iPED – Instituto Politécnico de Ensino à Distância.
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Sumário
Introdução ... Pág. 6 Princípios Gerais ... Pág. 7 Farmacodinâmica e farmacocinética ... Pág. 15 Mediadores químicos ... Pág. 32 Transmissão colinérgica... Pág. 34 Transmissão noradrenérgica ... Pág. 37 Resposta inflamatória e imune ... Pág. 44 Fármacos anestésicos gerais ... Pág. 64 Fármacos ansiolíticos e hipnóticos ... Pág. 69 Fármacos antidepressivos ... Pág. 75 Fármacos antiepilépticos... Pág. 80 Antiarrítmicos, antianginosos e fármacos que aumentam a contratilidade
cardíaca ... Pág. 85 Anticoagulantes e pró-coagulantes ... Pág. 92 Broncodilatadores e Glicocorticóides ... Pág. 99 Fármacos utilizados nos distúrbios gastrintestinais ... Pág. 102 Encerramento ... Pág. 108
Institucional
O iPED, Instituto Politécnico de Ensino a Distância, é um centro de educação on-line que oferece informação, conhecimento e treinamento para profissionais, educadores e qualquer um que queira evoluir profissionalmente e culturalmente.
Nosso objetivo é torná-lo uma base forte de conhecimento e expandir cada vez mais o seu nível intelectual e cultural.
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Educação à Distância
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Nossa Missão
O Grupo iPED foi lançado com o intuito de aprimorar e disseminar o conceito
de ensino a distância.
Com a implantação do ensino a distância, pesquisas recentes registram que as pessoas alavancam os resultados dos módulos de treinamento em até 70%, eliminando as distâncias geográficas e proporcionando a melhoria da gestão do conhecimento e dos recursos humanos por competências.
Pensando nisso o iPED presta esse serviço a todos, para que a exclusão digital seja cada vez menor e com o passar do tempo ela desapareça completamente.
Esse é nosso objetivo, essa é nossa missão, e esteja certo que vamos conseguir!
Fabio Neves de Sousa Diretor Geral - Grupo iPED
Certificação
O conceito de reconhecimento virtual é concedido através de avaliação feita pelo sistema inteligente, que do inicio até o fim do curso está avaliando cada aluno em suas atitudes individuais e em comparação as atitudes do coletivo.
Ao termino do conteúdo avaliado o aluno é submetido a uma avaliação final que nada mais serve do que comprovar a avaliação do desempenho dele ao longo de toda a trajetória do curso.
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Introdução
O presente curso fornece ao aluno os princípios gerais da farmacologia, disciplina esta baseada em outras na área de saúde, dentre as quais podem ser citadas a fisiologia, a patologia, a imunologia, a hematologia e a citologia.
Além destes princípios gerais, o curso também apresenta os principais fármacos utilizados para tratamento, cura, diagnóstico ou profilaxia de patologias dos diversos sistemas orgânicos, mostrando o seu mecanismo de ação e suas indicações terapêuticas.
Antes, alguns dos principais mediadores químicos também são abordados, o que servirá de base para a compreensão do mecanismo de ação dos fármacos. Em cada capítulo, o curso também faz uma breve exploração das interações medicamentosas mais freqüentes.
Ao final do curso, o aluno terá em mãos as informações necessárias para melhor compreensão dos fármacos utilizados na atualidade para as diferentes patologias.
SEÇÃO 01 – Introdução ao estudo da farmacologia Cap. 01 – Princípios gerais
1.1 – Farmacologia: histórico e atualidade
Farmacologia é o estudo dos efeitos das substâncias químicas sobre as funções dos sistemas biológicos (Rang et al.). Isto significa dizer que a farmacologia estuda a forma como as substâncias químicas (geralmente os fármacos) interagem com as estruturas biológicas do organismo para prevenir, tratar, curar ou diagnosticar uma doença. À forma como ocorre a interação entre fármaco e organismo dá-se o nome de mecanismo de ação do fármaco.
A farmacologia surgiu com o desenvolvimento da civilização, quando os remédios, à época, eram feitos à base de ervas (Rang et al.). Toda substância utilizada era obtida da natureza e, para seu emprego, não havia qualquer verificação científica de eficácia.
Com o passar dos séculos e evolução da civilização surgiram os boticários, profissionais responsáveis pela manipulação e comércio dos medicamentos, um protótipo da hoje profissão de farmacêutico. Com o avanço do conhecimento, embora não científico ainda, foram redigidas farmacopéias, as quais até hoje podem ser utilizadas para estudo nas versões atualizadas.
