Cardiotoxicidade por Antraciclinas em Pacientes com Leucemia Aguda: Uma Revisão da Literatura

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Artigo Original

Cardiotoxicidade por Antraciclinas em Pacientes

com Leucemia Aguda: Uma Revisão da Literatura

Augusto de Freitas4

1. Graduada em Biomedicina pela Faculdade União das Américas, Foz do Iguaçu, PR (UNIAMERICA). 2. Médica cardiologista pela Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP).

3. Doutora em Fisiologia Cardiovascular pela Paris XII University, Paris, França. 4. Doutor em Bioquímica e Biologia Molecular pela Universidade de São Paulo (USP).

ortiz.jvm@gmail.com Palavras-chave Antraciclinas Insuficiência cardíaca Leucemia Resumo:

A leucemia é uma doença hematológica maligna que se caracteriza pelo acúmulo de células imaturas na medula óssea. São classificadas em mieloide e linfoide, de acordo com a linhagem celular em proliferação. É estimado no Brasil, o surgimento de mais de 10.000 novos casos em 2016. Ainda que os casos novos sejam elevados, o menor índice de mortalidade predispõe às comorbidades, especialmente das doenças cardio-vasculares, entre elas, a insuficiência cardíaca. Deste modo, a cardiotoxicidade pelo uso intensivo de quimioterápicos da classe das antraciclinas (doxorrubicina, daunor-rubicina, idarrubicina e mitoxantrona) tem sido amplamente estudada. Assim, a fre-quência de desenvolvimento varia de 2% a 5% e pode atingir uma frefre-quência de 27% ou 32%, em que a dose cumulativa surge como um fator de risco. Inclusive, o diag-nóstico de doenças hematológicas (ex. leucemias e linfomas) já é um fator de risco em si. Quanto aos efeitos próprios da doença, a fibrose miocárdica e a infiltração de células cancerígenas no coração têm sido descritas; e baixos níveis de citocinas pró-inflamatórias (TNF-a e IL-6) e alto nível de citocina anti-inflamatória (IL-10) estão relacionados com a melhora no prognóstico. A cardiotoxicidade destaca-se então, como o efeito adverso de maior preocupação, de modo que a utilização de novos mé -todos identificadores de eventos cardíacos, como o GLS (Global Longitudinal Strain) são importantes para aumentar a sensibilidade de diagnóstico ao proporcionar infor-mações adicionais e independentes. Por fim, esta revisão tem como objetivo o estudo da frequência de desenvolvimento de cardiotoxicidade e sugere que o monitoramento do paciente quando submetido à quimioterapia é um elemento essencial para melho-rar o seu prognóstico.

Artigo recebido em: 14.12.2016

Aprovado para publicação em: 01.03.2017

I

As leucemias são classificadas em mieloide quando ocorre a proliferação de mieloblastos; e em linfoide, quando há proliferação de linfoblastos na medula óssea e/ou no sangue periférico. As formas agudas mieloi -des correspondem a 31% dos casos em adultos, sendo a forma mais comum da doença neste grupo (American Cancer Society, 2016), ao passo que as formas agudas linfoides são mais comuns na infância compreen -dendo cerca de 70% dos casos (FARIAS & CASTRO, 2004).

Estima-se, no Brasil, o surgimento de 10.070 novos casos de leucemia no ano de 2016, correspondendo a um risco de 5,63 casos novos a cada 100 mil homens e 4,48 casos novos a cada 100 mil mulheres (Ministé -rio da Saúde; INCA, 2015). Segundo o GLOBOCAN 2012 da Organização Mundial da Saúde (OMS), a inci-dência de câncer hematológico foi de 351.965 e para 2015 estimou-se 374 698 novos casos da doença mun-dialmente (WHO, 2012).

Ainda que o surgimento de novos casos seja elevado, a mortalidade vem diminuindo devido aos avanços recentes no tratamento de pacientes oncológicos e ao desenvolvimento de novos agentes antineoplásicos, que minimizam o crescimento e os efeitos das células tumorais sobre as células normais. Um número maior de sobreviventes tem voltado à atenção para as comorbidades da leucemia aguda, particularmente das doenças cardiovasculares (ADÃO et al., 2013; MARTINS & ROSA, 2004).

