Conferência “MISSING INNOVATION –
Solutions for Unmet Therapeutic Needs”
Resumo
A Conferência “MISSING INNOVATION-Solutions for unmet therapeutic needs”, organizada pela
Revista Portuguesa de Farmacoterapia, com o apoio de diversas companhias farmacêuticas, reuniu no dia 13 de
dezembro de 2016, no Auditório do INFARMED, I.P., peritos que debateram acerca de novas tecnologias na área da oncologia que podem vir a representar um avanço no preenchimento de necessidades identificadas neste sector. A Conferência incluiu o debate sobre os vários aspetos da inovação, desde a perspetiva técnico-científica, financiamento, até ao desenvolvimento de colaboração a nível Europeu.
Abstract
The Conference “MISSING INNOVATION-Solutions for unmet therapeutic needs” was held by the Revista Portuguesa de Farmacoterapia on December 13th 2016 at the INFARMED, I.P. Auditorium, sponsored by several pharmaceutical companies. This meeting gathered national and international experts, who presented new technologies on the oncology field. These technologies are expected to represent a significant step forward in fulfilling the unmet needs identified. Furthermore, several levels of innovation were discussed, from the technical-scientific perspective, financing, to the development of collaboration in Europe.
Conference “MISSING INNOVATION – Solutions for Unmet
Therapeutic Needs”
Num formato original em Portugal, a conferência “MISSING INNOVATION - Solutions for unmet therapeutic needs” teve o intuito de privilegiar uma discussão eminentemente científica. No final de cada palestra, apresentadas por reconhecidos investigado-res, decorreu uma sessão de comentários por parte de figuras de elevado destaque nacional pela sua credibi-lidade e conhecimentos científicos, nas áreas clínica, académica e regulamentar.
A sessão de abertura esteve a cargo do diretor da
Revista Portuguesa de Farmacoterapia, Doutor José
Aranda da Silva e do Doutor Rui Ivo, vice-presi-dente do Conselho Diretivo do INFARMED, I.P.. O Doutor Rui Ivo, destacou a importância dos assuntos a ser debatidos, nomeadamente no que diz respeito à inovação, o seu acesso e avaliação. Também referiu a importância de todo o enquadramento do SiNATS e o desejo de cumprir com os seus objetivos, assim como a necessidade da cooperação e articulação europeia.
Ipilimumab e Nivolumab – Potencial
dos Regimes Terapêuticos
de Associação em Imuno-oncologia
A Doutora Eva Munõz, médica oncologista no hos-pital Vall d’Hebron em Barcelona e especialista em cancro da mama e melanoma, apresentou o tema refe-rente ao potencial dos regimes terapêuticos em imu-no-oncologia, onde expôs os mais recentes resultados obtidos com a associação nivolumab e ipilimumab (NIVO+IPI) no tratamento do melanoma avançado. O ipilimumab atua bloqueando o recetor do antigénio 4 do linfócito T citotóxico - CTLA-4 (anti-CTLA-4), enquanto o nivolumab e o pembrolizumab bloqueiam o recetor da proteína de morte celular programada-1 - PD-1 (anti-PD-1). São anticorpos monoclonais que potenciam a capacidade do sistema imunitário de matar as células cancerígenas. Os fármacos anti-PD-1 demonstraram ser superiores em todos os aspetos,
sendo por isso o tratamento de escolha como monote-rapia de primeira linha no melanoma avançado. No en-tanto, existe um forte racional de que a associação de anti-CTLA-4 e anti-PD-1 permite uma maior resposta terapêutica, visto que atuam em diferentes checkpoints
imunitários de diferenciação e função nas células T, possuem um efeito sinérgico anti-tumoral demonstra-do em vários modelos murinos, e são ambos ativos no melanoma metastático.
