MIRIAM GHEDINI GARCIA LOPES
SUPLEMENTAÇÃO COM COLECALCIFEROL
EM PACIENTES COM DOENÇA RENAL
CRÔNICA E HIPOVITAMINOSE D
Tese apresentada à Universidade Federal de
São Paulo
–
Escola Paulista de Medicina para
obtenção do título de Doutora em Ciências.
São Paulo
MIRIAM GHEDINI GARCIA LOPES
SUPLEMENTAÇÃO COM COLECALCIFEROL
EM PACIENTES COM DOENÇA RENAL
CRÔNICA E HIPOVITAMINOSE D
Tese apresentada à Universidade Federal de São Paulo
–
Escola Paulista de Medicina para obtenção do título de
Doutora em Ciências.
Orientadora: Profa. Dra. Lilian Cuppari
Coordenador: Prof. Dr. Mauro Batista de Morais
São Paulo
Ficha Catalográfica
Garcia-Lopes, Miriam Ghedini
Suplementação com cholecalciferol em pacientes com doença
renal crônica e hipovitaminose D
Tese (Doutorado) – Universidade Federal de São Paulo. Escola Paulista de Medicina. Programa de Pós-Graduação em Nutrição.
Apoios: Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de São Paulo (FAPESP)
“A felicidade às vezes é uma bênção, mas geralmente é uma conquista”
Dedicatória especial
Ao meu querido primo, Marcos Paulo
Obrigada por ensinar me a importância da nutrição para os pacientes com doença renal e
por guiar a minha vida profissional para que eu pudesse chegar até aqui!
Obrigada por ensinar me o verdadeiro sentido da vida!
Dedicatória
Ao meus pais, José e Ivani
Meus maiores exemplos de vida aos quais devo tudo o que sou hoje!!
Obrigada por terem me ensinado a ir sempre em busca dos meus ideais.
Com amor, dedico!
Ao meu marido, Edivaldo
Pelos momentos que na minha ausência soube respeitar e valorizar meu
esforço mesmo sentindo-se só. Obrigada por estar sempre ao meu lado em todos os
momentos da minha vida, nas alegrias e nas tristezas!!!
Agradecimento Especial
À minha orientadora, a querida Profa. Dra. Lilian Cuppari, agradeço por acreditar em
mim, mostrar me o caminho maravilhoso da ciência, por ter colaborado com a minha
formação profissional, por fazer parte da minha vida nos momentos bons e ruins, por ser
exemplo de profissional e de mulher a qual sempre fará parte da minha vida.
Agradecimentos
À pessoas muito especiais,
À querida Professora Dra. e amiga Maria Ayako Kamimura, pela sua dedicação, apoio e
incentivo para a realização desse trabalho. Agradeço, sobretudo, pelos ensinamentos
valiosos que contribuíram muito para minha vida!!! Te admiro muito!!!
Com carinho, agradeço!!
À minha amiga (“irmã”), Professora Dra. Ana Paula Bazanelli, pela sua amizade sincera,
carinho e companheirismo.Juntas erramos, acertamos e continuamos aprendendo!
Obrigada por estar sempre ao meu lado. Seu apoio foi fundamental para a conclusão
dessa tese! Adoro você!!! Com carinho, agradeço!!
À minha querida amiga Flavia Baria Rossini de Souza e Souza, aFlavinha,
uma pessoa maravilhosa e especial de ser! Com você não só aprendi sobre nutrição, mas
principalmente o verdadeiro amor: de mãe!! Obrigada pelo apoio para que eu chegasse ao
final dessa etapa. Você é uma amiga muito especial.... Adoro você!!!
Com carinho, agradeço!!
À minha querida amiga Roberta Pillar, aRobert’s, pela qual tenho grande carinho e
admiração!! Você faz parte dessa conquista, desse trabalho!! Obrigada pelo apoio e
amizade! Você é uma pessoa muito especial.... Adoro você!!!
Agradecimentos
À minha família e amigos,
À minha irmã Gláucia, que não foi apenas irmã, mas amiga e companheira em todos os momentos da minha vida. Seu apoio foi fundamental para a conclusão dessa tese!
Você faz parte dessa conquista!! Com muito carinho, agradeço!!
A toda a minha família, meus avós Sidney e Jandira, tios Edson e Ivanete, Célio e Rita
e primos Guilherme, Marcelo e Júlia. Obrigada pelo amor, carinho e orações que me
fortaleceram em busca desse sonho!! Com carinho, agradeço!!
À minha querida amiga e sogra Cida que nos momentos difíceis sempre me incentivou e apoiou e nas alegrias vibrou!! Muito obrigada por tudo... Ao amigo José, pelos momentos
de alegria que sempre me proporcionou. Com carinho, agradeço!!
À toda família do Edivaldo, por todo carinho, incentivo e maneira especial com que sempre me trataram. Com carinho, agradeço!!
Aos queridos Tios Paulo e Mariazinha e aos meus primos Marcelo e Adriana que sempre me apoiaram e pela certeza de que poderei sempre contar!
Vocês são muito especiais!! Com carinho, agradeço!!
Aos queridos amigos Ricardo, Flavinha e Clarinha que compartilharam vários momentos importantes da minha vida e hoje divido com vocês mais essa conquista!!!
Obrigada pela amizade verdade!!! Adoro vocês!! Com carinho, agradeço!!
À minha querida amiga e eterna professora Giovana por acreditar em mim e por ensinar-me a dar os priensinar-meiros passos na minha vida acadêmica. Fico feliz por ter você ao ensinar-meu
Agradecimentos
Às queridas amigas “Lilietes” com as quais tive o privilégio de conviver e trabalhar
durante esses 8 anos. Muito obrigada por vocês fazerem parte da minha vida e por me
darem certeza que posso sempre contar!!!
À Lillian Rocha pela convivência agradável e colaboração para a realização
deste trabalho.
Aos doutores Aluízio e Maria Eugênia, pela convivência tão agradável durante estes
anos em que estive na casinha e, principalmente, pelas contribuições valiosas para a
realização e finalização desse trabalho. Admiro muito o trabalho de vocês!!
À todos os funcionários da Fundação Oswaldo Ramos, pela convivência sempre
agradável, por toda atenção e por estarem sempre prontos a me ajudar no que fosse
preciso.
Finalmente, muito obrigada às pessoas que não citei, mas que de forma especial
Agradeço especialmente a todos os pacientes, que apesar das dificuldades, aceitaram participar desse estudo e a todos os quais eu convivi e aprendi ao longo desses anos...
1
1. RESUMO
Considerando a elevada prevalência de hipovitaminose D em pacientes na fase não dialítica da doença renal crônica (DRC) e os efeitos benéficos da restauração do estado nutricional de vitamina D nos pacientes com DRC nos parâmetros do metabolismo mineral, os guias de práticas clínicas para prevenção e tratamento dos distúrbios do metabolismo mineral ósseo, Kidney Disease Outcomes Quality Initiative (K-DOQI) e Kidney Disease Improving Global Outcomes (KDIGO), sugerem a suplementação com vitamina D (ergocalciferol ou colecalciferol) para pacientes com DRC na fase não dialítica com hipovitaminose D. No entanto, poucos estudos avaliaram o efeito da suplementação nessa população. Dessa forma, este estudo tem como objetivo investigar os efeitos da suplementação com colecalciferol sobre marcadores séricos do metabolismo mineral de pacientes com hipovitaminose D na fase não dialítica da DRC.
Estudo 1. Suplementação com colecalciferol na doença renal crônica: restauração do estado nutricional de vitamina D e impacto sobre o paratormônio.
