involucrando pacientes con neoplasia de pulmón
Marcos Santos 1, Dillian Adelaine Cesar da Silva 2, Flavio Rocha Lima Paranhos 3Resumen
El tratamiento estándar para la neoplasia de pulmón de células no pequeñas (NPNPC) localmente avanzada es la radio quimioterapia (RQT). Resultados de supervivencia, todavía, insatisfactoria, han estimulado estu-dios iniciales con drogas blanco. El presente estudio ha examinado los conflictos de interés que influyen en ensayos clínicos de fase I/II utilizando la terapia blanco + RQT en pacientes con NPNPC localmente avanzada, basada en meta análisis presentada precedentemente. La supervivencia alcanzada no ha resultado en nin-guna diferencia estadística si comparada con el tratamiento estándar. Sin embargo, se ha visto un aumento de la toxicidad. Y además, el 85,7% de los estudios han informado la existencia de conflictos de intereses. Se ve, entonces, que la financiación de la industria farmacéutica puede estar asociada con resultados favorables para el tratamiento probado. De acuerdo con la DUBDH, los beneficios deben ser maximizados y los posibles daños deben ser, minimizados. Y entre tanto, los pacientes con enfermedad potencialmente curable, que se someten a estudios a menudo patrocinados por la industria presentaron una disminución de la calidad de vida. La conclusión de estos estudios, posiblemente influenciada por los conflictos de intereses de los investi-gadores, se aleja, frecuentemente de la realidad.
Palabras-clave: Conflicto de intereses. Medición de riesgo. Investigación biomédica-riesgo.
Resumo
Conflito de interesses em ensaios clínicos iniciais envolvendo pacientes com neoplasia de pulmão
O tratamento padrão para neoplasia de pulmão de não pequenas células (NPNPC) localmente avançada é radioquimioterapia (RQT). Resultados insatisfatórios de sobrevida estimularam estudos iniciais com drogas- alvo. O presente trabalho analisou conflitos de interesse envolvidos em ensaios clínicos fase I/II utilizando-se terapia-alvo + RQT, em pacientes com NPNPC localmente avançada, com base em metanálise apresentada anteriormente. A sobrevida alcançada não demonstrou diferença estatística, comparada ao tratamento-pa-drão. No entanto, houve aumento da toxicidade. Além disso, 85,7% dos estudos registraram existência de conflitos de interesses. Avaliou-se que o financiamento, pela indústria farmacêutica, está associado a con-clusões favoráveis ao tratamento testado. Conforme a DUBDH, benefícios devem ser maximizados e qualquer dano possível, minimizado. E, no entanto, pacientes com enfermidade potencialmente curável, submeten-do-se a estudos frequentemente patrocinados pela indústria, apresentaram qualidade de vida diminuída. A conclusão desses estudos, possivelmente influenciada pelos conflitos de interesses dos pesquisadores, está frequentemente distanciada da realidade.
Palavras-chave: Conflito de interesses. Medição de risco. Pesquisa biomédica-risco.
Abstract
Conflict of interests in initial clinical practice involving patients whith lung neoplasia
The standard treatment for locally advanced non-small cell lung cancer (NSCLC) is radiochemotherapy (RCT). Unsatisfactory overall survival stimulated initial studies with targeted therapy. This study examined conflicts of interest involved in phase I/II clinical trials using targeted therapy + RQT in patients with NSCLC, based on a previously presented metanalysis. The survival achieved with targeted therapy showed no statistical differen-ce, when compared to standard treatment. However, an increase of toxicities was observed. Besides, 85.7 % of the studies reported conflict of interests. It was found, thus, that the pharmaceutical industry funding is probably associated with favorable results. As shown in the DUBDH, benefits should be maximized and any possible harm, minimized. In this sense, patients with potentially curable disease, undergoing studies (often industry-sponsored), exhibit, though, diminished quality of life. The conclusion of these studies, considered the financial interests of investigators, is often detached from reality.
Keywords: Conflict of interest. Risk assessment. Biomedical research-risk.
1. Doutorando mrcsantos@unb.br 2. Mestranda dilliancs@gmail.com 3. Pós-doutor flavioparanhos@uol.com.br – Universidade de Brasília, Brasília/DF, Brasil.
Correspondência
Marcos Santos – Cátedra Unesco de Bioética. Campus Universitário Darcy Ribeiro CEP 70910-900. Brasília/DF, Brasil. Declaram não haver conflitos de interesse.