Atualmente, as doenças cardiovasculares são responsáveis por 20% da mortalidade em indivíduos acima de 30 anos, homens e mulheres, no Brasil (MANSUR & FAVARATO, 2012). Em nível mundial, é a principal causa de morte, um equivalente a 17,3 milhões de mortes ao ano e espera-se que aumente para 23,6 milhões em 2030 (AHA; American Stroke Association, 2015). Desta forma, a insuficiência cardíaca destaca-se como via final da maioria das doenças que acometem o coração (MESQUITA & JORGE, 2009; BOCCHI et al., 2009).

A insuficiência cardíaca (IC), segundo a definição da AHA, é uma síndrome clínica complexa que resul -ta em alterações estruturais e funcionais, impossibili-tando o coração de agir em sua to-tal capacidade. É um problema epidêmico em progressão (ROGER, 2013) A IC apresenta seu quadro clínico associado à diminui-ção da contratilidade, à dilatadiminui-ção do ventrículo esquerdo e à redudiminui-ção de sua fradiminui-ção de ejediminui-ção (FEVE) (MES-QUITA & JORGE, 2009; BOCCHI et al., 2009).

Os pacientes portadores de leucemia aguda podem ser considerados parte do grupo de risco para doen-ças cardíacas, uma vez que são submetidos à uma quimioterapia intensiva que consiste na administração de altas doses de medicamentos em dias consecutivos, nomeado de regime “7+3” (LARSON, 2016) com a fina-lidade de bloquear o aumento rápido das células sanguíneas imaturas que torna a medula óssea incapaz de produzir novas células sadias (LARSON, 2016). Entre os agentes mais utilizados encontram-se as classes das antraciclinas (daunorrubicina, doxorrubicina, idarrubicina e mitoxantrona) (LARSON & LARSON, 2016). As medicações que causam efeitos irreversíveis sobre as células cardíacas, com dependência da dose acumu -lada administrada (EWER & EWER, 2010).

Além da quimioterapia, outro possível fator de desenvolvimento da insuficiência cardíaca pode estar relacionado com os efeitos da própria doença no coração. Por se tratar de uma doença sistêmica, estudos repor -taram uma liberação significante de citocinas pró-inflamatórias (TNF-a, IL-6) e citocinas anti-inflamatórias (IL-10) (SANCHEZ-CORREA et al., 2013; TSIMBERIDOU et al., 2008) e detectaram a presença de infil-tração de células cancerígenas no parênquima cardíaco (ALLEGRA et al., 2010).

M

Foi realizada uma revisão bibliográfica de trabalhos publicados entre 1983 e 2016 indexados nas bases de dados PubMed e SciELO. As estratégias de busca foram feitas de acordo com a descrição demonstrada na Tabela 1.

A seleção dos artigos seguiu os seguintes critérios: (1) diagnóstico de leucemia aguda, (2) tratamento com antraciclinas e (3) relato da frequência de insuficiência cardíaca e/ou outras anormalidades cardíacas di-retas.

Também houve a exclusão de trabalhos por: (1) não satisfazerem os três critérios de seleção, (2) falta de clareza nos resultados e (3) indisponibilidade da versão na íntegra.

Tabela 1 – Estratégias de busca

ID Busca

#1 anthracycline, leukemia, congestive heart failure #2 anthracyclines, cardiotoxicity, children

#3 clinical heart failure, anthracycline, children, systematic #4 congestive heart failure, doxorubicin, retrospective #5 major cardiac events, anthracycline, chemotherapy #6 anthracycline, chemotherapy, leukemia, cardiotoxicity #7 Insuficiência cardíaca, leukemia, antraciclinas #8 Cell infiltration, leukemia, heart failure

#9 Cytokines release in leukemia patients, congestive heart failure #10 Referências em artigos de revisão

R

Foram identificados 90 artigos escritos na língua inglesa (n=87), portuguesa (n=2) e espanhola (n=1). Todas as publicações apresentavam características relacionadas ao tema deste trabalho. Destes, 38 foram selecionados para a revisão, sendo 33 específicos sobre antraciclinas, 3 sobre infiltração cardíaca e 2 sobre a li -beração de citocinas.

Dos 33 artigos (36%), 15 envolviam pacientes adultos, 13 pacientes pediátricos e 5 citavam pacientes de ambas faixas etárias. A leucemia mieloide aguda foi a forma da doença mais estudada.