A palestrante mencionou três estudos referentes à te-rapêutica com NIVO 1 mg/kg + IPI 3 mg/kg, que de-monstram os benefícios da associação em doentes com melanoma avançado. O estudo CA209-004 de fase I, realizado em doentes, com e sem tratamento prévio, no qual se verificou uma taxa de sobrevivência global (SG) a 2 anos de 79% e a 3 anos de 68%; o estudo CheckMa-te 069, de fase II, realizado em doenCheckMa-tes sem tratamento
prévio, onde a associação demonstrou uma maior taxa de SG a 2 anos em relação ao ipilimumab (64% versus
54%); e o estudo CheckMate 067, de fase III, em doentes
sem tratamento prévio, cujos dados disponibilizados são referentes a 18 meses, pelo que ainda não existe in-formação suficientemente madura sobre a SG no regime da associação. No entanto, neste estudo, a monoterapia com nivolumab e a associação NIVO+IPI melhoraram significativamente a sobrevivência livre de progressão (SLP) e a taxa de resposta objetiva (TRO) comparati-vamente ao tratamento com ipilimumab.
A associação NIVO+IPI tem demonstrado uma maior taxa de resposta, respostas mais rápidas e
consisten-tes, assim como o dobro da SLP comparativamente à monoterapia anti-PD-1. Esta associação parece apre-sentar maiores benefícios do que qualquer um dos fármacos administrados em monoterapia, indepen-dente da expressão de PD-L1, da mutação BRAF e/ou níveis elevados de LDH. Para além disto, em estudos de fase I e II, este regime demonstrou ter benefício comparativamente ao tratamento com nivolumab e segurança em doentes com melanoma com metástases cerebrais. A oradora também referiu o estudo de fase I KEYNOTE-029, no qual doentes com melanoma avan-çado foram tratados com a associação pembrolizumab 2 mg/kg e ipilimumab 1 mg/kg (dose baixa), estudo este que parece indicar que ao diminuir a dose de ipilimu-mab há uma pequena redução na eficácia, mas a toxici-dade também diminui.
No que diz respeito à toxicidade do tratamento com a associação, o estudo CheckMate 067 demonstrou que o
tratamento com NIVO+IPI está associado a uma maior ocorrência de eventos adversos em comparação com a monoterapia. Com efeito, cerca de 95,8% dos doentes tratados com a associação apresentaram eventos adver-sos relacionados com o tratamento, dos quais 56,5% fo-ram graves. Dos indivíduos incluídos no estudo, 38,7% apresentaram eventos adversos relacionados com o tra-tamento que levaram à descontinuação do tratra-tamento, tendo, no entanto, 68,8% destes doentes alcançado res-posta terapêutica. Os eventos adversos mais frequen-tes manifestaram-se a nível cutâneo, gastroinfrequen-testinal, endócrino e hepático, que foram no geral controláveis.
A palestrante mencionou a existência de dados adi-cionais que indicam que doentes que descontinuaram o tratamento NIVO+IPI devido a toxicidade apresen-tavam uma SLP e TRO superior aos outros doentes. Para lá disso verificou-se que em doentes tratados com associação NIVO+IPI, e mesmo naqueles que sofreram toxicidade severa, a qualidade de vida não foi significa-tivamente afetada pelo tratamento.
A Doutora Eva Munõz defende que são necessários no-vos métodos para avaliar a relação benefício-risco dos fármacos e que devemos considerar aceitar um risco mais elevado de toxicidade em prol da obtenção de me-lhores resultados, desde que não existam opções tera-pêuticas mais eficazes e que a toxicidade não implique riscos graves para o doente. Destacou ainda a importân-cia de educar os doentes sobre os efeitos adversos, por forma a capacitá-los para o controlo dos efeitos emer-gentes do tratamento, e para a sua monitorização por uma equipa multidisciplinar. Por fim, realçou a neces-sidade de ter em atenção os algoritmos de efeitos ad-versos de modo a melhorar a gestão da toxicidade do tratamento.
Este painel teve como comentadores o Professor Dou-tor Carlos Fontes Ribeiro, Professor Catedrático na Faculdade de Medicina da Universidade de Coimbra, o Doutor José Dinis, Diretor do Centro de Investigação do IPO do Porto e membro da Direção da Sociedade Portuguesa de Oncologia e o Doutor Fernando Barata do Centro Hospitalar da Universidade de Coimbra e Presidente do Grupo de Estudos do Cancro do Pulmão.