O estudo foi prospectivo com duração de 6 meses. Foram incluídos 45 pacientes com deficiência de vitamina D 25-hidroxivitamina D [25(OH)D] < 15 ng/mL. Os pacientes foram suplementados com 50.000 UI/semana de colecalciferol durante 3 meses, sendo que naqueles que alcançaram níveis de 25(OH)D 30 ng/mL a dose foi modificada para 50.000 UI/mês durante os próximos 3 meses. Para os demais pacientes, a mesma dose inicial foi mantida por mais 3 meses. Após o início da suplementação observou-se um aumento significativo nos níveis de 25(OH)D no tempo 3 e no tempo 6. Nos primeiros 3 meses de suplementação, 78% dos pacientes atingiram níveis de 25(OH)D 30 ng/mL. No entanto, após o ajuste da dose, somente 43% mantiveram esses níveis. Houve uma diminuição nos níveis de paratormônio (PTH) no tempo 3, período em que os pacientes receberam a maior dose de colecalciferol. As mudanças nos níveis de 25(OH)D durante os 3 meses correlacionaram-se positivamente com as mudanças dos níveis de 1,25-diidroxivitamina D [1,25(OH)2D] (r= 0,37; P= 0,01). As variações nos
níveis de PTH correlacionaram-se inversamente com as mudanças nos níveis de cálcio sérico (r= -0,42; P= 0,004) e diretamente com as mudanças na creatinina sérica (r= 0,38; P= 0,01). A análise de regressão logística incluindo a proteinúria do início do estudo e as mudanças nos níveis séricos de creatinina, demonstrou que o excesso de adiposidade foi o principal fator associado com uma menor resposta à suplementação nos primeiros 3 meses (IMC 25 kg/m2: = 2,35, EP= 1,15, P= 0,04; índice de gordura do tronco: =
2
Estudo 2. Suplementação com colecalciferol em pacientes com doença renal crônica e insuficiência de vitamina D.
O estudo foi prospectivo com duração de 6 meses, randomizado e cego. Foram incluídos 75 pacientes com insuficiência de vitamina D [25(OH) D 15 e < 30 ng/mL. Os pacientes foram tratados de acordo com a recomendação de suplementação proposta pelo K-DOQI para pacientes com insuficiência de vitamina D (50.000 UI de colecalciferol mensalmente durante 6 meses). Os mesmos foram aleatoriamente alocados em dois grupos: Grupo Colecalciferol (n= 38 pacientes) ou Grupo Placebo (n= 37 pacientes). O grupo colecalciferol recebeu durante todo período de estudo 50.000 UI de colecalciferol mensalmente. Todos os pacientes incluídos no estudo receberam protetor solar durante o período de suplementação.
3
2. INTRODUÇÃO
A vitamina D representa um grupo de hormônios esteróides com diferentes graus
de atividade, mas com ações biológicas semelhantes.1 Poucos alimentos são fontes de
vitamina D sendo a produção endógena pela exposição solar a principal fonte dessa
vitamina nos seres humanos.2 A vitamina D produzida endogenamente ou ingerida na
dieta é metabolizada no fígado, resultando em 25-hidroxivitamina D [25(OH)D], o
marcador do estado nutricional da vitamina D em humanos. Subsequentemente, a
25(OH)D é convertida em 1,25-diidroxivitamina D [1,25(OH)2D] no rim,
transformando-se na forma ativa dessa vitamina. Além da função clássica da 1,25(OH)2D na manutenção
das concentrações intra e extracelular de cálcio dentro de uma faixa de variação
fisiologicamente aceitável, estudos recentes demonstram que esta também pode exercer
ações parácrinas e autócrinas por ser produzida em vários outros tecidos e células do
organismo, como no colón, na próstata, na pele, nos macrófagos ativados, nas células
pulmonares e, inclusive, nas paratireóides.3
Alterações no metabolismo mineral são frequentes no curso da doença renal
crônica com o surgimento do hiperparatireoidismo secundário já nas fases iniciais da
doença. Apesar de vários fatores contribuírem para esse distúrbio, a redução da síntese de
1,25(OH)2D contribui para o desenvolvimento e manutenção do hiperparatireoidismo
secundário nessa população.4 É importante ressaltar que em situação de deficiência de
25(OH)D a síntese de 1,25(OH)2D pode estar prejudicada não somente pela diminuição
da função renal, mas também devido à falta de substrato para a síntese. Além disso, alguns
4 síntese e secreção do paratormônio (PTH).5, 6 Portanto, sugere-se que a manutenção das
concentrações adequadas de 25(OH)D na DRC pode prevenir e contribuir para o
tratamento do hiperparatireoidismo secundário, principalmente nos estágios iniciais da
doença.
Apesar do valor de referência para determinação da hipovitaminose D ser
conflitante entre os estudiosos7-9, níveis de 25(OH)D em torno de 30 ng/mL tem sido
utilizados na DRC.10 Considerando esses valores, a prevalência de hipovitaminose D em
pacientes na fase não dialítica da DRC é elevada, variando de 40 a 88%.11-18 Mesmo no
Brasil, considerado um país com abundante radiação solar, estudos realizados na cidade de
São Paulo demonstram uma elevada prevalência de hipovitaminose D na DRC.17, 18
Nesses pacientes, além dos fatores de risco tradicionais para a hipovitaminose D, outros
relacionados à doença, como alterações na pigmentação da pele19 e perda protéica na
urina17, 18, 20, 21 podem contribuir ainda mais para a elevada prevalência de hipovitaminose
D observada nesta população.
Considerando a elevada prevalência de hipovitaminose D na DRC e os efeitos
benéficos da restauração do estado nutricional de vitamina D nessa população, os guias de
práticas clínicas para prevenção e tratamento dos distúrbios do metabolismo mineral
ósseo, Kidney Disease Outcomes Quality Initiative (K-DOQI)10 e Kidney Disease Improving Global
Outcomes (KDIGO)22, sugerem a suplementação com vitamina D (ergocalciferol ou
colecalciferol) para pacientes com DRC na fase não dialítica.
Alguns estudos em pacientes na fase não dialítica da DRC utilizando diferentes
protocolos de suplementação com ergocalciferol ou colecalciferol, demonstram um efeito
benéfico do tratamento no aumento da concentração de 25(OH)D.23-27 Porém o impacto
5 Além disso, essas recomendações não são baseadas em evidências, já que não
existem estudos prospectivos, randomizados e controlados que avaliem o impacto da
suplementação com vitamina D (ergocalciferol ou colecalciferol) na normalização da
concentração sérica dessa vitamina, bem como seus efeitos sobre o metabolismo mineral
6
3. REVISÃO DA LITERATURA
1. Vitamina D
O termo vitamina D representa um grupo de hormônios esteróides com diferentes
graus de atividade, mas com ações biológicas semelhantes.1 A vitamina D pode ser obtida
naturalmente em um número restrito de alimentos ou por meio de alimentos fortificados.
Porém, a produção endógena pela exposição solar é considerada a principal fonte de
vitamina D, sendo capaz de suprir 90% das necessidades dessa vitamina nos seres
humanos.2 A vitamina D produzida na pele ou ingerida na dieta é metabolizada no fígado,
resultando em 25-hidroxivitamina D [25(OH)D], o marcador do estado nutricional da
vitamina D em humanos. Subsequentemente, a 25(OH)D é convertida em
1,25-diidroxivitamina D [1,25(OH)2D] no rim, transformando-se na forma ativa dessa
vitamina.
Os metabólitos da vitamina D apresentam diferentes nomenclaturas de acordo
com sua origem: colecalciferol (vitamina D3) ou ergocalciferol (vitamina D2) (Tabela 1).
Além disso, essa vitamina apresenta uma nomenclatura complexa, pois apesar de
“vitamina D” ser um termo genérico utilizado frequentemente na literatura e na prática
clínica, é importante ressaltar que essa deve ser considerada uma vitamina apenas quando
se refere ao colecalciferol e ao ergocalciferol, sendo a 25(OH)D um pré hormônio e a
1,25(OH)2D um hormônio, dependendo das ações biológicas de cada metabólito (Tabela
7
Tabela 1. Nomenclatura da Vitamina D
Adaptada de Johal M, 200929
2. Fontes de Vitamina D
A vitamina D pode ser obtida por fonte alimentar e alimentos fortificados ou pela
produção endógena através da exposição solar.30
2.1. Alimentação
Na natureza, poucos alimentos são fontes naturais de vitamina D, entre eles o óleo
de fígado de peixe, a gordura de peixe (vitamina D3) e as leveduras (vitamina D2).
Portanto as fontes alimentares in natura de vitamina D (Tabela 2) são consideradas
insuficientes para manter os níveis normais de 25(OH)D no organismo humano.