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El cáncer de pulmón es el más común de todos los tumores malignos, cuando hombres y mujeres son considerados en conjunto. En 2012 se esperaban en Brasil 18 nuevos casos para cada 100.000 hom-bres, y 10 para la misma cantidad de mujeres, según estimativas del Instituto Nacional de Cáncer. Se con-sideraba una enfermedad rara hasta el fin del siglo XIX, esa neoplasia tuvo su incidencia aumentada en el siglo posterior, hasta alcanzar la cifra del 12,7% de todos los casos de cáncer en el mundo en 2008 (1,61
millón de nuevos casos previstos para aquel año) 1.
Los tumores de pulmón se dividen en dos ti-pos principales: neoplasia de pequeñas células (NPC) y neoplasia de no pequeñas células (NPNPC). La NPNPC está dividida en varios subtipos de tumo-res, principalmente adenocarcinomas, carcinomas espinocelulares y carcinomas de células gigantes. Todos ellos, hace muy poco tiempo, eran tratados de la misma manera. Los NPC son tumores menos frecuentes (cerca del 15% del total), muy agresi-vos desde el punto de vista celular, y son tratados fundamentalmente con quimioterapia y, ocasional-mente, radioterapia. Los NPNPC, a su vez, pueden ser divididos en inicial – cuando no hay linfonodos comprometidos o hay solamente acometimiento de linfonodos peribronquiales o hiliares ipsilaterales (estadios I y II) – y localmente avanzada (estadios IIIa y IIIb), cuando hay acometimiento de linfonodos del mediastino homolaterales, subcarinales o medias-tinales contralaterales. Hay, aún, la posibilidad de evidencia de enfermedad metastásica ya en el mo-mento del diagnóstico inicial (estadio IV). La NPNPC, cuando localmente avanzada, dado el
acometimien-to extenso, rara vez es quirúrgicamente asequible 2.
El tratamiento estándar actual para la NPNPC localmente avanzada es radioterapia asociada a qui-mioterapia, modalidades aplicadas de modo conco-mitante (RQT), durante cerca de 45 días. Tal enfoque se ha definido como estándar por metaanálisis pu-blicado por el grupo de bioestadística del Instituto
Gustave Roussy, de Paris, en 2010 3. En ese estudio,
la sobrevida global (SG) de cinco años entre los pa-cientes que recibieron terapia concomitante fue del 15,1%, mientras que solamente el 10,6% de los pa-cientes que recibieron tratamiento secuencial (una de las modalidades seguida de la otra) estaban vivos al final de ese periodo. Sin embargo, a pesar de esos avances estratégicos, y considerando los números presentados, el pronóstico de esos pacientes sigue malo, y nuevas modalidades terapéuticas requieren extrema urgencia.
Datos preclínicos, provenientes de estudios en laboratorio, permitieron la identificación de
ob-jetivos celulares potenciales que podrían, en tesis, mejorar el resultado del tratamiento de la neoplasia de pulmón. Se han comprobado muchas drogas pro-badas desde entonces. Una estrategia estudiada es la inhibición del receptor del factor de crecimiento
epidérmico (EGFR) 4. Otra es la inhibición de la
an-giogénesis de la vasculatura tumoral 5,6. En ambos
ejemplos, los nuevos medicamentos – diseñados específicamente para que se vinculen a los objeti-vos previamente definidos (terapia-objetivo) – no son usados aisladamente, sino en conjunto con lo que se sabe aportar los mejores resultados clínicos actualmente: la radioquimioterapia, conforme
des-crito anteriormente 3.
Ensayos de fase I oncológicos son, en general, proyectados para evaluar la seguridad y toxicidad
de nuevos agentes terapéuticos 7-9, con estándar de
toxicidad desconocido. Tales estudios, sin embargo, cuando incluyen la utilización de radioterapia, pre-sentan características que los hacen especiales: en primer lugar, la dosis máxima tolerada de ese nuevo medicamento, cuando combinado a la radiación, no es necesariamente la misma de cuando ese medica-mento es utilizado como único agente, aisladamen-te. Tiende a ser menor, aunque eso no sea regla. El control inadecuado de eventos adversos (con la utilización de una dosis que es, probablemente, exagerada) puede resultar en el abandono de una combinación debido a su elevada toxicidad, cuando tal combinación tendría potencial relevante si
pro-bada con dosis más modestas 9. En segundo lugar,
los estudios que evalúan una única droga anticán-cer típicamente reclutan pacientes con enfermedad avanzada, refractarios a los tratamientos
convencio-nales 10. Son, en general, pacientes fuera de
posibi-lidades terapéuticas, con reserva orgánica reducida (baja resistencia a la toxicidad) y baja probabilidad de respuesta antitumoral.
