Atacando a hiperglicemia por diferentes vias

(1)

Atacando a hiperglicemia por diferentes vias

Dra. Márcia Queiroz

Médica Assistente Unidade de Diabetes

Hospital das Clínicas – Faculdade de Medicina

Universidade de São Paulo

(2)

Resistência insulínica (RI) e Doença Renal Crônica (DRC)

↓ sensibilidade de órgãos-alvo

aos efeitos da insulina ↑ secreção de insulina

Definição: prejuízo na supressão da glicogênese hepática

↓ captação

=

comum nos estágios iniciais TFG normal

↓ TFG piora progressiva

RI

(3)

Etiologia da resistência insulínica na doença renal crônica

inflamação

sedentarismo

deficiência vit. D

acidose metabólica

↑ adipocinas

anemia

microbiota intestinal estresse oxidativo

↓ captação de glicose

↑ glicogênese

↑ lipogênese

↓ síntese de glicogênio

↓ síntese proteíca

↑ secreção de insulina

Doença Renal Crônica Resistência à insulina

(4)

Homeostase glicemia-insulina na DRC

↑ toxinas urêmicas

↓ metabolização hepática de insulina

↑ resistência insulínica hiperparatireoidismo

secundário ↓ 1,25 OH

₂

vit. D

↓ produção de insulina

↓ degradação renal de insulina

↓ depuração renal de insulina

deficiência secreção catecolaminas

↓ glicogênese renal

desnutrição pela uremia

DESREGULAÇÃO GLICÊMICA

PERDA DE FUNÇÃO RENAL

(5)

Diabetes mellitus tipo 2:

função de célula β e tratamento

Type 2 Diabetes

 -Cell Fu nct ion (% )

Years from Diagnosis 25 –

100 –

75 –

0 – 50 –

l -12

l -10

l -6

l -2

l 0

l 2

l 6

l 10

l 14 Impaired

Glucose Tolerance

Postprandial Hyperglycemia

Fun ção de célu la -be ta (%)

Intolerância à glicose

Hiperglicemia

pós-prandial Diabetes mellitus tipo 2

Anos de duração do diabetes

Medicação oral

Insulina

Adaptado: Holman RR. Diabetes Res Clin Pract, 1998;40(suppl):S21-S25

.

(6)

Tratamento da hiperglicemia baseado na etiologia

↓ secreção de insulina

↑ glicogênese hepática

↑ lipólise

↓ captação Tiazolidinediona

Análogo GLP-1 Inibidor DPP-4 Sulfonilureias Insulina

Tiazolidinediona

Tiazolidinediona Metformina Metformina

Tiazolidinediona

(7)

Doença Renal Crônica

↓ taxa de filtração glomerular

↓ metabolização e excreção de drogas

↓ excreção de metabólitos ativos

↑ risco de hipoglicemia

Pecoits-Filho et al. Diabetol Metab Syndr, 2016;8:50.

(8)

Tratamento da hiperglicemia

• Metformina

– Ação:

• Produção hepática de glicose

• Melhora resistência à insulina

• Reduz glicemia jejum e pós-prandial

– Excreção:

• Renal

– Efeito colateral:

• Acidose lática (rara)

TFG

(ml/min/1,73 m

²

) Conduta

60 Sem restrição de dose

Monitorar função renal anualmente

< 60 a ≥ 45 Pode ser mantida

Monitorar função renal a cada 3-6 meses

< 45 e ≥ 30 Prescrever com cautela

Reduzir dose: 50% ou 1 g/dia Monitorar função renal a cada três meses

< 30 Não iniciar

Suspender o uso

Tuttle, KR. Am J Kidney Dis, 2014;64(4):510-533.

(9)

Tratamento da hiperglicemia

• Sulfonilureas

– Ação:

• Estimulam secreção de insulina

– Metabolização hepática (maioria)

– Excreção renal – Efeito colateral:

• Hipoglicemia:

– Altas doses

– Omissão de refeição – Abuso de álcool

• Glinidas:

– Ação:

• Estimulam secreção de insulina

• Rapidamente absorvidas

Sulfonilureia

(SU) Excreção DRC

Glipizida

Renal

(metabólitos inativos)

Não

SU de escolha Glibenclamida Rim e bile Contraindicada

TFG < 45 ml/min Glimepirida Metabólito ativo Evitar com TFG

< 60 ml/min Gliclazida

Renal (80% são metabólitos inativos)

Evitar com TFG

< 45 ml/min Glinidas

Repaglinida Excreção hepática

Evitar com TFG

< 30 ml/min Nateglinida Metabólitos

ativos Usar com cautela

Betônico CC et al. Clinics, 2016;71(1):47-53.