Parâmetro D2 e derivados D3 e derivados Terminologia frequentemente
utilizada Componente Vitamina Vitamina Vitamina
Abreviação D2 D3 D
Nomenclatura Vitamina D2 Vitamina D3 Vitamina D
Sinônimo Ergocalciferol Colecalciferol
Produto da 1ª hidroxilação
Pré hormônio Pré hormônio Pré hormônio
Abreviação 25(OH)D2 25(OH)D3 25(OH)D
Nomenclatura 25-hidroxivitamina D2 25-hidroxivitamina D3 25-hidroxivitamina D
Sinônimo Ercalcidiol Calcidiol
Produto da 2ª hidroxilação
Hormônio Hormônio Hormônio
Abreviação 1,25(OH)2 D2 1,25(OH)2 D3 1,25(OH) 2D
Nomenclatura 1,25-diidroxivitamina D2 1,25-diidroxivitamina D3 1,25-diidroxivitamina D
8
Tabela 2. Teor de vitamina D das principais fontes alimentares (100 g de alimento)31
Alimento Vitamina D (UI)
Salmão cozido 347
Ostras 319
Sardinha em óleo 271
Sardinha em água 183
Gema de ovo 107
Fígado bovino 16
Leite integral 41
Queijo (mussarela) 6
Manteiga 56
Em alguns países, principalmente nos Estados Unidos, a fortificação alimentar já é
uma medida preventiva bastante empregada. Nesses países, quase toda ingestão de
vitamina D se deve aos alimentos fortificados, destacando-se entre eles leite, iogurte, suco
de laranja, pães, biscoitos, cereais matinais, cremes vegetais e margarinas. Apesar de ambas
as formas da vitamina D serem utilizadas na fortificação de alimentos, a vitamina D3 tem
sido mais utilizada. Apesar de no Brasil não existir legislação para a fortificação com
vitamina D, as indústrias alimentícias adicionam-na a alguns alimentos, particularmente a
9 A ingestão de vitamina D proveniente de alimentos e suplementos é expressa em
unidades internacionais (UI) ou microgramas (µg). Uma UI de vitamina D corresponde a
0,025 µg de colecalciferol (vitamina D3). Desta forma, 1 µg equivale a 40 UI.8 Estima-se
que o organismo humano requer aproximadamente 3.000 a 5.000 UI de vitamina D2 ou
D3 diariamente.32
Recomendações Nutricionais de Vitamina D
Em 1997, o comitê da National Academy of Science, Food and Nutrition Board
estabeleceu por meio do documento Scientific Evaluation of Dietary Reference Intakes (DRIs), os
valores de referência para ingestão adequada (AI) de vitamina D para a população dos
Estados Unidos e Canadá.33 A AI refere se ao nível de ingestão de um determinado
nutriente que deve ser utilizado como base quando as evidências científicas não são
suficientes para se estabelecer a sua Cota Diária Recomendada (RDA).
Recentemente, em 2011, o comitê da National Academy of Science, Food and Nutrition
Board revisou as recomendações anteriores (1997) de ingestão adequada e estabeleceu os
valores de referência da Cota Diária Recomendada (RDA) de vitamina D para a
população saudável dos Estados Unidos e Canadá, além da ingestão diária máxima de
vitamina D isenta de riscos e de efeitos adversos à saúde (UL –Upper level intake).34
A AI, as RDAs e as ULs para vitamina D de acordo com os estágios de vida
encontram-se na Tabela 3. Como pode ser observado, houve um aumento nas
recomendações de ingestão de vitamina D em todas as faixas etárias, segundo a nova
10
Tabela 3. Cota Diária Recomendada (RDA) de vitamina D de acordo com os estágios de vida.
Fonte: Institute of medicine/ Food and nutrition board.34
Abreviações: AI, ingestão adequada; RDA, Cota Diária Recomendada; UL,
ingestão diária máxima recomendada.
2.2. Exposição solar
A principal fonte de vitamina D para o ser humano é a síntese endógena, na pele,
em consequência da exposição à luz solar. Estudos mostram que, em circunstâncias
normais, 90% das necessidades dessa vitamina podem ser atendidas por meio dessa
fonte.2
Faixa etária
(ambos os sexos)
AI (UI/dia) 1997
RDA (UI/dia) 2011
UL (UI/dia) 2011
0 a 6 meses 200 - 1.000
6 a 12 meses 200 - 1.500
1 a 3 anos 200 600 2.500
4 a 8 anos 200 600 3.000
9 a 13 anos 200 600 4.000
14 a 18 anos 200 600 4.000
19 a 50 anos 200 600 4.000
51 a 70 anos 400 600 4.000
> 70 anos 600 800 4.000
11 A pequena faixa de radiação ultravioleta UVB (comprimento de onda entre 290 e
315 nm) é capaz de penetrar na pele e converter o 7-DHC em pré-vitamina D3, que é
rapidamente convertida em vitamina D3 (colecalciferol). Este processo ocorre na
epiderme, onde aproximadamente 50% da pré-vitamina D3 é convertida em vitamina D3
em até 2 horas, sendo que entre 12 e 24 horas após a exposição à radiação UVB, a
concentração circulante de vitamina D3 atinge níveis máximos. O prolongamento da
exposição solar não aumenta a produção de pré-vitamina D3, já que o excesso de radiação
promove a formação de isômeros biologicamente inertes de vitamina D (lumisterol e
taquisterol), impedindo assim a intoxicação (Figura 1).35, 36
12 A eficácia da síntese cutânea de vitamina D3 é determinada por vários fatores,
como o conteúdo do 7-DHC na pele, a energia dos fótons que depende do comprimento
da onda de radiação UVB (290 – 315 nm)37, o ângulo de incidência dos raios solares que é
influenciado pela latitude, estação do ano e a hora do dia38. A pele escura, que possui um
maior conteúdo de melanina39, e o uso de protetores solares40 suprimem
consideravelmente a fotólise do 7-DHC. Além disso, com o processo de envelhecimento
ocorre a redução da quantidade de 7-DHC presente na pele.35
3. Metabolismo da Vitamina D
O metabolismo da vitamina está representado na Figura 2.
As duas formas de vitamina D (D2 ou D3) são biologicamente inativas e requerem
ativações no fígado e no rim. Quando provenientes da alimentação, a vitamina D2 e a D3
são predominantemente absorvidas no intestino delgado juntamente com as gorduras,
auxiliadas pela bile produzida no fígado. Após absorção intestinal, a vitamina D é
incorporada aos quilomicrons e transportada através do sistema linfático para a circulação.
Após a absorção intestinal ou a síntese cutânea, a vitamina D se liga a uma proteína
carreadora denominada proteína transportadora de vitamina D (DBP). No fígado, a
vitamina D sofre a primeira hidroxilação pela ação da enzima 25-hidroxilase (CYP-450)
presente na mitocôndria dos hepatócitos, gerando a 25(OH)D. Apesar de ter pouca
atividade biológica, esta é a forma mais abundante e, portanto, o marcador do estado
nutricional da vitamina D em humanos. A 25(OH)D, carreada pela DBP, é transportada
13 D-1α-hidroxilase (1-α hidroxilase; CYP27B1) presente principalmente na mitocôndria das
células do túbulo renal proximal, resultando na formação da 1,25(OH)2D, a forma
biologicamente ativa da vitamina.
Apesar do rim ser o principal sítio de ativação da 25(OH)D, estudos recentes
demonstram que a enzima 1-α hidroxilase (CYP27B1) também é encontrada em
queratócitos, testículos, cérebro, células ósseas, macrófagos, placenta, células prostáticas,
células cancerígenas de cólon, ilhotas pancreáticas e até mesmo em células
paratireoideanas.3 A 1,25(OH)2D produzida no rim é a forma circulante desse hormônio e
portanto possui ações endócrinas. Já a 1,25(OH)2D sintetizada em outros tecidos exerce
ações parácrinas e autócrinas.
A 1,25(OH)2D é excretada principalmente através da bile e da urina. Sabe-se que o
passo inicial da degradação metabólica da 25(OH)D e da 1,25(OH)2D é a hidroxilação no
carbono 24, formando a 24,25(OH)2D e a 1,24,25(OH)3D, que são excretadas através da
urina.