Pembrolizumab – Posicionamento
atual e futuro no tratamento
de CPNPC avançado
A intervenção da Doutora Rosario Garcia Campelo, médica oncologista no Hospital Universitário de Coruña incidiu no tratamento do cancro do pulmão de não-pequenas células (CPNPC) avançado, abordando as terapêuticas imuno-oncológicas, mais precisamente a utilização do pembrolizumab.
O cancro do pulmão é o tumor mais frequentemente diagnosticado a nível mundial, e a maior causa de mor-talidade por cancro. A oradora defende três principais mecanismos para revolucionar a terapêutica do cancro do pulmão: o conceito de medicina personalizada, a dis-ponibilidade iminente da imuno-oncologia, e a revolu-ção no diagnóstico.
A introdução da imunoterapia alterou o cenário do tra-tamento de segunda linha do CPNPC. A oradora referiu o estudo KEYNOTE-001 de fase I, realizado em doentes com CPNPC avançado, dos quais mais de 65% já tinham recebido duas ou mais terapêuticas sistémicas, o que significa que teriam poucas ou nenhumas alternativas terapêuticas disponíveis. Um dos objetivos deste estudo consistia na validação de um potencial biomarcador, e por isso todos os doentes foram avaliados de acordo com a expressão de PD-L1, definido pelo valor de TPS (tumour proportion score). Os dados demonstraram que os doentes
com maior expressão de PD-L1 (≥50%) apresentam res-postas superiores ao pembrolizumab.
O estudo aleatorizado de fase 2/3, KEYNOTE-010, foi importante para consolidar estes resultados. Neste es-tudo o tratamento com pembrolizumab, 2 mg/kg e 10 mg/kg é comparado com o tratamento padrão de doce-taxel, em doentes com CPNPC avançado previamente tratados e com expressão positiva de PD-L1 (TPS≥50% e TPS≥1%). Constatou-se que o pembrolizumab aumen-tou significativamente a SG dos doentes. Dados atuali-zados demonstram a taxa de SG a dois anos na popula-ção total com pembrolizumab (2 mg/kg ou 10 mg/kg) é o dobro da de docetaxel (30,1% e 37,5% versus 14,5%,
respetivamente), tendo apenas 4% dos doentes apre-sentado progressão da doença após final do estudo. A TRO também foi expressivamente maior com pembroli-zumab (2 mg/kg e 10 mg/kg) versus docetaxel, tanto nos
doentes com TPS ≥50% (30% e 29% versus 8%,
respeti-vamente) como na população TPS ≥1% (18% e 18% versus
9%, respetivamente). Em relação à toxicidade, o pem-brolizumab apresenta um perfil benefício-risco favorá-vel. Este estudo estabelece o pembrozilumab como nova opção de tratamento para doentes com as condições re-feridas, tendo adicionalmente demonstrado que a dose de 2 mg/kg é igualmente eficaz à de 10 mg/kg. Importa salientar que estes foram os primeiros dados de um en-saio clínico controlado e aleatorizado em doentes com CPNPC que mostrou, prospectivamente, a utilidade do PD-L1 como biomarcador.
A palestrante crê que a expressão de PD-L1 pode ajudar a selecionar os doentes que bene-ficiam da imunoterapia, e que, embora não seja o bio-marcador perfeito, tudo indica que quanto maior a sua expressão maior é a probabilidade e magnitude do bene-fício. Conclui ainda que, atualmente, como terapêutica de segunda linha, a imunoterapia é uma hipótese segu-ra em doentes com expressão elevada de PD-L1 e uma boa opção para doentes com expressão intermédia de PD-L1, no entanto apresenta dúvidas em relação a doen-tes PD-L1 negativos.