Até meados do século XIX, todo o conhecimento farmacológico era obtido, essencialmente, através de experimentações empíricas, ou seja, sem qualquer evidência científica, baseado apenas em observações cotidianas dos efeitos dos medicamentos empregados. O emprego de cada substância, por sua vez, era ditado por autoridades governamentais e religiosas, as quais detinham, à época, o pouco conhecimento sobre o assunto.
Nesta época, chamada de Idade Média, as doenças eram vistas como castigo divino. Para a cura do mal eram utilizadas poções, misturas de ervas, urina, substâncias de forte odor. Acreditava-se na época que, sendo submetido a essas poções, o paciente seria curado e libertado do castigo.
Com as mudanças filosóficas e comportamentais surgidas a partir de meados do século XIX é que os profissionais da saúde começaram a atentar para a necessidade de melhorar a intervenção clínica perante os enfermos.
Assim, lentamente, foram se afastando dos dogmas religiosos da época e se aproximando dos princípios de experimentação que caracterizam a ciência.
Dessa forma, foi a partir dessa época que a farmacologia surgiu como ciência propriamente dita.
Hoje, a farmacologia não pode ser estudada como matéria isolada.
Ela tem suas bases em disciplinas como química, fisiologia, patologia,
bioquímica. Ainda, hoje a farmacologia abrange várias especialidades como a farmacologia dos sistemas (neurofarmacologia, farmacologia respiratória, farmacologia cardiovascular), a farmacologia molecular e a quimioterapia.
Como uma rede de conhecimentos sem limites, a farmacologia, na atualidade, serve como base para várias outras disciplinas tais como farmacogenética, farmacogenômica, farmacoepidemiologia, farmacoeconomia. Todas essas disciplinas interrelacionadas levam aos estudantes da área da saúde conhecimentos amplos.
1.2 – Interação entre moléculas de fármacos e células
Para que um fármaco produza o efeito biológico esperado no organismo, é necessário que as moléculas desse fármaco se liguem a estruturas celulares. Sem essa interação a ação esperada do medicamento não ocorrerá.
A ligação das moléculas do fármaco a estruturas celulares se dá por interações químicas. Normalmente, as estruturas celulares são proteínas celulares, as quais são genericamente chamadas de “alvos”, e cujas estruturas químicas acoplam-se de forma justa à molécula do fármaco (Rang et al.). Entretanto, há exceções onde alguns agentes farmacológicos interagem não com proteínas, mas com moléculas de DNA ou lipídios.
Os “alvos” protéicos aos quais os fármacos se ligam podem ser:
enzimas, moléculas transportadoras, canais de íons ou receptores.
Geralmente, canais de íons e receptores encontram-se acoplados à membrana celular, enquanto moléculas transportadoras e enzimas podem estar presentes nos ambientes intra ou extra-celular.
Como exemplo de receptor pode-se citar o receptor nicotínico de acetilcolina, que capta esse neurotransmissor. Os canais de sódio, que são modulados pela aldosterona e estão presentes nos túbulos renais, são exemplos de canais iônicos.
Já a cicloxigenase é exemplo importante de enzima envolvida em processos inflamatórios e que pode ser inibida pela aspirina. Como exemplo de proteína transportadora, cita-se a bomba de prótons presente na mucosa gástrica, que pode ser inibida pela ação do omeprazol.
Entretanto, a molécula de fármaco é altamente seletiva. Isso quer dizer que o fármaco, para produzir o efeito biológico esperado, não se liga a qualquer alvo, mas sim a um único tipo específico.
Da mesma forma, a proteína biológica acopla perfeitamente a molécula do fármaco, não interagindo quimicamente com outros fármacos estruturalmente diferentes. Diz-se, então, que os fármacos possuem alvos
específicos. É comum a comparação dessa situação com a de uma chave e uma fechadura.
Do mesmo modo como uma porta só irá se abrir se a chave correta for acoplada à sua fechadura, a ação biológica do fármaco só ocorrerá se este ligar-se ao seu alvo específico. É por isso que é dito que o alvo e a molécula de fármaco são estruturas específicas e altamente seletivas.
Assim como os fármacos, as substâncias endógenas também exercem suas funções ao se ligar a alvos específicos. Como exemplo, pode- se citar a histamina, mediador endógeno presente em reações alérgicas.