Alguns fatores são importantes e atuam diretamente estimulando ou suprimindo a
síntese de 1,25(OH)2D. Entre eles destacam-se o paratormônio (PTH), o fósforo e o
fator de crescimento de fibroblasto-23 (FGF-23).
O PTH é um hormônio produzido pelas glândulas paratireoideanas cuja função é
regular a homeostase do cálcio no organismo, e sua síntese é estimulada principalmente
em situações de hipocalcemia. Nesta situação, o PTH estimula a atividade da enzima 1-α
hidroxilase renal, aumentando a síntese de 1,25(OH)2D. Esta por sua vez, estimula a
absorção intestinal de cálcio e atua nas células paratireoideanas inibindo a produção e
secreção de PTH por meio da inibição da transcrição do RNA mensageiro do
14 dos níveis de PTH. Assim, na deficiência de fósforo ocorre aumento da atividade da
enzima 1-α hidroxilase e, ao contrário, em situações de elevação da carga de fósforo, a
atividade dessa enzima é inibida. Dessa forma, a síntese de 1,25(OH)2D é regulada
promovendo maior ou menor absorção intestinal de fósforo.41 Adicionalmente, tanto a
1,25(OH)2D quanto o PTH são necessários no túbulo renal distal para aumentar a
reabsorção de cálcio.42, 43
Descoberto há aproximadamente 10 anos, o hormônio fosfatúrico FGF-23,
membro da família dos fatores de crescimento de fibroblastos, é secretado pelos
osteócitos e exerce efeitos no metabolismo mineral. Uma das funções do FGF-23 é
estimular a fosfatúria por meio da internalização do co-transportador sódio-fósforo no
túbulo proximal, causando uma diminuição da reabsorção renal de fósforo. De fato, na
última década, inúmeros trabalhos têm mostrado que o FGF-23 está profundamente
envolvido nos sistemas regulatórios do metabolismo do fósforo, assumindo um papel
central na sua regulação. Além disso, o FGF-23 também age suprimindo a atividade da
1-α hidroxilase nas células renais e estimulando a atividade da enzima 24-hidroxilase, o que
reduz a síntese e aumenta o catabolismo da 1,25(OH)2D.44, 45 Adicionalmente, estudos em
animais e in vitro com células da paratireóide demonstram que o FGF-23 também inibe a
15
Adaptado de Holick, MF. 200648
16
4. Mecanismos de Ação da Vitamina D
A 1,25(OH)2D exerce suas ações através de vias não genômicas e genômicas. A via
não genômica é responsável por gerar respostas rápidas, ainda não bem descritas.
Provavelmente, a 1,25(OH)2D atua estimulando proteínas nas membranas celulares
responsáveis pelo controle de fluxo intracelular de cálcio. Este mecanismo de ação é
responsável, por exemplo, pelo estímulo rápido na absorção intestinal de cálcio.49 A ação
genômica da 1,25(OH)2D depende da ligação desta com o seu receptor nuclear (vitamin D
receptor- VDR) contido em todos os tecidos responsivos à vitamina D. Este mecanismo de
ação da vitamina D acontece quando a 1,25(OH)2D, após se dissociar da proteína de
ligação da vitamina D (DBP), entra através da membrana celular por difusão simples e
interage no núcleo celular com o VDR, formando um complexo receptor-esteróide
(RXR-VDR). A ativação através dessa ligação possibilita a interação do RXR-VDR com genes
responsivos à vitamina D ou a modulação de sua própria expressão gênica.50
5. Funções da Vitamina D
A função clássica da forma ativa da vitamina D [1,25(OH)2D] no organismo se dá
no metabolismo mineral, tendo como órgãos alvo principalmente o intestino, os ossos e
as paratireóides. Na ausência de vitamina D, somente 10 a 15% do cálcio e 60% do
fósforo dietéticos são absorvidos, sendo que a ligação da 1,25(OH)2Dcom o seu receptor
no enterócito aumenta a eficiência de absorção intestinal do cálcio para 30 a 40% e do
17 estimula a síntese de RNA mensageiro da proteína de ligação do cálcio, aumentando a
captação do cálcio pela borda-em-escova, facilitando o seu transporte.
No tecido ósseo, a 1,25(OH)2D é reconhecida pelos receptores de vitamina D
presentes nos osteoblastos. Esta ligação estimula a expressão de fatores de ativação
nuclear (RANKL) no osteoblasto, que se ligam aos seus receptores (RANK) presentes em
pré-osteoclastos, induzindo a sua diferenciação em osteoclasto maduro. O osteoclasto
maduro, por sua vez, remove cálcio e fósforo do osso com objetivo de manter os níveis
normais destes minerais na circulação, processo este conhecido como reabsorção óssea.8
As funções não clássicas da vitamina D, aquelas não relacionadas ao metabolismo
mineral, são possíveis porque diversos tecidos expressam a enzima 1-α hidroxilase
(CYP27B1) em combinação com receptores (VDR) para 1,25(OH)2D. Portanto, a
vitamina D também pode exercer ações parácrinas e autócrinas. Direta ou indiretamente, a
1,25(OH)2D controla mais de 200 genes. Acredita-se que a produção local de 1,25(OH)2D
nas mamas, cólon, próstata, entre outros tecidos, regula genes envolvidos na proliferação
celular, na inibição da angiogênese e na diferenciação e apoptose, especialmente em
situações patológicas.51
A 1,25(OH)2D é considerada também um potente imunomodulador, pois sua
produção local em macrófagos estimula a catelicidina, um peptídio capaz de destruir
agentes infecciosos. Age também em linfócitos T, possibilitando a síntese de citocinas, e
nos linfócitos B, na regulação das imunoglobulinas. Dados recentes demonstram que a
vitamina D parece inibir a síntese de renina, aumentar a produção e a sensibilidade à
18
6. Avaliação do Estado Nutricional de Vitamina D
A concentração circulante de 25(OH)D é o melhor parâmetro para determinar o
estado nutricional da vitamina D, já que representa a soma da fotoprodução no decurso
de várias semanas a vários meses, e da ingestão dietética tanto de vitamina D2 quanto de
D3.53 A meia vida da 25(OH)D é de três semanas, e suas concentrações são determinadas
por um ensaio de proteína ligadora competitiva específica utilizando a proteína ligadora de
vitamina D.54 A concentração sérica de 25(OH)D pode ser expressa em ng/mL ou
nmol/L, sendo que 2,5 nmol/L equivale a 1 ng/mL.
O valor de referência para determinação de deficiência de vitamina D é conflitante
entre os estudiosos.7-9 Os valores são normalmente baseados na relação entre a
concentração de 25(OH)D com a absorção de cálcio e com secreção de PTH. Sabe-se que
valores de 25(OH)D próximos a 30 ng/mL estão associados com a absorção ideal de
cálcio.55 Níveis mais elevados não aumentam a absorção, ocorrendo provavelmente um
platô. Em relação aos níveis de PTH, estudos mostram que existe uma associação inversa
entre 25(OH)D e PTH, sendo que quando os valores de 25(OH)D estão em torno de 30 a
40 ng/mL, as concentrações de PTH se estabilizam.56, 57 Da mesma forma, concentrações
de 25(OH)D acima de 30 ng/mL também têm sido associadas com diversos benefícios
para a saúde, como a redução do risco de fraturas, prevenção de câncer colorretal,
capacidade funcional e saúde bucal.7 Atualmente alguns autores consideram como
deficiência níveis de 25(OH)D abaixo de 20 ng/mL, sendo a hipovitaminose D
caracterizada por concentrações de 25(OH)D abaixo de 30 ng/mL.8, 58 A intoxicação por
vitamina D é rara e está geralmente associada a concentrações de 25(OH)D superiores a
19 A 1,25(OH)2D, forma ativa da vitamina D, apresenta uma meia-vida circulante de 4
a 6 horas. Consideram-se valores normais de 1,25(OH)2D entre 16 e 60 pg/mL,
entretanto sua utilização é de pequeno valor na avaliação da deficiência de vitamina D,
pois à medida que a deficiência progride, há um aumento na produção e secreção do
paratormônio, estimulando a atividade da enzima 1--hidroxilase nos túbulos renais.
