (até 0,15 mg/L), o que possibilita a identificação de processos inflamatórios mais discretos e crô-nicos (NAZMI & VICTORIA, 2007; LIMA et al., 2002). Desta forma, a análise de PCR de alta sensibilidade torna-se a mais proeminente indicação da resposta inflamatória, podendo ser uma impor tante preditora de um futuro evento coronariano em homens e mulheres aparentemente sadios (LIMA et al., 2002).
Uma pequena elevação sérica da PCR já é um indicador de risco para ateriosclerose, contudo, a causa de pequena elevação sérica em indivíduos aparentemente sadios ainda não está clara (SAITO, 2003).
A PCR participa da cardiopatia, pois esta substância for-ma depósitos nos vasos sanguíneos lesados. Isto une as cé-lulas parcialmente danificadas e ativa o sistema complemen-to, responsável pela ativação de fagócitos, incluindo os neutrófilos, os quais liberam óxido nítrico que contribui para
a formação do ateroma (GENCO et al., 1998). A PCR regula a expressão de moléculas de adesão das células endoteliais e aumenta a expressão de fator tecidual (efeito pró-coagulante), além de estar presente em células espumosas da placa ateromatosa, pois regula a entrada de LDL nos macrófagos, facilitando a oxidação de LDL na lesão aterosclerótica (ZWAKA et al., 2001).
Academia Americana de Cardiologia determinou que a PCR deve ser interpretada de acordo com o risco das doen-ças cardiovasculares em alto risco (> 3 mg/L), médio risco (1 a 3mg/L) e baixo risco (< 1 mg/L). (AHA, 2002). Assim os
cardiologistas passaram a solicitar os níveis séricos da PCR como exame de rotina para avaliar o risco de desenvolver DCV (AHA, 2002).
PROTEÍNA C REATIVA E DOENÇA PERIODONTAL. Acredita-se que a DP leva à liberação de biomarcadores, como a PCR, que aumentam o risco de DCV (JOSHEPURA et al., 2004). Estudos indicam que o nível sérico de PCR em indivíduos com DP seja elevado. Profundidade de sondagem, perda de inserção severa, microbiota subgengival e perda óssea foram associadas com o nível sérico desta proteína
FATORES QUE AUMENTAM O NÍVEL SÉRICO DA PCR
Hipertensão, fumo, obesidade, insulina, exercícios extre-mos, reposição hormonal, uso de anticoncepcional, ciclo menstrual, idade mais avançada, descendentes de latinos, asiáticos e negros.
Tabela 1
FATORES QUE INTERFEREM NO NÍVEL SÉRICO DA PCR
FATORES QUE DIMINUEM O NÍVEL SÉRICO DA PCR
Atividade física, uso de antioxidante e antiinflamatório, classe socioeconômica mais favorecida, descendentes de europeus.
Genco et al, 1998 Em pacientes controles sem DP, nem DP, o nível médio de PCR era de
1,14 ug/ml, enquanto naqueles que tinham tanto a DCV quanto a DP, o nível foi de 8,7 ug/ml, uma diferença estatisticamente significante.
Waikai et al,1999 Indivíduos com altos escores do índice CPI tiveram um alto nível sérico de PCR.
Slade et al, 2000 Nível de PCR foi de 4,5 mg/l nos pacientes com mais de 10% de bolsas periodontais com profundidade maior que 4 mm.
Loss et al, 2000 Periodontite aumenta o nível sistêmico da PCR, IL-6 e neutrófilos
Noack et al, 2001 Indivíduos com perda de inserção maior que 3 mm e com porcentagem de sítios com profundidade de sondagem maior que 5mm apresentaram uma correlação positiva com a PCR.
Slade et al, 2003 Indivíduos com mais de 30% dos sítios com profundidade de sondagem 4 mm tiveram um nível sérico mais alto de PCR.
Saito et al, 2003 Perda óssea também está associada ao nível sérico de PCR.