Por otro lado, los ensayos con uso de radio-terapia son generalmente realizados con intención curativa en pacientes sin ningún tratamiento ini-ciado anteriormente y que siempre tienen, en últi-mo análisis, la posibilidad de recibir el tratamiento considerado estándar, con posibilidades de cura y
desarrollo de toxicidad ya ampliamente conocidos9.
En otras palabras, esos estudios (fase I con uso de radioterapia) proveen informaciones no sólo relati-vas a la seguridad, sino también cuanto a la eficacia terapéutica, endpoints normalmente evaluados en estudios de fase II o III. Sin embargo, con un grupo menor de pacientes.
En reciente metaanálisis 11, se observó que,
hasta aquel momento, si considerados todos los
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tudios de fase I, I/II o II en los cuales había el empleo de terapia-objetivo con RQT en pacientes con
NP-NPC localmente avanzada 12-18, cuando los
resulta-dos eran compararesulta-dos con el tratamiento-estándar, los pacientes no presentaban mejora clínicamente relevante, como sobrevida libre de enfermedad o sobrevida global. Presentaban, sin embargo, aumen-to estadísticamente significativo del nivel de efecaumen-tos
secundarios graves (grado III a V) 19 durante el
tra-tamiento – lo que es bastante preocupante, ya que esos pacientes tenían, en el momento del estudio, diagnóstico de enfermedad con potencial curativo.
Se asume, para la presentación de los datos a continuación, que el tratamiento objetivo de pa-cientes con neoplasia de pulmón NPNPC es RQT, y que el tratamiento probado por los estudios compo-nentes del metaanálisis es la asociación de terapia objetivo a la RQT.
Sobrevida libre de enfermedad (SLE) y sobre-vida global (SG)
Como muestra la Tabla 1, la metaanálisis de-mostró que la sobrevida libre de enfermedad en el tratamiento probado no difiere de la encontrada en el tratamiento estándar (p > 0,05). De modo seme-jante, la mediana calculada para la sobrevida global no presenta diferencia significativa, desde el punto de vista estadístico, entre el tratamiento propuesto y el tratamiento estándar. Eso significa que la terapia objetivo no presenta, hasta el momento de la divul-gación de este estudio, ventaja sobre el tratamiento estándar en lo que se refiere a resultados positivos relacionados a su empleo rutinario. La columna nombrada como “p*”, se refiere al nivel descriptivo de la prueba. El valor superior a 0,05 indica que no hay relación entre las variables estudiadas. En este caso, indica que la utilización de terapias objetivo no cambió la SLE o la SG de estos pacientes.
Tabla 1. Sobrevida libre de enfermedad (SLE) y sobrevida global (SG) en el tratamiento probado y en el
tratamiento estándar.
Sobrevida de acuerdo con el tipo de tratamiento Tiempo de sobrevida en el tratamiento probado (meses) Tiempo de sobrevida en el tratamiento estándar (meses) p* SLD 10,0 (7,1-14,3) 9,9 (3,1-31,8) p = 0,98 SG 18,4 (12,9-26,3) 16,2 (14,9-17,7) p = 0,37
Fuente: Santos et al., 2012 11.
Toxicidad
Se definió toxicidad del tratamiento como cualquier señal o síntoma desfavorable (incluidas evaluaciones laboratoriales) ocasionalmente aso-ciado al uso de un medicamento el procedimiento. Analizando los datos referentes a los efectos adver-sos graves presentes en los dos tipos de tratamien-to, probado y estándar, se tiene que el tratamiento probado presentó 118,5 efectos adversos graves, y el tratamiento estándar, 27, durante el periodo de tratamiento, con incidencia ajustada en función del tiempo (1.000 pacientes/mes). O sea, el tratamiento estándar presenta mucho menos efectos adversos
graves que el tratamiento probado 11.
A pesar de tales hallazgos a respecto de so-brevida y toxicidad, las conclusiones relatadas en los estudios indicaban interpretación en el sentido contrario, clasificando los diversos enfoques como
seguras y prometedoras. Es comprensible que
haya empeño de la industria farmacéutica en la ejecución de esos estudios, con o sin la aplicación de radioterapia, pues implican moléculas de costo considerablemente elevado. Sin embargo, dada la incoherencia entre los resultados y las conclusiones sacadas a partir de ellos, consideramos pertinente un análisis por la perspectiva bioética.