Para produzir seus efeitos biológicos, a histamina deve se acoplar ao receptor de histamina, chamado receptor H.
Como existem 4 subtipos de receptor H, há várias ações biológicas para histamina, dependendo do receptor ao qual ela se acopla. Assim, ocorre contração da musculatura lisa quando a histamina se liga ao receptor H1 e estímulo da secreção gástrica quando esta se acopla ao receptor H2
(Rang et al.).
1.3 – Substâncias agonistas e antagonistas
O ato de o fármaco ou substância endógena ligar-se ao alvo específico (aqui chamado de receptor, de forma genérica) significa que este receptor foi ocupado pela molécula deste fármaco ou substância endógena.
Entretanto, para haver uma resposta biológica, o fármaco ou substância endógena deve não somente ocupar o receptor, mas também ativá-lo. Isto quer dizer que algumas substâncias ocupam o espaço do receptor e o ativam, produzindo uma resposta biológica. Nesse caso, a substância é chamada de agonista.
Entretanto, quando a substância ou fármaco liga-se ao receptor, mas não o ativa, é chamada de antagonista do receptor. O antagonista, então, não produz a resposta biológica e impede a ocupação do receptor pelo agonista (Rang et al.).
Ressalta-se, portanto, que o fármaco ou substância de caráter antagonista inibe ou abole o efeito do agonista. Veja a Fig 1.1, que ilustra o que foi dito acima:
AGONISTA + RECEPTOR OCUPAÇÃO ATIVAÇÃO
RESPOSTA ---
ANTAGONISTA + RECEPTOR OCUPAÇÃO NÃO HÁ ATIVAÇÃO
NÃO HÁ RESPOTA Fig 1.1 Ocupação e ativação do receptor. Para que haja resposta biológica, é necessário ocorrer duas etapas distintas: a ocupação e a ativação do receptor. Substância agonista promove as duas ações, enquanto o antagonista ocupa, mas não ativa o receptor.
A ocupação de um receptor está relacionada com a afinidade entre fármaco e receptor. A afinidade, por sua vez, está diretamente relacionada com a potência do fármaco.
Ou seja, fármacos altamente potentes são aqueles que ocupam uma grande quantidade de receptores, já que têm alta afinidade por eles. Como agonistas e antagonistas ligam-se ao receptor, ambos possuem afinidade e potência.
Já a ativação do receptor está relacionada com eficácia. São eficazes, portanto, as substâncias agonistas, já que conseguem ativar o receptor, e ineficazes (do ponto de vista de ativação) os antagonistas.
A ocupação de receptores por uma molécula de fármaco ou substância endógena pode ser uma forma útil de avaliar a sua potência. Mas é de maior utilidade a avaliação direta da resposta biológica provocada pelo agonista. Entende-se como resposta biológica os efeitos finais provocados pelo agonista, tais como aumento/diminuição da pressão arterial, taxa de glicemia, taxa de colesterol, aumento/diminuição de batimentos cardíacos, aumento/diminuição da frequência respiratória, entre inúmeros outros exemplos.
Essa medição da potência do fármaco ou substância endógena leva em consideração a concentração utilizada da substância e a % da resposta biológica. O resultado, geralmente, é plotado em gráficos denominados de curva de dose-resposta, como exemplificado na Fig 1.2.
Entre as informações que podem ser obtidas de uma curva de dose- resposta estão a resposta máxima (Emáx) e a concentração ou dose necessária para obter 50% da resposta máxima (CE50 ou DE50). A Emáx
corresponde ao efeito máximo que determinada substância ou fármaco pode produzir no organismo.
Como exemplo, observando a figura 1.3, pode-se concluir que a resposta máxima da fenilefrina (PHE) ocorre quando são administradas 3g
do fármaco, à pressão de 100 mmHg (nas condições do experimento realizado por Viaro et al.).
Analisando os resultados do mesmo experimento (Fig 1.2, adaptado dos mesmos autores acima), a Emáx do cloreto de potássio (KCl), à pressão de 100 mmHg, é de 2g. Portanto, a CE50 (ou DE50) corresponde a 1g, já que CE50 corresponde à dose necessária para produzir 50% (metade) do efeito obtido com a dose máxima.