Takami et al, 2003 Indivíduos com altos escores do índice CPI tiveram altos níveis séricos de PCR.
Iwamoto et al, 2003 Após terapia não cirúrgica em indivíduos com periodontite o nível sérico da PCR reduziu. Joshipura et al, 2004 DP mostrou uma associação com biomarcadores da disfunção endotelial. O nível sérico
da PCR nestes pacientes foi elevado em relação aos indivíduos sem DP.
D‘Aiuto et al, 2004 e 2005 Após terapia não cirúrgica em indivíduos com periodontite o nível sérico da PCR reduziu. Bittencourt et al, 2006 Não encontraram relação entre gengivite e periodontite com PCR.
Tonneti et al, 2007 Houve uma redução do nível sérico de PCR e uma melhora na disfunção endotelial após terapia periodontal não cirúrgica.
Tüter et al, 2007 Média de PCR no grupo com periodontite:1,80 ± 0,42. A média de PCR no grupo sem periodontite:0,52 ± 0,37 p < 0.05.
Pitiphat et al, 2008 Média de PCR em indivíduos sem DP: 0.25(0.08-0.51). média de PCR em indivíduos com periodontite crônica generalizada: 1,78 (0,45-3,51) p < 0,001.
Tabela 2
(SAITO et al., 2003; NOAK et al., 2001; SLADE et al., 2000). Não somente a extensão da DP demonstrou estar relacionada com o nível de PCR, mas também a sua severi-dade (SL ADE et al., 2000; NOACK et al., 2001). Indivíduos com perda de inserção maior que 3 mm e com uma elevada porcentagem de sítios com profundidade de sondagem maior que 5 mm apresentaram uma correlação positiva com a PCR (NOACK et al., 2001). Estes achados são indícios de que a destruição periodontal e a progressão da DP levam a mudanças de componentes séricos da resposta da fase aguda como o aumento da PCR (CRAIG et al., 2003). (Tabela 2)
A bacteremia possivelmente ocorre em lesões crônicas periodontais enquanto ativas e durante abscessos crônicos ou agudos. O resultado é a presença de LPSs livres no san-gue que podem ativar leucócitos, plaquetas ou se fixar no endotélio. Estes LPSs atuam no metabolismo de lipídios. Além disto, estes têm alta afinidade por proteínas plasmáticas atra-vés de ligações nos receptores CD14m, presentes em monócitos, macrófagos e neutrófilos, também nas células endoteliais e epiteliais (CD14s), resultando em ativação celu-lar com produção de citocinas. Esta ativação resulta em uma auto-regulação das moléculas de adesão. (KINANE & LOWE, 2000) O LPS presente constantemente no tecido gengival pode contribuir para a resposta de fase aguda, agindo dire-tamente sobre os hepatócitos ou indiredire-tamente pela via da produção de citocinas (IL-6, IL-1, TGB-1, TNF-α), levando as-sim a resposta de fase aguda com produção de PCR (LOESCHE, 2000; KINANE & LOWE, 2000).
Em 1998, GENCO et al estudaram a relação entre DP, DCV e mediadores de células inflamatórias, incluindo a PCR. Em pacientes controles com nenhuma das doenças, o nível médio de PCR era de 1,14 ug/ml, enquanto naqueles que tinham tanto a DCV quanto a DP, o nível foi de 8,7 ug/ml, uma diferença estatisticamente significante. Em 2002, GLURICH et al também chegaram à mesma conclusão de que pacientes com DP e DCV apresentavam um maior nível sérico de PCR do que os indivíduos somente com DP ou DCV ou nenhuma das doenças.
Um estudo realizado por CZERNIUK et al, em 2006, ava-liaram um grupo de 50 indivíduos com menos de 60 anos que haviam sofrido alterações cardíacas, como infarto e an-gina. Os autores observaram que os indivíduos com doença periodontal leve apresentaram um nível menor de PCR do que aqueles com DP severa”.