El objetivo de este trabajo fue, analizar poten-ciales conflictos de interés implicados en las conclu-siones de ensayos clínicos de fase I/II utilizándose drogas objetivo y radioquimioterapia (RQT), rea-lizados en pacientes con neoplasia de pulmón de no pequeñas células localmente avanzada (NPNPC
LA), con base en datos de estudio previo 11
evaluan-do toxicidad y sobrevida global relataevaluan-dos en esos ensayos. Se investigó, aún, la correlación entre la efectividad de los tratamientos basados en terapia objetivo y la participación en el financiamiento y
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tencial influencia de la industria farmacéutica en la conducción de los estudios en cuestión.
Método
Este artículo presenta el análisis bioético de los resultados del metaanálisis de autoría de Santos
et al. 11, con enfoque en los potenciales conflictos
de interés. El metaanálisis reunió un total de siete ensayos clínicos de fase I/II realizados en Estados Unidos y en países europeos, durante el periodo de 2000 a 2011, empleando terapia objetivo y RQT,
en pacientes con NPNPC localmente avanzada 12-18.
Las conclusiones presentadas se han clasificado, por los autores del presente estudio, en favorable, desfavorable o neutra en relación a la terapia obje-tivo probada, de acuerdo con la recomendación (o no) de la utilización de la droga en ensayos clínicos posteriores o, eventualmente, en la práctica clínica cuotidiana, posteriormente al estudio. En seguida, se ha comparado tales conclusiones con el tipo de financiamiento (patrocinado o no por la industria farmacéutica) declarado en los respectivos ensayos.
Finalmente, evaluamos cuestiones relaciona-das a procedimientos de selección de pacientes, ob-tención del consentimiento informado, beneficios y daños a los pacientes. Tal discusión tuvo como base y enfoque principal la Declaración Universal sobre
Bioética y Derechos Humanos (DUBDH) 20.
Resultados
Con base en los resultados y conclusiones
pre-sentados por la metaanálisis 11, se optó por destacar
dos puntos de estudio, referentes a los conflictos de interés y a la relación entre conclusiones emitidas y origen de financiamiento de los estudios.
Conflicto de intereses
Cuando publicado, y según normalización in-ternacional, los estudios componentes del metaa-nálisis declararon la existencia o no de conflictos de interés, indicando el tipo de financiamiento recibido (patrocinio o remuneración de la industria farma-céutica).
De los siete estudios que componen el me-taanálisis, cuatro recibieron patrocinio directo de la industria productora de la droga estudiada; en dos estudios, los autores recibieron remuneración de la industria productora de la droga estudiada, y sólo un estudio declaró no haber conflicto de intereses, y fue patrocinado por órganos gubernamentales. Ta-les dados demuestran que, del universo estudiado, la gran mayoría el (85,7%) registró la existencia de algún tipo de conflicto de interés.
Conclusiones emitidas por los estudios de acuerdo con el origen de financiamiento
Cuando se cruza la información sobre el tipo de conclusión emitida por el estudio con el informe de financiamiento o no por la industria farmacéutica, se infiere, a partir de la Tabla 2, que el financiamien-to por la industria está, probablemente, asociado a conclusiones favorables al tratamiento estudiado, una vez que la mayoría de los estudios patrocinados presentó conclusión favorable y, entre todos los en-sayos incluidos, el único que no fue patrocinado por la industria presentó conclusión desfavorable.
Tabla 2. Conclusiones emitidas por los estudios (favorable o no al tratamiento probado) de acuerdo con el
origen de financiamiento (patrocinado/financiado o no por la industria farmacéutica).
Tipo de conclusión/remuneración
o patrocinio Estudio patrocinado/financiado por la industria farmacéutica
Estudio no patrocinado/ financiado por la industria
farmacéutica
Conclusión favorable 4 0
Conclusión mediana/desfavorable 2 1
Fonte: Santos et al., 2012 11.
Así, se observa, a través de los resultados ex-traídos del metaanálisis aquí presentados, que el uso de terapia objetivo combinada a la RQT para el tratamiento de NPNPC LA, hasta el momento, ha
conducido a un aumento significativo de los efectos adversos, con ausencia de alteración en la SLE o SG de esos pacientes. Y que esos estudios son a me-nudo patrocinados/financiados por la industria
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ductora de la droga. Así, tales conflictos de interés probablemente están relacionados a conclusiones favorables a los tratamientos en prueba.