Portanto, o hiperparatireoidismo secundário associado à deficiência de vitamina D acelera
a conversão de 25(OH)D em 1,25(OH)2D. Como a concentração circulante de 25(OH)D
é aproximadamente 1.000 vezes maior que a de 1,25(OH)2D, concentrações séricas
bastante reduzidas de 25(OH)D podem proporcionar substrato suficiente para a formação
de 1,25(OH)2D.59 Assim, observa-se uma relação bifásica entre estes dois metabólitos da
vitamina D: positiva quando as concentrações de 25(OH)D estão dentro do normal, e
negativa quando os valores estão reduzidos.60
As concentrações séricas de vitamina D2 (ergocalciferol) e D3 (colecalciferol) não
são indicadores do estado nutricional de vitamina D, pois além de terem uma meia vida
relativamente curta (24 horas), apresentam uma ampla variação na concentração
sanguínea, de 0 a 120 ng/mL dependendo da ingestão de vitamina D e da exposição a luz
20
7. Causas e Conseqüências da Hipovitaminose D
As principais causas de deficiência de vitamina D estão relacionadas com a redução
da síntese cutânea e da absorção intestinal e com as alterações metabólicas (Tabela 4).
Tabela 4. Principais causas da hipovitaminose D.
Pouca exposição à luz UVB
Uso excessivo de roupas
Países localizados em alta latitude
Pouca penetração de luz UVB durante o inverno na atmosfera
Uso de protetores ou filtros solares
Confinamento em locais onde não há exposição à luz UVB
Diminuição da capacidade de sintetizar vitamina D pela pele
Envelhecimento
Grande quantidade de melanina (pele negra)
Obesidade
Sequestro de vitamina D pelo tecido adiposo
Menor exposição ao sol
Doenças que alteram o metabolismo da 25(OH)D ou 1,25(OH)2D Doença renal crônica
Síndrome nefrótica
Doença hepática
Má Absorção
Doença de Crohn
Doença de Whipple
Fibrose Cística
Doença Celíaca
21 A melanina, pigmento presente na pele, é um dos fatores que reduz a síntese
cutânea de vitamina D devido à competição com o 7-DHC por fótons ultravioleta. Ela
surgiu como um fator de proteção para a produção excessiva de vitamina D,
principalmente em populações que viviam em regiões situadas próximas a linha do
equador, sendo assim, um protetor solar natural. Atualmente, essa proteção é obtida com
o uso de filtro solar que pode reduzir a síntese de vitamina D em 97,5%.2
A produção cutânea da vitamina D pode ainda ser influenciada pela latitude e pelo
ângulo de incidência dos raios solares. Quando o ângulo da irradiação solar se torna mais
oblíquo, os fótons UVB são mais eficientemente absorvidos pela camada de ozônio da
atmosfera, e, consequentemente, um menor número deles alcança a superfície da Terra.
Desta forma, fica evidente a variação cíclica na concentração de vitamina D3 em função da
estação do ano e latitude, com picos no verão e redução significativa no inverno.63
A idade também interfere na conversão da vitamina D na pele. Os idosos têm
diminuição na concentração de pré-vitamina D3 na pele como consequência da redução
do 7-DHC. Portanto, a carência de vitamina D em idosos é frequentemente devida à
menor síntese cutânea, e não à redução da absorção intestinal da vitamina D. Outras
causas da hipovitaminose D em idosos seriam a menor exposição solar, a ingestão
alimentar insuficiente e as interações medicamentosas.35
A obesidade também tem sido apontada como uma causa de deficiência de
vitamina D.64-66 A associação entre aumento da adiposidade e a redução da concentração
sérica de 25(OH)D foi descrita há mais de 30anos. A hipótese para esta relação é o fato
da vitamina D ser uma substância lipossolúvel que pode ser facilmente “sequestrada” e
estocada no tecido adiposo, sendo que sua liberação para a circulação, em situações de
22 biodisponibilidade da vitamina D é menor em indivíduos obesos.64, 65, 67, 68 Worstman e
colaboradores demonstraram que a quantidade do precursor 7-DHC era similar entre
obesos e não obesos, no entanto, após a exposição aos raios UVB, o nível circulante de
vitamina D3 foi 57% menor nos obesos em relação aos indivíduos não obesos.69
Outras causas da elevada prevalência de hipovitaminose D nos obesos incluem a
menor exposição desses indivíduos à luz solar e um possível feedback negativo em
decorrência dos níveis elevados de 1,25 (OH)2D na síntese hepática da 25(OH)D.67, 70
A hipovitaminose D está associada, principalmente, ao desenvolvimento de
doenças ósseas, como a osteoporose, osteomalácia, osteopenia e, em crianças, o
raquitismo. Além disso, em idosos a deficiência de vitamina D leva a alterações
musculares e aumento nas quedas e fraturas.8 Estima-se que aproximadamente 33% das
mulheres com idade entre 60 e 70 anos e 60% daquelas com mais de 80 anos tenham
osteoporose. O déficit de vitamina D é um fator determinante desta alteração e a
suplementação desta vitamina associada a suplementação com cálcio se mostrou como um
fator de proteção óssea em diversos estudos.
As doenças crônicas não transmissíveis representam cerca de 60% a 70% das
causas de morte em países considerados desenvolvidos. Estudos epidemiológicos já
demonstraram associação inversa entre latitude e níveis de vitamina D, com aumento no
risco de desenvolvimento destas doenças, especialmente no aumento na taxa de
mortalidade por câncer de mama, cólon, ovário, próstata, reto, rim, pulmão e mioloma
múltiplo. 71 Esta relação foi reforçada após a descoberta da presença, em diversos tecidos,
23
8. Epidemiologia da Hipovitaminose D
Cerca de 1 bilhão de pessoas em todo o mundo apresentam hipovitaminose D,
sendo que, entre os idosos que vivem nos Estados Unidos e na Europa, a inadequação no
estado nutricional de vitamina D está presente em 40-100% dos casos.8
A deficiência de vitamina D é mais comum nos países da Europa quando
comparados aos Estados Unidos, sendo que 40% dos adultos europeus apresentam
deficiência de vitamina D durante o inverno.72
No Brasil sempre se considerou que a prevalência de hipovitaminose D seria
pequena em função da localização preponderantemente na região tropical, onde a
incidência de luz solar é considerada abundante. Poucos estudos, entretanto, avaliaram o
estado nutricional de vitamina D no país. O primeiro estudo, realizado em 1984 em Recife
(latitude 8º), região com significativa irradiação solar durante todo o ano, mostrou que
crianças desnutridas que viviam expostas a luz solar apresentavam os mesmos níveis de
25(OH)D de crianças eutróficas da mesma região, indicando a importância da irradiação
solar. Os autores também observam que, comparando as concentrações de 25(OH)D, os
dois grupos de crianças brasileiras apresentaram valores superiores aos de crianças
inglesas.73 Mais recentemente, com as mudanças no estilo de vida da população, uma
elevada prevalência (60%) de insuficiência de vitamina D foi observada em adolescentes
residentes no interior do estado de São Paulo (latitude 23º).74 Um outro estudo que incluiu
250 idosos não instuticionalizados residentes na cidade de São Paulo, observou uma
elevada prevalência de deficiência [15,4%; 25(OH)D< 10 ng/mL] e insuficiência [41,9%;
25(OH)D entre 10 e 20 ng/mL] de vitamina D. Estes achados são bastante semelhantes
24 colaboradores demonstraram uma elevada prevalência (77,4%) de hipovitaminose D após
o inverno em uma amostra de 603 indivíduos saudáveis na faixa etária de 18 a 90 anos
residentes na cidade de São Paulo. No mesmo estudo, 209 indivíduos foram reavaliados
novamente após o verão e foi observado que apesar da prevalência de hipovitaminose D
ter diminuído de forma significativa, 37,3% dos indivíduos ainda permaneciam com níveis
de 25(OH)D inferior a 30 ng/mL.76
Embora a deficiência grave de vitamina D com conseqüências como raquitismo e
osteomalácia seja rara no Brasil, estima-se que a prevalência de hipovitaminose D em toda
população seja elevada, especialmente entre idosos, negros, pessoas que trabalham em
ambientes fechados e que raramente se expõem ao sol ou ainda naqueles que usam
protetor solar regularmente. Porém, estudos populacionais são necessários para conhecer
a incidência e a prevalência de inadequação no estado nutricional de vitamina D na nossa
população nas diferentes regiões, para avaliar a necessidade de ações de prevenção e
tratamento, particularmente nos grupos de risco.