Fig 1.2 Curva dose x resposta a concentrações freqüentes de fenilefrina, prostaglandina, noradrenalina e cloreto de potássio. No gráfico, são plotadas as diferentes concentrações de cada droga no eixo X, enquanto que a % da resposta biológica é plotada no eixo Y. O gráfico fornece a potência do fármaco frente à dose utilizada. (Adaptado de: Viaro F., Carlotti C.G., Rodrigues A.J., et al. 2007 Disfunção endotelial causada pela pressão aguda de distensão em veias safenas humanas utilizadas para revascularização do miocárdio. Rev Bras Cir Cardiovasc).
Para finalizar a discussão sobre substâncias endógenas e fármacos considerados agonistas ou antagonistas, serão citados aqui alguns exemplos:
- os agentes quelantes (ex. dimercaprol) são considerados antagonistas pois se ligam aos metais pesados no organismo e promovem sua excreção, quando estes últimos encontram-se em doses excessivas;
- o verapamil e a nifedipina são exemplos de antagonistas já que bloqueiam o transporte de íons cálcio através da membrana celular, o que impede a contração do músculo liso produzida por substâncias agonistas;
- a histamina é considerada agonista orgânico pois seu efeito biológico é estimular a secreção do ácido gástrico pelas células parietais da mucosa gástrica, ao atuar sobre os receptores dessas células. Já o omeprazol bloqueia o efeito da histamina ao inibir a bomba de prótons dessas mesmas células.
Comparando os efeitos dessas duas substâncias, pode-se dizer que histamina e omeprazol atuam como antagonistas entre si.
1.4 – Dessensibilização, tolerância e resistência
Após a administração contínua de um medicamento, seus efeitos começam a diminuir gradativamente dentro de poucos minutos. Esse é o conceito do termo dessensibilização.
Exemplo dessa ocorrência é a anfetamina, que atua liberando aminas das terminações nervosas, e que apresenta grande dessensibilização pela depleção das reservas dessas aminas (Rang et al.).
Já tolerância é o fenômeno onde a resposta a uma substância diminui de forma gradual ao longo da administração por semanas ou meses (Rang et al.). O fenobarbital é exemplo de substância que causa tolerância, já que a administração repetida de mesma dose leva a concentrações plasmáticas cada vez mais baixas. Em conseqüência, há a necessidade de dosagem cada vez maior do medicamento ao paciente para que seja promovida a mesma taxa de resposta biológica.
Por sua vez, a resistência a um fármaco diz respeito à perda de sua eficácia no combate às bactérias e vírus. A resistência desses microrganismos aos agentes chamados antimicrobianos é consequência, muitas vezes, do uso incorreto e indiscriminado desses fármacos.
A automedicação, que ultimamente vem sendo combatida por entidades de vigilância sanitária estaduais e federal, e o uso incorreto dos antimicrobianos facilitam o desenvolvimento de mecanismos de escape desses microrganismos aos agentes antimicrobianos.
Com isso, surge cada vez mais a necessidade de a indústria farmacêutica produzir antimicrobianos cada vez mais potentes e eficazes, ao passo que surgem microrganismos cada vez mais resistentes às drogas já existentes.
Note-se, por exemplo, o recente episódio da superbactéria Klebsiella pneumoniae carbapenemase, a KPC, que vitimou algumas pessoas no
Brasil devido à resistência desenvolvida por essa bactéria a antibióticos como penicilinas e carbapenens.
1.5 - Mecanismos de sinalização celular: níveis intracelulares de íons Como dito anteriormente, para que a substância endógena ou o fármaco produza o efeito biológico esperado, é necessário que ocorra a interação entre essa substância (ou fármaco) com o alvo celular. É necessário relembrar que efeitos biológicos podem ser exemplificados como:
aumento/diminuição de batimentos cardíacos, liberação de hormônios, produção de suco gástrico, taxa de glicemia, entre muitos outros. Para produção desse efeito, portanto, é necessário que ocorra uma sinalização ao nível celular.
Dentre os mecanismos utilizados pela célula para produzir estes sinais está a regulação nas concentrações intracelulares de íons. O cálcio (Ca+2) é um dos íons fundamentais que deve estar em concentrações adequadas no interior da célula.
O papel do cálcio como regulador das funções celulares é de extrema importância e muitos fármacos influenciam as concentrações desse íon para promover seu efeito biológico. Em um indivíduo sadio, a concentração intracelular Ca+2 é de 10-7 mol/L, enquanto a extracelular é cerca de 2,4 mmol/L.