Os estudos específicos sobre a frequência do desenvolvimento de cardiotoxicidade em pacientes com leucemia aguda, mesmo que de maneira sutil, têm aumentado nos últimos 30 anos.

Os efeitos cardiotóxicos causados pelas antraciclinas são bem reconhecidos, com uma frequência de de -senvolvimento que varia de 2% a 5% conforme descrito por Wang et al. (2015); e pode atingir uma frequên-cia de 7% segundo Swain et al. (2003). A cardiotoxicidade destaca-se então, como o efeito adverso de maior preocupação e o seu conceito é bem amplo.

A cardiotoxicidade definida como o desenvolvimento de insuficiência cardíaca, sintomática ou assinto-mática, é de comum acordo entre os autores que descreveram o conceito (ALI et al., 2016; ANDERLINI et

al., 1995; BEZWODA et al., 2015; DAZZI et al., 2001; KHAN et al., 2016; KRISCHER et al., 1997;

MAN-DELLI et al., 1991; VAN DER PAL et al., 2010; VOGLER et al., 1992; WANG et al., 2015). Os efeitos cardiotóxicos, assim, também podem ser classificados como:

1. Diminuição assintomática da FEVE (BEZWODA et al., 2015), decréscimo absoluto ≥ 10 pontos ou 15% da FEVE inicial, ou valor ≤ 45% (ANDERLINI et al., 1995; KHAN et al., 2016; VOGLER et al., 1992; VOROBIOF et al., 1987);

2. Alterações eletro e ecocardiográficas (DAZZI et al., 2001);

3. Morte súbita (ALI et al., 2016; KHAN et al., 2016; KRISCHER et al., 1997; WANG et al., 2015); 4. Arritmias (MANDELLI et al., 1991; VOGLER et al.; 1992);

5. Infarto miocárdico (MANDELLI et al., 1991; WANG et al., 2015); 6. Choque cardiogênico (MANDELLI et al., 1991);

7. Contração ventricular prematura multifocal, batimentos cardíacos extras (VOGLER et al., 1992). A insuficiência cardíaca como evento cardíaco maior (MACE) é definido por Ali et al., (2016) e por Wang et al. (2015). Ali et al. (2016) citam duas características: primeiro, a IC sintomática e segundo, a morte cardíaca. Já Wang et al. (2015) incluem também a parada cardíaca. Por último, sinais de dispneia, edema pul-monar ou periférico e intolerância ao exercício físico são condições da IC (VAN DER PAL et al., 2010)

Quando relacionada com a dose do medicamento administrado de forma prolongada, a IC é normalmen-te crônica e irreversível. No entanto, se ela for aguda, a reversibilidade parcial ou total é comum, devido à rápida intervenção (DRUHAN et al., 2015; YANG et al., 2010). Sabe-se que a quimioterapia com antracicli-nas é intensiva em pacientes com leucemia (LARSON, 2016), por isso, uma vez que o diagnóstico de IC é dado, o prognóstico de sobrevivência é de 50% até 12 meses (ALI et al., 2016).

Em adultos, foram relatadas frequências de 2,8% (WANG et al., 2015), 9,5% (SARTURI, 2014), 13% (ALI et al., 2016) e de 23% (KHAN et al., 2016) quando submetidos a qualquer uma das antraciclinas. Quanto à frequência por indução de idarrubicina, nenhum caso foi reportado nas avaliações feitas por Pelli-cori et al. (2002). No entanto, Anderlini et al. (1995) observaram que 5% dos pacientes apresentaram sinais de cardiotoxicidade apenas quando a dose cumulativa de idarrubicina estava entre 150-290 mg/m2.

Em relação à administração de mitoxantrona, não foi apresentado nenhum caso de cardiotoxicidade quando utilizado de forma singular (EHNINGER et al., 1985; PELLICORI et al., 2002), mas quando admi-nistrado em conjunto com a doxorrubicina, 6% desenvolveram cardiotoxicidade (THOMAS et al., 2002).

Desta forma, como tentativa de reduzir a cardiotoxicidade, a quimioterapia combinada tornou-se parte do protocolo, em que ao paciente é administrado citarabina junto à idarrubicina, à daunorrubicina e à doxor-rubicina. Bezwoda et al. (2015), Mandelli et al. (1991) e Wiernik et al. 1992 avaliaram a frequência de IC do uso dessa combinação. Apenas Mandelli et al. (1991) não relatou um resultado significativo. Wiernik et al. (1992) observaram 4,6% na combinação com idarrubicina e daunorrubicina, enquanto Bezwoda et al. 2015 observaram 8% na combinação com doxorrubicina e nenhum relato na combinação com idarrubicina.