Em 2007, TÜTER KURTIS & SERDAR pesquisaram a PCR no fluido gengival, porém não encontraram um aumento da sua concentração estatisticamente significante nos indi-víduos com periodontite. Contudo, quando avaliou o nível
sérico deste marcador, ele se apresentava mais elevado em indivíduos com periodontite e com DCV em relação aos pa-cientes apenas com DP.
A maioria das pesquisas já citadas nesta revisão associa a periodontite com o nível de PCR e, consequentemente, com DCV, contudo poucos estudos relacionam a gengivite com esses fatores. O trabalho de BAZILE et al, 2002, sugere que a inflamação gengival, pode estar associada a pacien-tes com DCV. Em 2006, BITTENCOURT et al, não encontra-ram relação entre gengivite e periodontite com PCR. Neste estudo, porém, a amostra foi de apenas 15 pacientes e o índice gengival médio (IG) foi discreto (17,3%) para se consi-derar o efeito sistêmico da gengivite.
Estudos transversais mostraram que indivíduos com al-tos índices CPITN e CPI apresentam um alto nível sérico de PCR (TAKAMI et al., 2003, WAIKAI et al., 1999). Nos Estados Unidos uma pesquisa epidemiológica mostrou que o nível de PCR foi de 4,5 mg/l nos indivíduos com mais de 10% de bolsas periodontais com profundidade maior que 4mm (SLADE et al., 2000). Um estudo na Ásia concluiu que os níveis de PCR foram mais altos em pacientes com periodontite e que apresentavam Phorphyromonas gingivalis no biofilme subgengival (PITIPHAT et al., 2008). Os estudos intervencionais demonstraram uma redução do nível de PCR, após terapia periodontal não cirúrgica em pacientes com periodontite (IWAMOTO et al., 2003; D‘AIUTO et al., 2004, D‘AIUTO et al., 2005). Em 2007, TONNETI et al analisaram marcadores infamatórios 1, 7, 30, 60 e 180 dias após o tra-tamento e concluíram que o tratra-tamento periodontal resul-tou em uma resposta inflamatória sistêmica imediata de ca-ráter agudo de curto prazo e alteração da função endotelial, porém houve uma redução nos valores dos marcadores in-flamatórios a partir de sete dias e grande melhora da função endotelial.
CONSIDERAÇÕES FINAIS
A plausibilidade biológica do aumento da PCR sérica pela DP é observada na literatura. Porém, a dificuldade de de-monstrar essa associação está na característica da DP em ser multifatorial, tendo fatores de risco semelhantes aos da DCV, e na vulnerabilidade da PCR que se altera com peque-nas mudanças no organismo. Estudos apontam para uma correlação positiva entre a DP e a PCR, porém espera-se que os avanços científicos e tecnológicos, aliados ao desenvolvi-mento de trabalhos longitudinais e intervencionais, futura-mente esclareçam de maneira definitiva o comportamento da PCR em pacientes com doença periodontal.
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ABSTRACT
The C- reactive protein (PCR) is a serum marker of inflammatory has been used in cardiology to evaluate the risk of atherosclerotic complications. Studies have suggested that the periodontal disease, as chronic infection, promotes systemic implications by cytokines and lipopolysaccharides production released to the blood peripheral. When these
substances act in the hepatocytes, induce the acute-phase response, producing biomarkers as C-reactive protein that affect the vascular endothelium. The aim of this literature review is relate the periodontal disease with the serum levels of C- reactive protein.
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Endereço para correspondência: Roberta Catapano Naves
Rua Afonso Rui de Souza, 487 – Itaigara CEP: 41815-300 – Salvador - BA Tel: (71) 3359-2593
E-mail: catapanonaves@hotmail.com 17- Joshipura KJ, Wand HC, Merchant At, Rimm EB. Periodontal disease
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