(10)

Tratamento da hiperglicemia

• Inibidor da alfa-glicosidase

– Ação:

• Reduz digestão e absorção intestinal de carboidratos

• Baixa potência

– Excreção:

• Renal (-2%)

– DRC:

• Sem estudos

• Evitar com TFG

< 30 ml/min

• Tiazolidinediona (TZD)

– Ação:

• Agonista PPAR gama

– Melhora sensibilidade à insulina em órgãos-alvo

– Farmacocinética:

• Semelhante aos indivíduos sem DRC

– Efeito adverso:

• Retenção hídrica

– DRC:

• Usar com cautela

(11)

Tratamento da hiperglicemia

Inibidores DPP-4

• Ação:

– Previne degradação dos hormônios

incretinos (GIP e GLP1)

• Excreção:

• Diferem na via de

metabolização e excreção

Excreção Ajuste de dose IRC Sitagliptina Renal TFG < 60 ml/min:

½ da dose = 50 mg/dia TFG < 30 ml/min:

¼ da dose = 25 mg/dia Saxagliptina Renal

(metabólito ativo)

TFG < 45 ml/min:

½ da dose = 2,5 mg/dia Vildagliptina 25%

excretada intata

TFG < 45 ml/min:

½ da dose = 50 mg/dia Linagliptina Biliar Não

Alogliptina Renal (forma inalterada)

TFG < 60 ml/min:

½ da dose = 12,5 mg/dia TFG < 30 ml/min:

¼ da dose = 6,25 mg/dia

Betônico CC et al. Clinics, 2016;71(1):47-53.

Pecoits-Filho et al. Diabetol Metab Syndr, 2016;8:50.

(12)

Tratamento da hiperglicemia

Incretinomiméticos

•Ação:

– ↓ secreção de insulina/

suprime liberação de glucagon de maneira dependente da glicemia – ↓ esvaziamento gástrico/

apetite

•Efeitos adversos:

– Náuseas e vômitos

•Excreção:

– Diferem na via de

metabolização e excreção

Excreção Ajuste de dose IRC Exenatide Filtração

glomerular seguida por proteólise

TFG < 50 ml/min:

2 x/dia = reduzir dose 1 x/semana:

contraindicado Lixisenatide Filtração

glomerular seguida por

reabsorção tubular e degradação

metabólica

TFG 60 a 45 ml/min:

sem ajustes

TFG < 45 a 30 ml/min:

monitorar

TFG < 30 ml/min:

contraindicado Liraglutide Sem definição

de mecanismo principal

TFG > 30 ml/min:

sem ajustes

TFG < 30 ml/min:

experiência limitada Dulaglutide Degradação em

aminoácidos TFG > 30 ml/min:

sem ajustes

TFG < 30 ml/min:

experiência limitada Albiglutide Degradação em

pequenos peptídeos e aminoácidos

TFG > 30 ml/min:

sem ajustes

TFG < 30 ml/min:

experiência limitada

Davies, M. Clin Pharmacol: Adv and Applic, 2016;8:61-81.

(13)

Tratamento da hiperglicemia

Inibidores da SGLT2

• Dapaglifozina/Canaglifozina/Empaglifozina

• Ação:

– Inibe a reabsorção de glicose e induz a excreção de glicose na urina

• Efeitos adversos:

– Infecções urogenitais

• Contraindicado:

– TFG < 60 ml/min

– Não tem efeito comprovado com a redução da TFG

Davies, M. Clin Pharmacol: Adv and Applic, 2016;8:61-81.

(14)

Tratamento da hiperglicemia: insulina

• Individualização de doses

– Terapia fisiológica: basal-bolus

• Diabetes tipo 1:

– Insulina basal + pré-prandial (SEMPRE)

• Diabetes tipo 2:

– Insulina basal

– Insulina pré-prandial

– Terapia basal-bolus ≈ diabetes tipo 1

• Ajuste  resposta terapêutica

Lubowsky, ND. American Journal of Kidney Diseases, 2007;50(5):865-879.

(15)

Metabolismo da insulina

50%

30-80%

Iglesias, P.; Diez, JJ. Diabetes, Obesity and Metabolism, 2008;10:811-823.

(16)

Tratamento da hiperglicemia: insulina

Tipo de insulina Recomendação

Regular Regular

TFG: 10-50 ml/min Reduzir dose 25%

TFG < 10 ml/min Reduzir dose 50%

Análogos insulina ultrarrápida

Lispro Asparte Glulisina Basal

NPH Glargina Detemir Pré-mistura

NPH/R 70/30

Asparte mix 70/30 Lispro mix 75/25

Am J Kidney Dis, 2007;49:S1-S180. Shrishrimal, K. Cleveland Clinic J Med, 2009;76(11):649-655 . Cavanaugh, KL. Clinical Diabetes, 2007;25(3):90-98.

(17)

Obrigada!