As crianças são mais susceptíveis à cardiotoxicidade porque as antraciclinas inibem o crescimento celu-lar cardíaco (GOLDBERG, 2012). Essa susceptibilidade pode ser notada nas frequências que foram relatadas em todos os estudos.

Os pacientes que foram submetidos a qualquer uma das antraciclinas, sem relato de dose para cada uma, apresentaram frequência de 1,6% (KRISCHER et al., 1997), 2,5% (WATTS, et al., 2012) e 3,7% (NYSOM

et al., 1998) com dose cumulativa <500 mg/m2. Já aqueles que receberam doses superiores a 500 mg/m2 apresentaram um aumento significativo nas disfunções miocárdicas clínicas, 27% no estudo de Van der Pal

et al. (2010) e 32% nas análises de Zalewska-Szewczyk et al. (1999). No entanto, as disfunções cardíacas

subclínicas corresponderam a 30% após indução de baixa dose (210 mg/m2) (VANDECRUYS, et al., 2012). A avaliação por administração de mitoxantrona revelou uma frequência similar, sendo 7,1% e 8%, se-gundo Ungerleider et al. (1985) e Behar et al. (1996), respectivamente. Apenas Lipshultz et al. (1991) apre-sentaram análises da indução de doxorrubicina em pacientes pediátricos acompanhados por 6 anos. Deste modo, 9,5% desenvolveram IC (n= 11) e destes, 45% manifestaram toxicidade tardia.

Em relação à indução por daunorrubicina, um paciente (n =3) apresentou sinais clínicos de IC à dose cu-mulativa de 515 mg/m2 (STEINHERZ et al., 1995). A sua forma lipossomal causou IC em 1,6% dos pacien-tes (CREUTZIG et al., 2013). A administração de idarrubicina provocou IC em 2,3% (CREUTZIG et al., 2013).

Paciucci et al. (1983), Shaikh et al. (2013) e Vorobiof et al. (1987) estudaram tanto a população adulta, quanto a pediátrica na indução de mitoxantrona, reportando 15% (VOROBIOF et al., 1987) e 36% (SHAIKH et al., 2013) de IC com dose > 100 mg/m2, e nenhum caso para as doses induzidas que não ultra-passaram 50 mg/m2 (PACIUCCI et al., 1983). Para o uso de idarrubicina foi identificado IC em 19%, assim como 20% quando os pacientes eram induzidos com daunorrubicina (VOGLER et al., 1992).

Gráfico 2 – Relação da idade com o diagnóstico de leucemia

Em adultos, segundo Ali et al. (2016), o risco de desenvolver algum evento cardíaco (EC) maior em pa-cientes com leucemia (13%) do que em papa-cientes com linfoma (5%). A notar que o risco cardíaco em ambos grupos é similar. Segundo Khan et al. (2016), a incidência de EC em pacientes com leucemia (23%) foi bem

maior do que em pacientes com linfoma (9,3%) e com câncer de mama (6,7%). Pacientes com doenças he-matológicas, essencialmente, leucemias tem risco maior (4,2%) do que pacientes com câncer de mama (0,7%), como relatado por Wang et al. (2015).

Em pacientes pediátricos, segundo Krischer et al. (1997), há um risco maior em pacientes com leucemi-as (1,25%) do que em pacientes com linfoma (0%) e outros tipos de câncer.

A frequência de cardiotoxicidade relatada na maioria dos trabalhos é em sua forma aguda, sendo que apenas uma publicação (BUCHILLÓN et al., 2003) analisou a frequência de cardiotoxicidade progressiva (28%) e tardia (45%) relacionado à dose cumulativa de antraciclina superior a 400 mg/m2. Dazzi et al. (2001) incluíram 7 pacientes que já apresentavam cardiomiopatia induzida por antraciclina e observaram que em 6 deles a toxicidade foi a causa direta da morte.

Levando em consideração as frequências significativas de desenvolvimento de toxicidade cardíaca rela-cionadas com a dose de antraciclina administrada, outros fatores também são fundamentais, a começar com diagnóstico de doença hematológica que predispõe o paciente a ter um risco maior de IC (ALLEGRA et al., 2010).