9. Tratamento da Hipovitaminose D
Tanto o colecalciferol (vitamina D3) quanto o ergocalciferol (vitamina D2) podem
ser empregados no tratamento da hipovitaminose D. Contudo, ainda existem
controvérsias a respeito da similaridade dessas duas formas. Estudos sugerem que tanto o
colecalciferol quanto o ergocalciferol são eficientes em elevar os níveis de 25(OH)D. No
entanto, o colecalciferol parece ser mais eficiente na manutenção da concentração sérica
de 25(OH)D quando comparado ao ergocalciferol.77, 78 Um estudo realizado por Holick e
25 manter os níveis de 25(OH)D, porém, nesse estudo, a dose de tratamento utilizada foi
menor que a utilizada nos demais estudos.79 Recentemente, Heaney e colaboradores
demonstraram que o colecalciferol é 87% mais potente que o ergocalciferol em aumentar
e manter os níveis de 25(OH)D.80 Apesar das controvérsias, os pesquisadores da área
sugerem o uso de colecalciferol como suplemento para o tratamento da hipovitaminose
D.
A Tabela 5 mostra as estratégias propostas de suplementação com colecalciferol ou
ergocalciferol utilizadas para a prevenção e para o tratamento da hipovitaminose em
26
Tabela 5. Estratégias de suplementação para a prevenção e o tratamento da hipovitaminose D em indivíduos saudáveis.
Causas de hipovitaminose D Prevenção Tratamento
Adultos
Exposição insuficiente à luz solar ou redução do 7-DHC na pele devido ao
envelhecimento (acima de 50 anos de idade).
800 - 1000 UI de
colecalciferol/dia;
50.000 UI de
ergocalciferol a cada 2 semanas ou a cada mês;
Exposição à luz solar;
50.000 UI de
ergocalciferol
semanalmente durante 8 semanas, se a
concentração de 25(OH)D se mantiver < 30 ng/mL, repetir a mesma dose.
Dose segura: até 10.000 UI de colecalciferol /dia por
5 meses;
Dose de manutenção: 50.000 UI a cada 2 semanas ou
a cada mês.
Gestação e lactação
(utilização fetal, inadequada exposição à luz solar)
1000 - 2000 UI de
colecalciferol/dia;
50.000 UI de
ergocalciferol a cada 2 semanas;
50.000 UI de
ergocalciferol
semanalmente durante 8 semanas, se a
concentração de 25(OH)D se manter < 30 ng/mL, repetir a mesma dose.
Dose segura: Até 4.000 UI de colecalciferol/dia por 5
meses;
Dose de manutenção: 50.000 UI de ergocalciferol a
cada 2 ou 4 meses.
Obesidade 1000 - 2000 UI de
colecalciferol /dia;
50.000 UI de
ergocalciferol a cada 2 semanas;
50.000 UI de
ergocalciferol
semanalmente durante 8 a 12 semanas, se a concentração de 25(OH)D se manter < 30 ng/mL, repetir a mesma dose.
Dose de manutenção: 50.000 UI de ergocalciferol a
27
10. Hipovitaminose D na Doença Renal Crônica
A doença renal crônica (DRC) é uma síndrome clínica decorrente da perda lenta,
progressiva e irreversível das funções renais. São classificados como portadores de DRC
indivíduos com dano renal ou taxa de filtração glomerular inferior a 60 ml/min/1,73m2
por um período maior ou igual a 3 meses.81
Alterações no metabolismo mineral são frequentes no curso da DRC com o
surgimento do hiperparatireoidismo secundário já nas fases iniciais da doença. Apesar de
vários fatores contribuírem para esse distúrbio, a redução do cálcio sérico, o aumento do
fósforo sérico e a redução da síntese de 1,25(OH)2D são os principais fatores que
contribuem para o desenvolvimento e manutenção do hiperparatireoidismo secundário
nessa população.4 Com a progressão da DRC, a redução da síntese de 1,25(OH)2D ocorre
como consequência da diminuição da atividade da enzima 1-α hidroxilase renal, devido à
redução da massa renal funcionante ou em consequência do aumento dos níveis de
FGF-23.44 É importante ressaltar que a redução dos níveis de 25(OH)D também pode
contribuir para a diminuição da síntese de 1,25(OH)2D devido à falta de substrato.
Sempre se considerou que a avaliação e o acompanhamento da concentração
sérica de 25(OH)D em pacientes com DRC não teria importância clínica, já que nessa
doença a hidroxilação renal da 25(OH)D estaria prejudicada. No entanto, como já
mencionado, a 1,25(OH)2D pode ser produzida em vários outros tecidos e células do
organismo, como no colón, na próstata, na pele, nos macrófagos ativados, nas células
pulmonares e, inclusive, nas paratireóides. Além disso, alguns estudos in vitro com células
da paratireóide demonstraram uma possível ação direta da 25(OH)D na supressão da
28 adequadas de 25(OH)D na DRC pode prevenir e contribuir para o tratamento do
hiperparatireoidismo secundário, principalmente nos estágios iniciais da doença.
Conforme descrito na Tabela 6, o guia de práticas clínicas para prevenção e
tratamento dos distúrbios do metabolismo mineral ósseo Kidney Disease Outcomes Quality
Initiative (K-DOQI)10, publicado em 2003, apresenta a classificação do estado nutricional
de vitamina D na DRC.
Tabela 6. Classificação do estado nutricional de vitamina D em pacientes com DRC.10
Concentrações séricas de 25(OH)D (ng/mL)
Classificação do
estado nutricional de vitamina D
<5 Deficiência grave
5-15 Deficiência leve
16-30 Insuficiência
>30 Suficiência
Utilizando a concentração sérica de 25(OH)D inferior a 30 ng/mL, os estudos
apontam que a hipovitaminose D é uma situação frequente em pacientes com DRC.
A Tabela 7 mostra os principais estudos realizados em diversos países que
avaliaram os níveis de 25(OH)D na fase não dialítica na DRC. Como pode ser observado,
em média, o nível de 25(OH)D foi inferior a 30 ng/mL na maioria dos estudos,
independente do estágio da doença, variando de 40 a 88%. Mesmo no Brasil, considerado
um país com abundante radiação solar, estudos realizados na cidade de São Paulo (região
29 algumas diferenças entre os estudos relacionadas aos fatores associados com os níveis
circulantes de 25(OH)D, é importante ressaltar que na maioria deles foi observada uma
associação direta entre os níveis de 25(OH)D e 1,25(OH)2D.11-13, 16, 17 Este resultado
demonstra a importância da manutenção de níveis adequados 25(OH)D nos pacientes
com DRC, visto que a atividade da enzima 1-α hidroxilase renal é substrato dependente e,
dessa forma, quanto maior a concentração do precursor 25(OH)D, maior será a síntese de
1,25(OH)2D. Ademais, em quatro dos estudos descritos na Tabela 7 os níveis de PTH
foram inversamente e independentemente associados com os níveis de 25(OH)D,
sugerindo um efeito direto ou indireto da 25(OH)D na redução da síntese de PTH.12, 13, 16,
18 Já em pacientes na fase dialítica, a prevalência de hipovitaminose D é mais elevada,
chegando a atingir 92% dos pacientes em hemodiálise82, 83 e 100% dos pacientes em diálise
peritoneal20 (Tabela 8). Além disso, pode-se observar que nos pacientes em diálise
peritoneal os níveis de 25(OH)D são mais reduzidos quando comparado àqueles em
hemodiálise. Os fatores associados com os níveis circulantes de 25(OH)D na fase dialítica
são semelhantes aos encontrados na fase não dialítica da DRC.