Discusión
Relacionado a los resultados presentados, se percibe que la sobrevida – tanto global como libre de enfermedad – alcanzada con los tratamientos ba-sados en terapia objetivo no fue diferente de aque-lla de pacientes que se sometieron al tratamiento estándar. Sin embargo, al evaluarse los efectos tóxi-cos, se percibe nítida diferencia estadística, que de-muestra claramente que el tratamiento innovador no trajo beneficios a los pacientes. Al contrario, se verificó aumento de la toxicidad (incluso de las de-funciones) cuando los estudios analizados son con-siderados en conjunto.
De esa forma, tal falta de beneficios, tanto para los participantes de la investigación cuanto para los posibles futuros usuarios de los medicamentos en prueba, en futuros ensayos, comparada al grado de riesgos a que fueron y a que podrán ser expuestos otros pacientes, no se justifica, dado el conocimien-to actual referente a esas medicaciones. Si bien el pronóstico de los pacientes con diagnóstico de NP-NPC localmente avanzada sea pobre, todavía hay la posibilidad del 15% de curación, establecida por el tratamiento estándar. Al aceptar participar de ensayos clínicos con terapia objetivo, los pacientes asumen los riesgos y posibles daños implicados en la terapia en prueba, probablemente sin adecuada comprensión a ese respecto.
De acuerdo con la literatura, existe poco en-tendimiento, por parte de los participantes de in-vestigación, sobre los propósitos de un estudio con
medicamentos en prueba. Beauchamp y Childress 21
tratan de ese tema al presentar el consentimiento informado como parte importante del proceso de autonomía de sujetos de investigación, destacando la situación que denominan “equívoco terapéutico”. Los autores en cuestión afirman que la existencia de conflictos de intereses es un importante factor que limita el entendimiento de los sujetos de investiga-ción. Estudio de Steven Joffe et al., de 2001, citado
por Beauchamp y Childress 21, realizó una
recopila-ción referente a la calidad de la informarecopila-ción recibida por participantes de ensayos clínicos relacionados al tratamiento de cáncer, encontrando los datos que siguen:
• el 90% de los participantes estaban satisfechos con el proceso de consentimiento informado, la
mayoría se consideró bien informada a respecto; • el 75% no entendieron que los estudios incluían
tratamiento no estandarizado y no aprobado; • el 25% no sabían que el propósito primario de
los estudios del cual participaban era beneficiar futuros pacientes y que los beneficios a los parti-cipantes eran inciertos.
Cuantos a los estudios incluidos en el metaa-nálisis en evaluación, es importante destacar que no fue posible obtener acceso, a través de los ar-tículos originales, o incluso tras una búsqueda en los registros de los estudios, a datos sobre proce-dimientos de selección de pacientes, obtención del consentimiento informado, informaciones ofrecidas a los pacientes sobre el tipo de tratamiento implica-do en los ensayos clínicos, y sus eventuales riesgos y/o beneficios. Sin embargo, se infieren aquí algunas cuestiones relativas a esas temáticas, una vez que son puntos, en general, sensibles, en el ámbito de la investigación clínica. Se trata de una de las áreas que se ha señalado como las más propensas a discusión sobre ética y conflictos de interés, especialmente en lo que respecta a la participación de la industria farmacéutica en la definición, procesos de selección de pacientes, conducción, evaluación y divulgación
de resultados de las investigaciones en referencia 22.
Intereses comerciales pueden acabar prevaleciendo sobre las evaluaciones no sesgadas de eficacia,
se-guridad y costo-eficacia 23.