Os fatores de risco são similares tanto em adultos quanto em crianças, entre eles, estão os seguintes: 1. Hipertensão (ALI et al., 2016; ANDERLINI et al., 1995; KHAN et al., 2016; PELLICORI et al., 2002; SHAIKH et al., 2013; WANG et al., 2015);

2. Doença cardiovascular: histórico familiar ou tratamento (ALI et al., 2016; ANDERLINI et al., 1995; KHAN et al., 2016; PELLICORI et al., 2002; SHAIKH et al.; 2013, WANG et al., 2015);

3. Diabetes mellitus (ALI et al., 2016; SHAIKH et al. 2013; WANG et al., 2015);

4. Exposição prévia à antraciclinas/tratamento prolongado (ANDERLINI et al., 1995; STEINHERZ et

al., 1991; VAN DER PAL et al., 2010; VOROBIOF et al., 1987; WANG et al., 2016);

5. FEVE inicial com decréscimo sutil, 50-60% (ALI et al., 2016; WANG et al., 2015); 6. Sexo feminino (GOLDBERG et al., 2012; KRISCHER et al., 1997);

7. Dislipidemia (SHAIKH et al., 2013; WANG et al., 2016);

8. Idade no momento da quimioterapia: superior a 70 anos (ANDERLINI et al. 1995) e crianças meno-res 4 anos (LIPSHULTZ et al., 1991).

9. Grenier et al. (1998), de forma isolada, descreveram a existência de um risco maior do paciente que sofreu de insuficiência cardíaca aguda de desenvolver cardiotoxicidade tardia.

10. A fibrose miocárdica, uma degeneração do tecido cardíaco é descrita como consequência direta dos efeitos tóxicos que as antraciclinas provocam. A descrição dessa condição foi feita em três trabalhos, um abordando pacientes adultos (DAZZI et al., 2001) e dois abordando pacientes pediátricos (STEINHERZ et

al., 1991; STEINHERZ et al., 1995).

11. Quanto à liberação de citocinas pelo organismo como resposta ao tratamento ou como efeito próprio da doença está associada à melhoria no prognóstico do paciente (SANCHEZ-CORREA et al., 2013).

12. Deste modo, em relação aos efeitos próprios que a doença pode causar no paciente, Sanchez-Correa

et al. (2013) analisaram os níveis plasmáticos de citocinas pró e antiinflamatórias em que a produção signi

-ficativa das citocinas pró-inflamatórias IL-6 e TNF-a e das citocinas anti-inflamatórias Il-10 foi observada em pacientes com LMA. Níveis menores de IL-6 e níveis maiores de IL-10 no plasma dos pacientes com LMA representa um fator de prognóstico favorável e relacionado com uma sobrevida maior. Níveis menores de TNF-a, também uma citocina pró-inflamatória, foi correlacionado com um maior índice de sobrevida

(TSIMBERIDOU et al., 2008). Portanto, baixos níveis de citocina pró-inflamatórias (TNF-a e IL-6) e alto ní-vel de citocina anti-inflamatória (IL-10) estão relacionados com a melhora no prognóstico.

Quanto às alterações cardiológicas, citológicas e histológicas encontramse: infiltração neoplásica cardí -aca, metástase das artérias coronárias, amiloidose miocárdica e alterações hemodinâmicas (ALLEGRA et al., 2010; CHENG et al., 2014). Prenner et al. (2016) reportaram disfunção miocárdica provocada por infiltração celular leucêmica, assim como, Cheng et al. (2014) relataram um caso de infarto miocárdico.

Tabela 2 - Frequência de cardiotoxicidade relatada em cada publicação.

Autor Cardiotoxicidade (%) Medicamento

Ali et al., 2016 13 DXR*

Anderlini et al., 1995 5 IDR

Behar et al., 1996 8 MTX

Bezwoda et al., 1990 8 e 0 DXR e IDR (+citarabina)

Buchillón et al., 2003 28,5 DXR*

Creutzig et al., 2013 2,1 e 2,3 IDR e L-DNR

Dazzi et al., 2001 RC DNR, IDR e MTX

Druhan et al., 2015 RC DNR Ehninger et al., 1985 NCR MTX Goldberg et al., 2012 RC DXR Grenier et al., 1998 - -Khan et al., 2016 10,2 DXR* Krischer et al., 1997 1,6 DXR* Lipschultz et al., 1991 9,5 DXR