A diferença no gradiente de concentração favorece a entrada de Ca+2 na célula, a qual é inibida por transporte ativo. Em muitas situações patológicas ocorre entrada excessiva de Ca+2 no interior da célula, o que leva a desequilíbrios funcionais. É nesse ponto que muitos fármacos atuam, regulando as concentrações intra e extracelular de Ca+2.
Fisiologicamente, o aumento na concentração intracelular de Ca+2 é essencial para promover dois eventos importantes: a contração muscular e a liberação de mediadores químicos (Rang et al.).
Ressalta-se aqui que esses dois últimos eventos são importantes para a manutenção da vida e, obviamente, nada tem a ver com os quadros patológicos em que há aumento excessivo nas concentrações intracelulares de Ca+2.
Vários fármacos na atualidade têm como efeito biológico a contração das musculaturas lisa, cardíaca e esquelética, sendo seu mecanismo de ação baseado na promoção do aumento do Ca+2 intracelular. Exemplos desses fármacos são o verapamil e o diltiazem, que promovem vasoconstrição.
Com relação à liberação de mediadores químicos, inúmeros fármacos aumentam a liberação desses elementos ao aumentar a concentração do
Ca+2. Exemplos interessantes são as anfetaminas, que acentuam a liberação de aminas das terminações nervosas.
1.6 – Riscos e benefícios do uso de fármacos
Sabe-se da importância do emprego de fármacos para a cura, tratamento, profilaxia e diagnóstico de enfermidades. Entretanto, pouco aqui se falou, até o momento, de efeitos colaterais e riscos do uso desses agentes. Qualquer medicação usada não está isenta desses efeitos, mas as pesquisas clínicas realizadas no período de desenvolvimento do fármaco buscam constantemente minimizá-los.
Ainda não há uma fórmula perfeita para fazer um balanço entre riscos e benefícios do uso de fármacos. Entretanto, o índice terapêutico de um fármaco pode ser obtido pela seguinte fórmula:
I = DL50/ DE50, onde:
I= índice terapêutico; DL50= dose letal para 50% da população; DE50= dose eficaz para 50% da população.
O índice terapêutico indica a margem de segurança para o uso do medicamento, indicando a relação entre a dose eficiente e a dose letal.
Cap. 02 – Farmacodinâmica e farmacocinética 2.1 – Conceitos
A farmacodiâmica é a área da farmacologia que estuda a relação entre concentração do fármaco e sua estrutura “alvo”, bem como seu mecanismo de ação.
É a farmacodinâmica que fornece informações sobre como a molécula do fármaco interage e liga-se aos receptores para, na célula “alvo”, desempenhar seu papel e promover seu efeito biológico. Envolve a translocação de moléculas, sua ligação às proteínas plasmáticas e sua partição pelos tecidos corporais.
Já a farmacocinética estuda o caminho percorrido pelo fármaco no organismo, desde sua administração até sua eliminação. Dessa forma, a farmacocinética estuda quatro pontos: a absorção, a distribuição, o metabolismo e a excreção do fármaco pelo organismo. Nesse capítulo, serão estudados mecanismos gerais relacionados a essas duas áreas.
2.2 – Farmacodinâmica
Embora não exista uma divisão exata entre aspectos farmacocinéticos e farmacodinâmicos, essa divisão é feita por vários autores pela facilidade didática, como será feito aqui. Entretanto, o aluno deve sempre correlacionar farmacocinética e farmacodinâmica e estudá-las em conjunto, já que um aspecto depende do outro.
Entre os mecanismos relacionados com a farmacodinâmica estão: a translocação de moléculas, a sua ligação às proteínas plasmáticas e sua partição pelos tecidos do corpo.
2.2.1 – Translocação de moléculas pelo organismo
Para que um fármaco possa produzir o efeito biológico na célula ou tecido “alvo” é necessário que ele esteja em uma concentração adequada nesse local. Essa concentração, por sua vez, é influenciada pela translocação da molécula do fármaco pelo organismo.
Translocação significa dizer que o fármaco move-se pelo organismo.
A translocação das moléculas de fármaco ocorre através da corrente sanguínea ou através da passagem pelo interior de células.
A corrente sanguínea leva as moléculas do fármaco a longas distâncias em uma alta velocidade. Já a passagem da molécula do fármaco
pelo interior da célula ocorre quando esta precisa ser absorvida, metabolizada, excretada ou utilizada por esta célula “alvo”. A passagem do fármaco pela célula é chamada de difusão e depende de fatores como a lipossolubilidade e o tamanho molecular.