Por fim, a Doutora Rosario Campelo apresentou ainda o estudo KEYNOTE-024, aleatorizado de fase III, que comparou o pembrolizumab com a quimioterapia como tratamento de primeira linha, em doentes com CPNPC avançado e com TPS≥50%. O tratamento com pembro-lizumab demonstrou um aumento significativo da SG, da TRO (45% versus 28%), da SLP (10,3 meses versus 6
meses) e um melhor perfil de tolerabilidade. Estes dados foram consistentes com os resultados de sobrevivência do KEYNOTE-001 em doentes naive e com TPS≥50%,
e portanto será de se considerar o PD-L1 como um biomarcador capaz de identificar os doentes que po-derão beneficiar do tratamento. O pembrolizumab foi
assim o primeiro inibidor de checkpoints imunitários a
demonstrar benefícios significativos como tratamento de primeira linha em doentes PD-L1≥50% no CPNPC avançado, uma importante conquista na área do cancro do pulmão, preenchendo uma necessidade identificada neste sector.
O Professor Doutor Carlos Fontes Ribeiro, o Doutor José Dinis, e o Doutor Fernando Barata promoveram, uma vez mais, o debate sobre esta temática.
Inibidores da BCL-2 – Uma nova
terapêutica-alvo para a Leucemia
Linfocítica Crónica
A intervenção do Doutor João Raposo, Diretor do Serviço de Hematologia no Centro Hospitalar Lisboa Norte (Hospital de Santa Maria), incidiu sobre o novo tratamento para a leucemia linfocítica crónica (LLC) com fármacos inibidores da BCL-2, em particular com o venetoclax.
O orador iniciou a palestra contextualizando a LLC, afirmando que esta é uma doença de evolução variável e até hoje não curável, sendo mais frequente nas “etnias ocidentais” e em idades mais avançadas (por volta dos 70 anos), estando diretamente relacionada com o enve-lhecimento imune.
De seguida enfatiza duas vias de sinalização im-portantes para a apoptose e para a problemática do tratamento da LLC, a via intrínseca e a via de sinalização mediada pelos recetores de células B (BCR). É através da via intrínseca que a radioterapia e a quimioterapia convencionais atuam, provocando uma lesão a nível do ADN celular que pode conduzir à morte celular. Na LLC, os doentes com a deleção 17p ou mutação TP53 são particularmente resistentes a estes tratamentos. A via de sinalização mediada pelo BCR surge como alternati-va de tratamento, na qual atuam o ibrutinib e o idelali-sib ao inibir o BTK e o PI3K, respetivamente. Contudo, constatou-se que, em monoterapia, estes fármacos não demonstram respostas completas.
Na apoptose, as mitocôndrias desempenham um pa-pel fundamental, tendo à sua superfície dois tipos de proteínas, as proteínas anti-apoptóticas (por exemplo, BCL-2), e as proteínas pró-apoptóticas (BAX, BAK). A proteína BH3 é um fragmento ativador do complexo pró-apoptótico, esta ligação vai ativar os mecanismos do citocromo c, caspases e do apoptossoma, induzindo a morte da célula.
Na LLC, em cerca de 95% dos casos verifica-se uma elevada expressão das BCL-2, sendo que nestes ca-sos as células tumorais são capazes de se evadir à apoptose. O orador referiu que uma hipótese para tal
acontecer deve-se ao facto de as BCL-2 “sequestra-rem” o fragmento BH3 das proteínas pró-apoptóticas. É neste âmbito que surge o venetoclax, inibidor das BCL-2, que ao ligar-se às proteínas BCL-2 permite a libertação do BH3 e induz a apoptose celular.