Mandelli et al., 1991 RC DXR e IDR (+citarabina)

Nysom et al., 1998 3,7 DXR*

Paciucci et al., 1983 NCR MTX

Pellicori et al., 2012 NCR IDR e MTX

Tabela 2 – Frequência de cardiotoxicidade relatada em cada publicação (continuação)

Autor Cardiotoxicidade (%) Medicamento

Shaikh et al., 2016 36 MTX

Steinherz et al., 1991 23 DXR*

Steinherz et al., 1995 RC DXR e DNR

Thomas et al., 2002 6 DXR e MTX

Ungerleider et al., 1985 7,1 MTX

Van der Pal et al., 2010 27 DXR*

Vandecruys et al., 2012 - DXR*

Vogler et al., 1992 19 e 20 IDR e DNR (+citarabina)

Vorobiof et al., 1987 15 MTX

Wang et al., 2015 2,8 DXR*

Watts et al., 2012 2,5 DXR*

Wiernik et al., 1992 4,6 IDR e DNR (+citarabina)

Yang et al., 2010 RC IDR

Zalewska-Szewczyk et al., 999 32 DXR*

* DXR = doxorrubicina; DNR = daunorrubicina; IDR = idarrubicina; MTX = mitoxantrona. DXR* = Doxorrubicina Equivalente - Children’s Oncology Group’s Guidelines, 2008. L-DNR = daunorrubicina lipos-somal; RC = relato de caso; NCR = nenhum caso reportado.

C

F

A ampla definição que envolve a cardiotoxicidade e a insuficiência cardíaca, além dos critérios de diag-nóstico a partir da FEVE dificulta a síntese dos resultados em pesquisas clínicas. O diagdiag-nóstico de leucemia aguda é um grupo de risco para o desenvolvimento de cardiotoxicidade quando o tratamento se dá com antra-ciclinas, sendo a insuficiência cardíaca a mais incapacitante. Para tanto, é essencial o acompanhamento con-tínuo destes pacientes.

As avaliações feitas por Buchillón et al. (2003) levantam a hipótese que a dose dependência para o de-senvolvimento da cardiotoxicidade pode ser influenciada pelas variações individuais já que 6 de 7 pacientes

que mostraram efeitos cardiotóxicos receberam uma dose superior a 400 mg/m2, ao mesmo tempo que, os pacientes sem apresentação nenhuma também receberam doses maiores que 400 mg/m2. Porém, há risco também quando o tratamento se dá por doses menores, assim como relatado por Vandecruys et al. (2012).

A dose cumulativa é, de fato, um fator de risco para o desenvolvimento de cardiotoxicidade em todos os seus conceitos e, essencialmente, a insuficiência cardíaca. Estudos recentes como os de Ali et al. (2016), Khan et al. (2016) e Wang et al. (2015), mostraram uma frequência maior de eventos cardíacos (EV), a sa-ber, da insuficiência cardíaca em pacientes com leucemia aguda quando comparado a pacientes com linfoma, com câncer de mama e com tumores sólidos (sarcomas e carcinomas).

Em crianças, não foi possível relacionar a dose de mitoxantrona administrada de forma singular com a frequência de cardiotoxicidade desenvolvida. No entanto, a indução em conjunto com outra antraciclina ou a administração de outros tipos de antraciclinas com dose superior a 550 mg/m2 causa um risco maior.

No entanto, em adultos, a relação é sim possível, e torna visível que a indução com doses cumulativas superiores a 500 mg/m2 provoca um risco maior de desenvolver cardiotoxicidade.

Para isso, a utilização de novos métodos identificadores de ECs como o GLS (Global Longitudinal Strain) são importantes para aumentar a sensibilidade de diagnóstico ao proporcionar informações adicionais e independentes (ALI et al. 2016). (SHAIKH et al., 2016). Do mesmo modo, o tratamento cardioprotetor logo no início da quimioterapia com antraciclinas pode melhorar o prognóstico e diminuir o risco de desen-volvimento de ECs (WANG et al., 2015).

Por fim, o diagnóstico de doença hematológica, em especial, de leucemia, a administração de altas doses de antraciclinas e em tempo prolongado, além da apresentação de fatores de risco são elementos essenciais para o desenvolvimento de cardiotoxicidade em sua forma mais preocupante, a insuficiência cardíaca.

R

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