As moléculas do fármaco atravessam as células através da membrana celular, conforme mostra a figura 2.1. Existem quatro formas para que isso ocorra:
a- Difusão através de poros aquosos;
b- Pinocitose;
c- Difusão direta através dos lipídios;
d- Combinação com proteínas transportadoras.
Fig. 2.1 Translocação de moléculas pela membrana celular. Difusão através de poros aquosos, difusão direta através dos lipídios e combinação por moléculas transportadoras. (Adaptado de: Rang HP, Dale MM, Ritter JM, Moore PK. 2004. Farmacologia).
a – Difusão através de poros aquosos
Nesse caso, as moléculas do fármaco atravessam a membrana celular através de poros protéicos aquosos chamados aquaporinas. As aquaporinas são glicoproteínas presentes na membrana plasmática e são importantes para a passagem de moléculas gasosas como oxigênio e dióxido de carbono. Atualmente, essas proteínas são alvo de diversas pesquisas no ramo da cosmetologia.
b – Pinocitose
A pinocitose é o englobamento de partículas, geralmente líquidas, pela invaginação da membrana celular. Após ser captada pela célula, a partícula é armazenada em vesículas intracelulares até a sua liberação para o meio extracelular ou até ser utilizada no interior da própria célula. Esse processo é importante, por exemplo, para a passagem da insulina pela barreira hematoencefálica.
c – Difusão direta através dos lipídios
Os lipídios, constituintes da membrana celular, são moléculas apolares (ou seja, seus elétrons estão distribuídos uniformemente). Por essa característica, favorecem a solubilidade e a consequente difusão de fármacos apolares pela membrana celular (Rang et al.).
A solubilidade da molécula do fármaco pelos lipídios da membrana (chamada lipossolubilidade) pode ser expressa pelo coeficiente de partição óleo/água. Esse coeficiente relaciona a distribuição da molécula entre a fase de membrana (lipídica – óleo) e o ambiente aquoso.
Outros dois fatores que influenciam a difusão do fármaco pela membrana celular são a ionização da substância e o pH do meio. Com relação à ionização, muitos se apresentam como ácidos ou bases fracas e, como tal, apresentam baixa lipossolubilidade. No caso de uma base fraca a reação de ionização é:
BOH B+ + OH-
Consequentemente, sua constante de dissociação, chamada Kb, é dada pela seguinte fórmula:
Para um ácido fraco, a reação de ionização e sua constante de dissociação (Ka) são mostradas pela figura 2.2 :
Fig. 2.2 Reação de ionização de ácido fraco e sua constante de dissociação (Ka). A equação de Henderson-Hasselbalch é mostrada na mesma figura.
Devemos lembrar que ácidos fortes são aqueles que apresentam pKa
<3. Dentre os fármacos considerados ácidos fortes podemos citar como exemplos a Penicilina e a Levodopa, substâncias consideradas ácidos fracos, portanto apresentam pKa >3 e dentre os fármacos com esta característica podemos citar vários exemplos: Probenecida, Aspirina, Metotrexato, Warfarin, Sulfametoxazol, Clorotiazida, Fenobarbital, Tiopental, Fenitoína e Ácido Ascórbico (Vitaina C).
Como o grau de ionização das substâncias intefere em sua distribuição pelo organismo e na sua absorção, bem como na difusão pelas células, podemos dizer que a absorção de um fármaco será maior para aqueles com menor grau de ionização, assim, fármacos considerados ácidos fracos são melhor absorvidos que os de caráter forte devido à sua baixa ionização.
Vale lembrar que a forma não-ionizada é a que consegue atravessar a membrana plasmática através dos Lipídios, enquanto a forma ionizada ficará confirmada ao plasma pela sua baixa lipossolubilidade.
Já as bases fortes apresentam pKa > 10. Dentre os fármacos considerados bases fortes podemos citar como exmplos a Cloroquina, substâncias consideradas bases fracas, portanto, apresenam pKa < 10 e dentre os fármacos com esta característica podemos citar vários exemplos:
Anfetamina, Atropina, Histamina, Propanolol, Clorpromazina, Mepiramina, Dopamina, Noradrenalina, Morfina, Ergometrina, Trimetropina, Clordiazepóxido, Diazepan, Petidina. Como dito anteriormente o grau de
ionização das substâncias interfere em sua distribuição pelo organismo e na sua absorção bem como na difusão pelas células.