Nos pacientes portadores de DRC, além dos fatores de risco tradicionais para a
hipovitaminose D, como a menor exposição ao sol, obesidade, uso de medicamentos e
elevada proporção de pacientes idosos e diabéticos, outros fatores relacionados à doença,
como alterações na pigmentação da pele19 e perda protéica na urina ou possivelmente no
fluído de diálise 14, 16-18, 20 podem contribuir ainda mais para a elevada prevalência de
30
Tabela 7. Prevalência de hipovitaminose D na fase não dialítica da doença renal crônica.
Estudos Amostra Localização Concentração sérica de
25(OH)D * (ng/mL)
Prevalência de hipovitaminose D [25(OH)D < 30 ng/mL]
Fatores associados com a concentração sérica de
25(OH)D
Ishimura E et al, 1999 11
76 pacientes
(37 DM/ 39 não DM) Japão
16,9 ± 9,4 (Grupo total) 22,3 ± 9,4 (não DM) 11,4 ± 5,6 (DM)
Não disponível
(+) 1,25(OH)2D,
(+) Albumina, (-) DM e (-) fósforo sérico. Gonzalez EA et al,
2004 12
43 pacientes
Estados Unidos 18,5 ± 11,2 86% (+) 1,25(OH)2D e (-) PTH.
Laclair RE et al, 2005 13
201 pacientes
(DRC estágio 3 e 4) Estados Unidos
19,4 ± 13,6 (Grupo total) 23,3 ± 14,5 (DRC estágio 3) 18,6 ± 13,3 (DRC estágio 4)
71% DRC estágio 3 84% DRC estágio 4
(+) 1,25(OH)2D, (+) Cálcio
sérico, (-) PTH e gênero.
Stavroulopoulos A et al, 2008 14
89 pacientes (DRC estágio 3 e 4; 34% DM)
Reino
Unido 21,5 ± 12,8 78%
(-) IMC, (+) Albumina, (-) proteinuria e (+) eTFG. Cuppari, L et al,
2008 84
144 pacientes (não DM)
Brasil
(São Paulo) 34,3 ± 18,3 40%
(+) 1,25(OH)2D, (+) Cálcio
sérico e (-) proteinúria. Mehrotra R et al,
2009 15
3011 pacientes
(DRC estágios 1 a 4) Estados Unidos 27,5 ± 0,5 64% Associação não avaliada.
Ravani P et al, 2009 16
168 pacientes (DRC estágios 2 a 5; 26%DM)
Itália 18,1 (13 - 26)**
62% estágio 2 79% estágio 3 85% estágio 4 88% estágio 5
(+) 1,25(OH)2D, (-) Idade, (+)
sexo masculino, (-) DM, (-) DCV, (+) albumina, (-) PCR, (+) eTFG, (-) proteinuria, (+) cálcio sérico e (-) PTH.
Figuiredo-Dias et al, 2011 18
120 pacientes (DRC estágios 2 a 5)
Brasil
(São Paulo) 23,8 ± 9,5 75%
(-) proteinuria, (-) gordura corporal subcutânea, (-) PTH, (-) índice HOMA e (-) leptina. * média ± desvio-padrão; ** mediana e interquartis; (+) associação direta; (-) associação inversa.
Abreviações: 25(OH)D, 25-hidroxivitamina D; 1,25(OH)2D, 1,25-diidroxivitamina D; DM, diabetes mellitus; DRC, doença renal crônica; IMC, índice de massa corporal; eTFG, taxa
31
Tabela 8. Prevalência de hipovitaminose D na fase dialítica da doença renal crônica.
* média ± desvio-padrão; ** mediana e interquartis; *** extremos; (+) associação direta; (-) associação inversa.
Abreviações: 25(OH)D, 25-hidroxivitamina D; 1,25(OH)2D, 1,25-diidroxivitamina D; DM, diabetes mellitus; HD, hemodiálise; DP, diálise peritoneal; IMC, índice de massa
corporal; eTFG, taxa de filtração glomerular estimada.
Estudos Amostra Tratamento Localização Concentração sérica
de 25(OH)D* (ng/mL)
Prevalência 25(OH)D
< 30 ng/m]
Fatores associados com a concentração sérica de
25(OH)D Wolf M et al, 2007 85 825 pacientes
incidentes
HD Estados
Unidos
21,0 ± 13,0 78% (-) PTH, (+) albumina,
(+) cálcio sérico e
(+) 1,25(OH)2D.
Saab G et al, 2007 82 131 pacientes (início do
estudo)
HD Estados
Unidos
16,7 ± 8,3 92% Nenhuma associação foi
encontrada. Del Valle E et al,
2007 86
84 pacientes HD Argentina 24,4 (<5 – 79)*** 76% (-) IMC, (+) Albumina,
(-) proteinuria e (+) eTFG. Blair D et al, 2008 83 344 pacientes (início do
estudo)
HD Estados
Unidos
28,6 ± 15,0 (homens)
18,9 ± 10,1 (homens)
92% (+) Grau de exposição solar, (+)
creatinina, (+) Albumina e (-) IMC. Matias P J et al,
2010 87
158 pacientes HD Portugal 22,3 ± 12,0 80% Associação não avaliada.
Shah N et al, 2005 88 23 pacientes DP Estados
Unidos
< 7,0 (6,9 – 8)*** 100% Associação não avaliada.
Taskapan H, et al, 2006 89
273 pacientes DP Grécia/
Turquia
7,3 ± 8,4 (grupo total) 8,1 ± 9,2 (não DM) 4,8 ± 4,1 (DM)
96% (-) Idade, (+) DM,
(+)cálcio sérico e
(+) 1,25(OH)2D.
Wang AYM, et al 2008 90
230 pacientes DP Hong Kong 18,3 (14,3 – 24,3)** 87% (-) DM, (-) sexo feminino e
(-) perda da função renal residual.
Gracia-Iguacel et al, 2010 91
115 pacientes: HD= 94 (81%) DP= 21 (19%)
HD DP
Espanha 11 (6 - 16)*** (HD)
9 (6 – 12) *** (DP)
93% Associação não avaliada
32
11. Tratamento da hipovitaminose D na Doença Renal Crônica
Nos pacientes com DRC e hipovitaminose D, a suplementação com vitamina D visa
fornecer substrato [25(OH)D] suficiente para a síntese renal, particularmente naqueles
pacientes que ainda têm função renal residual. Além disso, níveis adequados de 25(OH)D são
necessários para que ocorra a síntese extra-renal de 1,25(OH)2D em diversos tecidos que
expressam a enzima 1-α hidroxilase, incluindo as células da paratireóide. Dessa forma, o
tratamento, entre outros benefícios, pode prevenir ou minimizar o desenvolvimento do
hiperparatireoidismo nos estágios iniciais da DRC ou atenuar o aumento do PTH nas fases
mais avançadas da doença.
Considerando a elevada prevalência de hipovitaminose D na DRC e os efeitos
benéficos da restauração do estado nutricional de vitamina D nessa população, os guias de
práticas clínicas para prevenção e tratamento dos distúrbios do metabolismo mineral ósseo,
Kidney Disease Outcomes Quality Initiative (K-DOQI)10 e Kidney Disease Improving Global Outcomes
(KDIGO)22, sugerem a suplementação com vitamina D(ergocalciferol ou colecalciferol) para
pacientes com DRC na fase não dialítica.