O Doutor João Raposo apresentou um estudo de fase I, publicado no New England Journal of Medicine no final
de 2015, que permitiu a candidatura deste fármaco a uma aprovação antecipada. Este estudo incluiu doen-tes anteriormente tratados e com características de mau prognóstico. No que diz respeito aos resultados de eficácia, a TRO foi de 79%, com 20% dos doentes a obter uma resposta completa, e a doença residual mínima foi negativa em cerca de 5% dos casos. Em relação aos doentes com deleção 17p, a TRO foi de 71%, com 16% a obter uma resposta completa. No que concerne aos resultados de segurança, os eventos ad-versos de grau 4 foram na sua maioria hematológicos, sendo de salientar a neutropenia. O orador realçou a ocorrência do síndrome de lise tumoral, que causou a morte a um doente e levou ao término do estudo na coorte para escalada de dose. Contudo, na coor-te de expansão procedeu-se a uma escalada de dose semanal até um máximo de 400 mg. Após este ajusta-mento, os casos de síndrome de lise tumoral pratica-mente desapareceram, deixando de ter significado no tratamento de LLC com venetoclax. Foram também emitidas recomendações de profilaxia e de monitori-zação baseadas no risco de síndrome de lise tumoral. Também foram apresentados outros estudos que
reportam os benefícios de venetoclax e a tendência para a associação de fármacos de modo a aumentar a eficácia, sem aumentar muito a toxicidade. O pa-lestrante destacou o recente estudo da associação de venetoclax com bendamustina/rituximab e com ben-damustina/obinutuzumab, em doentes em recaída e refratários ou como primeira linha de tratamento. Os resultados indicam a ocorrência de respostas com-pletas, uma doença residual mínima negativa, não ha-vendo um aumento acentuado da toxicidade, e sendo esta perfeitamente manejável.
O orador termina com a apresentação do primei-ro doente com LLC de ultra- alto risco tratado em Portugal com venetoclax.
Este painel contou com os comentários do Pro-fessor Doutor Carlos Fontes Ribeiro, e ainda do Professor Doutor António Parreira, Diretor Clínico da Fundação Champalimaud, e da Professora Doutora Maria Gomes da Silva, Diretora do Serviço de Hema-tologia Clínica do Instituto Português de Oncologia de Lisboa .
Inovação e Ganhos em Saúde
O Professor Doutor Hélder Mota-Filipe, membro do Conselho Diretivo do INFARMED, I.P., abordou o tema respeitante à inovação e ganhos em saúde. Iniciou a sua intervenção mencionando dois impor-tantes aspetos que condicionam a área de aprovação e de acesso a medicamentos. Por um lado, o facto de a esperança média de vida da população estar a
aumentar e, por isso, a necessidade de novos trata-mentos e meios de diagnóstico faz com que atualmen-te exista uma maior pressão da inovação a entrar no mercado, e por outro lado a necessidade de perceber qual a melhor forma de abordar a inovação, mantendo a sustentabilidade dos sistemas de saúde.
Nos últimos anos tem-se verificado o desenvolvimen-to de medicamendesenvolvimen-tos inovadores na área da oncologia, nomeadamente imuno-oncológicos, tendência que vai continuar a acentuar-se nos próximos anos. O palestrante enfatizou que, só em 2015, a Agência Europeia do Medicamento (EMA) emitiu 93 opiniões positivas abrangendo 39 substâncias ativas novas, um ritmo célere de entrada de novas moléculas com tendência a continuar, sendo que a maioria corres-pondia efetivamente a medicamentos para tratamen-to oncológico. No mesmo ano foi atribuído o estatutratamen-to de medicamento órfão a 18 novas substâncias, e foram aprovadas 54 extensões de indicações terapêuticas, verificando-se uma tendência para “orfanizar” os me-dicamentos, isto é, aprová-los em indicações com um número relativamente pequeno de doentes e depois ir estendendo as indicações. Esta estratégia permite uma entrada no mercado mais rápida e em condições mais facilitadas, constatando-se que tem vindo a cons-tituir uma estratégia adotada para a aprovação de vá-rios medicamentos, especialmente os oncológicos, e deverá ser alvo de análise e ponderação a nível europeu. A política europeia do medicamento tem vindo a per-mitir o acesso mais precoce a novos medicamentos,
nomeadamente em situações de necessidades tera-pêuticas não preenchidas, existindo, por isso, um conjunto de iniciativas que, por diferentes vias, per-mitem este célere acesso, nomeadamente o PRIME,
Adaptive Pathways e autorizações condicionais.