Todavía según Beauchamp y Childress, los
pro-cesos de consentimiento informado y el lugar de la autonomía en la ética biomédica se encuentran, aún, en desarrollo 24. Se sabe que la percepción de
ries-go difiere entre las personas, sobre todo entre los participantes de investigación y los investigadores. De esa forma, las informaciones relevantes para la toma de decisión sobre la participación o no en una investigación, cuando definidas por los investigado-res, pueden no ser aquellas que el paciente necesita para apoyar su decisión. Así, la autonomía necesa-ria para que un paciente decida por la participación en una investigación debería construirse con infor-maciones más amplias y detalladas que se pueda, especialmente aquellas relacionadas a los riesgos y beneficios implicados, de manera clara y completa. El paciente debe ser informado, como en el caso de los estudios en cuestión, de que está renunciando al tratamiento estándar, con su porcentual de curación
establecido 21. De la misma forma, debe estar al tanto
de los riesgos inherentes a la terapéutica en prueba. Para el más allá de la cuestión de la informa-ción, aunque tenga toda calidad y cantidad
necesa-Artículos de in
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ria, la vulnerabilidad de los pacientes portadores de neoplasias malignas y participantes de investigación clínica se la apunta como límite a la autonomía ideal para la toma de decisión. Tales pacientes se en-cuentran en situación de vulnerabilidad por la pro-pia enfermedad, que puede colocarlos en posición de aceptar cualquier alternativa que se presente, dada la pequeña posibilidad de curación existente para NPNPC localmente avanzada el (15% en cinco años). Por esa razón, se entiende que se reduzcan los límites aceptables de riesgo a que esos pacientes puedan ser expuestos, y también que deban ser am-pliadas las medidas de protección a ofrecidas a ellos. Continuando con el tema de la vulnerabilidad, vale discutir las relaciones que se establecen entre los sujetos de investigación y los investigadores. Como se ha dicho, la vulnerabilidad del paciente, impuesta por la propia enfermedad, implica relativa incapacidad de proteger los propios intereses, ha-ciendo que depositen toda confianza en el médico que los acompaña – en general, el mismo profesio-nal que ofrece al paciente la “oportunidad” de in-gresar en un protocolo de investigación, actuando como reclutador. El doble papel del clínico investi-gador es señalado por Beauchamp y Childress como posible generador de relaciones conflictivas y que interfieren en la autonomía del paciente, esas rela-ciones pueden variar entre influencia, paternalismo
y dependencia 21.
Analizando situaciones como esa, es posible inferir que el paciente, confiando plenamente en su médico, no tiene conocimiento y pleno entendi-miento de que ese médico tiene otros intereses al reclutarlo para participar de la investigación. Proba-blemente, no tiene acceso a informaciones sobre el financiamiento de la investigación, tampoco sobre posibles vínculos entre su médico – el investigador – y la industria productora de la droga en prueba. Y, aunque fuera informado sobre tales vínculos, ¿sa-bría el paciente, en su situación de vulnerabilidad, evaluar las implicaciones de esos vínculos sobre el estudio del cual va a participar? Posiblemente, tam-poco los profesionales de la salud tienen discerni-miento para evaluar tales implicaciones. Lo que refuerza la perspectiva de análisis de los conflictos de interés como importante y necesaria.
Además de la cuestión de la autonomía y del conocimiento de que dispone el paciente para su toma de decisión, Beauchamp y Childress también hablan sobre el principio de la no maleficencia, que obliga el profesional de la salud implicado con el tratamiento de enfermedades a abstenerse de cau-sarles cualquier daño. Como se ha podido observar
posteriormente, los datos preclínicos disponibles no eran suficientemente seguros para autorizar la traslación de los datos a estudios clínicos iniciales con seres humanos, lo que implicaría irrespetar ese principio bioético básico. Según los autores, más que no infringir daño, los investigadores deben no
infringir riesgo elevado de daño 25 – incluso ante
una enfermedad cuyo desenlace es, normalmente, desfavorable, como la NPNPC localmente avanzada. Probablemente no había, en el momento del reclu-tamiento de los pacientes, nivel razonable de segu-ridad para ello.
Complementando el enfoque de Beauchamp y Childress, la línea de pensamiento bioético desarro-llada en América Latina, conocida como “Bioética de
Intervención”, propone la utilización de la DUBDH 20
como instrumento orientador más abarcador, más
democrático […], más preocupado con los anhelos de los más vulnerables, ofreciéndoles, por tanto,
una perspectiva incluso pertinente para la evalua-ción crítica de los potenciales conflictos de interés en la conducción e interpretación de resultados de
ensayos clínicos 26. Particularmente en su artículo
4º, la DUBDH trae textualmente la siguiente reco-mendación: Beneficio y daño: los beneficios directos
e indirectos a pacientes, sujetos de investigación y otros individuos afectados deben ser maximizados y cualquier daño posible a tales individuos debe ser minimizado, cuando se trate de la aplicación y del avance del conocimiento científico, de las prácticas médicas y tecnologías asociadas 20. Por tratar de
be-neficio y daño a sujetos de investigación, el artículo 4º de la DUBDH tiene relevancia y aplicabilidad en el análisis de los estudios clínicos con terapias objetivo en el tratamiento de cáncer, dada la ya discutida vul-nerabilidad en que se encuentran los pacientes que se sujetan a participar de tales estudios.