A dose recomendada para a suplementação, segundo o K-DOQI, varia de acordo com
o grau de deficiência ou insuficiência de vitamina D (Tabela 9). No entanto, essas
recomendações não são baseadas em evidências, já que não existem estudos prospectivos,
randomizados e controlados que avaliem o impacto da suplementação com vitamina D
(ergocalciferol ou colecalciferol)na normalização da concentração sérica dessa vitamina, bem
33
Tabela 9. Recomendações para o uso de vitamina D2 no tratamento de deficiência ou
insuficiência de vitamina D em pacientes com DRC (estágio 3 e 4) segundo o K-DOQI.10
Concentração sérica de 25(OH)D
ng/mL (nmol/L)
Definição Dose de Ergocalciferol
Oral (Vitamina D2)
Duração
(meses) Comentários
<5 (12) Deficiência
grave de vitamina D
50.000 UI por semana durante 12 semanas; após esse período essa dose uma vez por mês.
6 Medida das concentrações
de 25(OH)D depois de 6
meses
5-15 (12-37) Deficiência
leve de vitamina D
50.000 UI por semana durante 4 semanas; após esse período essa dose uma vez por mês.
6 Medida das concentrações
de 25(OH)D depois de 6
meses
16-30 (40-75) Insuficiência
de vitamina D
50.000 IU uma vez por mês
6 meses
Mais recentemente, o guia de práticas clínicas KDIGO sugere a suplementação com
ergocalciferol ou colecalciferol em situações de hipovitaminose D com a mesma dose
recomendada para a população geral.22
A Tabela 10 mostra os principais estudos de suplementação com vitamina D
(ergocalciferol/colecalciferol) em pacientes na fase não dialítica na DRC. Como pode ser
observado, há uma grande variabilidade na metodologia utilizada entre os estudos,
principalmente com relação ao tipo de suplemento (ergocalciferol ou colecalciferol), dose,
duração do tratamento e tamanho da amostra. Apesar dos diferentes protocolos de
suplementação, é possível observar que em todos os estudos houve um aumento significativo
na concentração de 25(OH)D após o tratamento. Porém, somente em dois estudos23, 25 o nível
médio atingido foi superior a 30 ng/mL, considerado adequado segundo o K-DOQI.10 É
importante ressaltar que nenhum dos estudos avaliou os fatores associados com a resposta à
34 pelo K-DOQI.24, 27 Apesar de em ambos ter ocorrido um aumento significativo nos níveis de
25(OH)D, somente 54%24 e 25%27 dos pacientes atingiram níveis acima de 30 ng/mL. Com
relação aos efeitos da suplementação na diminuição do PTH, somente no estudo onde
aproximadamente metade dos pacientes restaurou os níveis de 25(OH)D foi observado esse
efeito.24 Dessa forma, parece que níveis mais elevados de 25(OH)D são necessários para que
se tenha um impacto benéfico nos níveis de PTH. No entanto, não é possível concluir de
forma definitiva sobre os efeitos da suplementação na redução do PTH, uma vez que a
maioria dos estudos são retrospectivos e não controlados. Um estudo duplo-cego,
randomizado e controlado realizado por Chandra et al demonstrou que a restauração dos
níveis de 25(OH)D em 20 pacientes com DRC estágios 3 e 4 foi associada com uma
diminuição de 31% nos níveis de PTH no grupo tratado (n= 10) em comparação com 7% no
grupo placebo (n= 10). No entanto, esta redução não alcançou significância estatística
provavelmente devido à variabilidade e ao tamanho amostral.25 Nenhum efeito adverso, como
hiperfosfatemia, hipercalcemia ou intoxicação por vitamina D foi observado nesses estudos.
A suplementação com ergocalciferol ou colecalciferol também tem sido empregada em
pacientes na fase dialítica da DRC (Tabela 11). Apesar da variabilidade na metodologia entre
os estudos, principalmente com relação à estratégia de tratamento utilizada, em todos os eles o
nível médio de 25(OH)D foi superior a 30 ng/mL após a suplementação, sendo que em três
desses82, 87, 92 o número de pacientes que atingiram tal nível foi maior que 86%.
Adicionalmente, é importante ressaltar que mesmo em pacientes em hemodiálise, a
suplementação com colecalciferol resultou num aumento da concentração sérica de
35 Dessa forma, estudos de intervenção, bem desenhados e com um número maior de
pacientes são necessários não somente para determinar o tipo, a dose e a duração da
suplementação com vitamina D, mas também para estabelecer a concentração sérica ideal de
25(OH)D para obter os efeitos benéficos da suplementação em pacientes com DRC.
Considerando que nos pacientes na fase não dialítica da DRC a gravidade dos distúrbios do
metabolismo mineral é menor, a manutenção da concentração sérica de 25(OH)D nessa
36
Tabela 10. Suplementação com vitamina D em pacientes na fase não dialítica da DRC.
Estudos Desenho do estudo e amostra Suplementação com vitamina D Principais resultados
Zisman A et al, 2007 23
Observacional
(n= 52; DRC estágios 3 e 4)
Ergocalciferol – dose de acordo com a recomendação do K-DOQI
25(OH)D:
Estágio 3 da DRC: 20,3 1,3 para 31,6 2,2 ng/mL; Estágio 4 da DRC: 18,8 1,3 to 35,4 1,9 ng/mL 25(OH)D > 30 ng/mL 60% dos pacientes
PTH somente nos pacientes no estágio 3 da DRC
1,25 (OH)2D
Al-Aly et al, 2007 24
Retrospectivo
(n= 66; DRC estágios 3 e 4)
Ergocalciferol - dose de acordo com a recomendação do K-DOQI
25(OH)D (16,6 0,7 para 27,2 31,8 ng/mL) 25(OH)D < 30 ng/mL 50% dos pacientes
PTH somente nos pacientes no estágio 3 da DRC
Chandra P et al, 2008 25
Estudo piloto, duplo cego, randomizado e controlado (n=20; DRC estágios 3 e 4)
Colecalciferol
50.000 UI/semana durante 12 semanas
Grupo tratado:
25(OH)D ( 17,3 para 49,4 ng/mL)*
25(OH)D > 30 ng/mL 94% dos pacientes
Não houve mudança nos níveis de PTH (P=0,07) e 1,25 (OH)2D
Rucker D, 200926
Prospectivo, controlado (n=128; DRC estágios 3 a 5)
Colecalciferol
Grupo tratado: 1.000 UI/dia durante 3 meses
Grupo tratado:
25(OH)D (16,0 5,6 para 26,8 10,4 ng/mL) 25(OH)D < 30 ng/mL 63% dos pacientes Não houve mudança nos níveis de PTH Qunibi W.Y.
et al, 2010 27
Retrospectivo
(n=88; DRC; estágios 3 a 5)
Ergocalciferol – dose de acordo com a recomendação do K-DOQI
25(OH)D (15,1 5,8 para 23,3 11,8 ng/mL)
25(OH)D > 30 ng/mL 25% dos pacientes Não houve mudança nos níveis de PTH
* média geométrica
37 Tabela 11. Suplementação com vitamina D em pacientes na fase dialítica da DRC.
Estudos Desenho do estudo e
amostra
Dose e tipo de vitamina D empregada Principais resultados
Shah N et al, 2005 88
Prospectivo
(n=29; pacientes em DP)
Ergocalciferol
50.000 IU/semana durante 4 semanas
25(OH)D (7 to 30 ng/mL)*
25(OH)D > 30 ng/mL 38% dos pacientes Não houve mudança nos níveis de PTH e 1,25(OH)2D
Blair D et al, 2008 83
Retrospectivo
(n= 171 com seguimento; pacientes em HD)
Ergocalciferol
50.000 IU/semana durante 24 semanas
25(OH)D (18,4 9,0 to 42,0 24,7 ng/mL)
cálcio sérico
Não houve mudança nos níveis de PTH Saab G et al,
2008 82
Retrospectivo
(n= 118; pacientes em HD)
Ergocalciferol
50.000 UI/semana durante 6 meses
25(OH)D (16,9 8,5 to 53,6 16,3 ng/mL) 25(OH)D > 30 ng/mL 95% dos pacientes Não houve mudança nos níveis de PTH Jean G. et al,
2009 92
Prospectivo
(n=107; pacientes em HD)
Colecalciferol
100.000 UI/mês durante 15 meses
25(OH)D (12,8 5,2 para 42,3 10,8 ng/mL) 25(OH)D > 30 ng/mL 91% dos pacientes
1,25 (OH)2D
PTH e fosfatase alcalina óssea Matias P J,
2010 87
Prospectivo
(n=158; pacientes em HD)
Colecalciferol (durante 1 ano)
25(OH)D<15 ng/mL 50.000 UI/semana
25(OH)D entre 16 e 30 ng/mL 10.000 UI/semana 25(OH)D>30 ng/mL 2.700 UI 3 x/semana
25(OH)D (22,3 12,0 para 42,0 12,1 ng/mL) 25(OH)D > 30 ng/mL 86% dos pacientes
PTH, cálcio e fósforo séricos e albumina sérica
1,25 (OH)2D * mediana