Em termos de financiamento, a oncologia é a área com maior peso na despesa, e com previsões de crescimento. É importante identificar a utilização mais eficiente dos recursos disponíveis no sentido de maximizar o valor do investimento. O palestrante reforçou ainda que é fundamental avaliar o valor do medicamento no sentido de se alicerçar as decisões de financiamento, tendo em consideração o impacto clínico, económico e na sociedade, em linha com a avaliação das tecnologias da saúde.
Cada país tem as suas decisões relativas ao financia-mento dos medicafinancia-mentos, e particularmente no que diz respeito a mecanismos de adoção de inovação. Esta temática tem sido alvo de preocupação e discus-são a nível europeu, tendo-se chegado à concludiscus-são de que é possível desenvolver esforços no sentido de homogeneizar as regras de avaliação de tecnologias da saúde, de modo a ter uma metodologia europeia que permita, com base nos resultados da avaliação, que cada país tome uma decisão tendo em conta os sistemas nacionais.
Em Portugal, o SiNATS possibilita uma melhor ava-liação de tecnologias da saúde e condições que permi-tem uma melhor negociação entre o estado pagador e a indústria farmacêutica. Para lá de medicamentos,
abrange outras tecnologias de saúde, nomeadamente os dispositivos médicos, e permite avaliar outras di-mensões do valor das tecnologias, incluindo dados do mundo real. Esta dimensão adquire especial relevân-cia, principalmente no que diz respeito à capacida-de capacida-de pagar capacida-determinada tecnologia, isto é, por mais aceitável que seja o custo-efetividade de determinada tecnologia, pode acontecer que não tenhamos condi-ções para a pagar. Com base nos resultados da ava-liação das tecnologias, criam-se novas condições para fundamentar as decisões, nomeadamente ao nível da partilha de risco e monitorização adicional, sendo essencial a criação de ferramentas que permitam, do ponto de vista processual e legal, a reavaliação das tecnologias no mercado.
O Professor Hélder Mota-Filipe enfatizou que 2016 foi o ano com maior número de medicamentos a en-trar no mercado nacional desde 2011, sendo na sua maioria medicamentos inovadores.
Referiu ainda três desafios para promover a inovação: a mudança de paradigma em termos de investigação; trabalhar para uma estratégia comum de desenvolvi-mento da inovação, baseada nas prioridades nacio-nais e internacionacio-nais; e a colaboração e cooperação a nível europeu e internacional para que possamos ter estratégias comuns para dar continuidade de acesso à inovação mantendo a sustentabilidade dos sistemas. No seguimento desta apresentação ocorreu um debate com os contributos e comentários críticos da Doutora Gabriela Sousa, Presidente da Sociedade
Portuguesa de Oncologia, do Professor Doutor Francisco Batel Marques, docente na Faculdade de Farmácia da Universidade de Coimbra e Diretor do Centre for Health Technology Assessment and Drug Research do AIBILI, do Professor Doutor Rui Tato Marinho, membro eleito da Assembleia Geral da United European Gastroenterology e do Professor Doutor Carlos Gouveia Pinto, coordenador de investigação e Presidente do Centro de Investigação Sobre Economia Portuguesa. Deste debate destacaram- -se vários aspetos: as falhas regulatórias existentes no que concerne ao modo de apresentação do preço pela indústria farmacêutica; o valor social do medicamento e das tecnologias da saúde, que muitas vezes não é enquadrado devidamente; a necessidade de realizar as avaliações com base em dados do mundo real, visto que os dados dos ensaios clínicos são limitados; e a forma como podemos ter acesso a estes dados a nível europeu, assim como quais os instrumentos necessários para avaliar a efetividade dos medicamentos.
A sessão de encerramento ficou a cargo do Doutor Manuel Delgado, Secretário de Estado da Saúde, que enalteceu a importância da promoção de eventos de discussão científica como os que a Revista Portuguesa de Farmacoterapia tem vindo periodicamente
a promover.