A pesar de ser clara la situación al lector, las conclusiones emitidas por los ensayos clínicos ana-lizados apuntan en sentido totalmente inverso. De los siete estudios, cuatro concluyen por la sugeren-cia de aprobación de la droga en estudio, afirmando ser el tratamiento propuesto “seguro y efectivo”. Sólo uno de ellos indica la ineficacia de la terapia objetivo y dos consideran necesario más estudios para aclaraciones. Al analizar tal discrepancia entre resultados y conclusiones, se lanza una luz sobre la situación. De los cuatro estudios con conclusiones favorables al tratamiento propuesto, todos fueron financiados por la industria farmacéutica. Y el único estudio no patrocinado por la industria contraindicó la continuidad de la utilización de la droga estudia-da (Tabla 2).
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Diversas publicaciones han discutido y evi-denciado los efectos de potenciales conflictos de intereses en estudios clínicos, que incluyen desde sesgos en los resultados hasta la generación de efectos perjudiciales a los sujetos implicados. Tales conflictos son apuntados por muchos autores que, de modo general, enfocan las condiciones en que la decisión profesional es influenciada de manera in-debida por intereses ajenos al bienestar de pacien-tes, por ejemplo. Esa definición clásica es tratada por Thompson, al señalar el peligro de considerarse conflictos de intereses como sólo un tipo más de elección entre valores concurrentes, lo que diluiría la naturaleza del conflicto y reforzaría la idea de que
no pueden, finalmente, ser evitados27, esa
afirma-ción que es hecha por diversos otros autores que tratan del tema.
Thompson incluso afirma que, cuando se trata de conflictos financieros, sólo uno de los intereses tiene la presunción de prioridad. Y es justamente esa asimetría que distingue entre conflictos de in-tereses y dilemas éticos (en que ambos los intere-ses tienen la presunción de prioridad). Los dilemas éticos estarían implicados en cuestiones como ter-minalidad de la vida, confidencialidad o uso de
se-res humanos en investigaciones 27. En el caso de los
estudios aquí analizados, queda claro que los con-flictos financieros interfirieron en la evaluación de resultados y definición de conclusiones, habiendo generado discrepancia entre ellos. ¿Si un medica-mento en prueba causó aumedica-mento de toxicidad sin proporcional mejora de sobrevida, cómo es posi-ble concluir favoraposi-blemente su uso? Tal situación no presenta dilema ético, y sin grave distorsión del método científico, dado que resultados y conclusio-nes deben guardar inequívoca relación positiva. Tal distorsión está claramente determinada aquí por el conflicto financiero de interés que se impone, que puede incluso, dependiendo de la situación, ser considerado fraude.
Los conflictos de interés pueden, incluso, in-fluenciar la definición de las preguntas de investiga-ción, el diseño de los estudios, el análisis de datos, la interpretación de resultados, la decisión sobre la publicación o no de los resultados, y cuáles resul-tados relatar. Con relación a los resulresul-tados, los que surgieron de estudios positivos y de análisis favora-bles son más propensos a ser publicados que resul-tados desfavorables a los patrocinadores. Todavía, en comparación con los estudios no financiados por la industria, los patrocinados producen, más a menudo, resultados o conclusiones favorables a las drogas de los patrocinadores; exactamente como
demuestran los resultados descritos en el presente trabajo. Las relaciones entre autores de los estudios y fabricantes de medicamentos se han vinculado a evaluaciones directas favorables a la eficacia y
segu-ridad de las drogas en estudio 28.
En su informe sobre políticas de la salud, Bo-denheimer reanuda conclusiones de diversos estu-dios, demostrando claramente la influencia de la industria farmacéutica en investigaciones clínicas con fármacos, y reforzando las innúmeras tesis
so-bre los indeseables conflictos de intereses 29. En el
mismo informe, Bodenheimer concluye, con base en encuestas realizadas con actores de las diversas áreas implicadas en investigaciones clínicas, que sin
el financiamiento de la industria, importantes avan-ces en la prevención y tratamiento de enfermedades no habrían ocurrido; pero, cuando los resultados son malos a una determinada empresa, los conflictos pueden surgir 30. Tratando justamente de estudios
con fármacos antineoplásicos, Friedberg y colabo-radores apuntan que ellos presentan resultados más desfavorables cuando realizados por centros de investigaciones sin fines de lucros el (39%) que cuando realizados bajo el patrocinio de la industria
el (5%) 31.
Otros estudiosos del tema, aunque reconoz-can que la influencia de la industria farmacéutica en diversas fases de la investigación clínica pueda ser dañosa desde el punto de vista ético, afirman que, cuando el médico investigador y su equipo reciben pago de honorarios de la industria, el valor del
hono-rario es tema que, según el pacto social, no interesa a nadie sino a los contratantes 32, opinión no
com-partida, teniendo en cuenta lo que se ha discutido anteriormente, por los autores de este estudio.
Consideraciones finales
El presente trabajo buscó explorar, como pro-blema central, la divergencia presentada entre los resultados encontrados por los ensayos clínicos ini-ciales con terapia objetivo para pacientes en trata-miento radioquimioterápico de NPNPC localmente avanzada, y sus conclusiones, habiendo analizado incluso los conflictos de interés relatados, y su in-fluencia final en tales estudios.
En el ámbito de las investigaciones relaciona-das al tratamiento de cáncer, es urgente e impor-tante que se desarrollen estrategias preventivas y terapéuticas, y la investigación científica con medi-camentos tienen fundamental aporte. La cuestión presentada por estudiosos de conflicto de intereses
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como crucial, en esa materia, es la existencia de di-ferentes objetivos entre la industria farmacéutica, los centros de tratamiento de cáncer, los formulado-res de políticas, los investigadoformulado-res y el conjunto de la sociedad, lo que puede resultar daños a la
integri-dad y utiliintegri-dad de la investigación 23.
La literatura ha destacado la importancia de debatir, en el ámbito de los conflictos de intereses, si es suficiente que simplemente se declare un inte-rés financiero o si es el caso de, obligatoriamente, admitir que el interés financiero es fuente potencial
de sesgo 23. En ese sentido, declarar la existencia de
conflictos de intereses es un paso necesario, pero insuficiente para mitigar los efectos de los conflictos
de intereses en la investigación biomédica 33.
Nuestro entendimiento apunta en el sentido de tornar la declaración de los conflictos de interés obligatoria no sólo en la publicación de los estudios, como también en la presentación de los protocolos de investigación a los comités de ética correspon-dientes, y, de manera clara, también a los sujetos de la investigación. Para el más allá de la declaración, es importante pensar en el detalle del tipo de conflicto existente, especificando valores de financiamiento y/o remuneración recibidos por los investigadores y dando destaque a los posibles sesgos que esos con-flictos pueden denotar.
Partiendo de los resultados y conclusiones y de la contradicción interna encontrada entre esas dos etapas en las investigaciones analizadas, se eva-lúa que la beneficencia dirigida a los pacientes es in-suficiente para justificar el uso de los medicamentos en prueba, y, que, además de eso, el principio de la no maleficencia fue poco aplicado, pues la toxi-cidad observada en gran parte de los estudios esta-ba aumentada en relación al tratamiento estándar, con poco o ningún beneficio adicional justificable
21. Aunque considerando que toda intervención
te-rapéutica implique algún riesgo de daño, los daños podrían ser justificados solamente si los beneficios fueran mayores que los riesgos implicados, lo que no se probó como verdadero.
El respeto a la autonomía de los pacientes y su-jetos de investigación implica, en el caso de estudios de nuevas terapéuticas, tratarlos como fines en sí mismos, nunca sólo como medios. Bajo la perspecti-va de la Bioética de Intervención – que, sin embargo, no se agota en la actuación sobre los conflictos de naturaleza biomédica, tampoco en la relación entre investigadores y sujetos de investigación –, el reco-nocimiento de la salud como calidad de vida y de la enfermedad como socialmente producida refuerza la necesidad de adopción de estándares éticos que respeten la dignidad humana, conforme asentado también en la DUBDH.
Trabajo realizado a partir de investigación en el ámbito de la Especialización, Programa de Posgrado en Bioé-tica de la Universidade de Brasília (UnB).
Referências
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Participação dos autores
Os autores participaram igualmente de todas as fases da produção do artigo: desenvolvimento da ideia, aferição dos resultados, discussão, redação e revisão final.
Recebido: 10. 6.2014 Revisado: 3. 9.2014 Aprovado: 29.10.2014