Dessa forma, podemos dizer que a absorção de um fármaco será maior para aqueles com menor grau de ionização. Assim, os fármacos considerados bases fracas são melhor absorvidos que as de caráter forte devido à sua baixa taxa de ionização.
Vale lembrar que a forma não-ionizada é a que consegue atravessar a membrana plasmática através dos lipídeos, enquanto a forma ionizada ficará confinada ao plasma pela sua baixa lipossolubrilidade.
Fonte:http://www.sistemanervoso.com/pagina.php?secao=6&materia_
id=40&materiaver=1
Fig 2.3 Exemplos de drogas e seus coeficientes de pKa. Classificações quanto à característica ácida e alcalina das drogas.
Além disso, qualquer alteração no pH do órgão ou compartimento onde a molécula do fármaco está presente pode provocar mudanças na farmacocinética deste fármaco (Rang et al.). Exemplos: a urina acidificada acelera a excreção de bases fracas e retarda a de ácidos fracos; por conseguinte, a urina alcalinizada reduz a excreção de bases fracas e acelera a de ácidos fracos.
D – Transporte mediado por transportadores
Além dos três tipos de translocação explicados acima, as moléculas de fármacos ou outras substâncias podem atingir o interior da célula através de proteínas transmembrana, ou seja, moléculas protéicas inseridas na membrana celular e envoltas por lipídios.
A figura 2.1 mostra como é realizado o transporte de moléculas de fármaco quando estas se acoplam às proteínas transmembrana. Essas proteínas transportadoras são responsáveis pela regulação da entrada e saída de substâncias como açúcares, aminoácidos, neurotransmissores e íons (Rang et al.).
Trata-se de um mecanismo de transporte muito importante e amplamente utilizado, principalmente quando a baixa lipossolubilidade de algumas substâncias as impedem de serem transportadas pela difusão através de lipídios. No caso das proteínas transmembrana, essas proteínas captam a substância a ser transportada (seja no interior ou exterior da célula), modificam sua conformação e os libera para o outro lado da célula.
Esse mecanismo é denominado difusão facilitada, já que não é necessário energia para operá-lo.
As proteínas transportadoras estão localizadas, principalmente, nas células dos túbulos renais, do trato biliar, da barreira hematoencefálica e do trato gastrintestinal.
2.2.2 – Ligação do fármaco às proteínas plasmáticas
Como dito anteriormente, para que um fármaco produza o efeito biológico esperado, é necessário que este se encontre em uma concentração adequada no órgão ou tecido “alvo”. A concentração do fármaco, por conseguinte, depende de sua translocação pelo organismo.
Mas não depende só da translocação: depende também da sua ligação às proteínas plasmáticas e de sua partição nos diversos tecidos corporais.
Muitos fármacos, quando na corrente sanguínea, apresentam-se majoritariamente, cerca de 99%, na forma ligada à proteínas plasmáticas. O 1% restante apresenta-se na forma livre em solução aquosa. É essa pequena porção livre a responsável pela produção do efeito biológico, constituindo a forma farmacologicamente ativa (Rang et al.).
A albumina é a proteína plasmática mais importante. Ela é responsável por ligar muitas substâncias ácidas, incluindo fármacos como o warfarin, anti-inflamatórios não-esteroidais e sulfonamidas, e algumas substâncias básicas, tais como antidepressivos tricíclicos e clorpromazina.
Em situações normais, a concentração plasmática de albumina é de 4g/100mL.
2.2.3 – Partição nos tecidos corporais
Dependendo da polaridade do meio (tecido ou órgão) em que o fármaco atua, quantidade maior ou menor das moléculas do fármaco pode ali se acumular. A quantidade acumulada depende, então, do coeficiente de partição óleo:água desse fármaco, como já explicado no item 2.2, item c.
Um dos tecidos mais importantes para a questão de depósitos de fármacos é o tecido adiposo. Como ele tem propriedade apolar, por ser formado por lipídios, fármacos com coeficiente de partição óleo: água baixo sofrem pouco acúmulo nesse tecido, enquanto fármacos com alto coeficiente, acumulam-se significativamente. A morfina é exemplo de fármaco que, embora lipossolúvel, tem coeficiente de partição óleo: água 0,4, o que acarreta pouco acúmulo no tecido adiposo. Já o tiopental, cujo coeficiente é igual a 10, acumula-se de forma significativa no mesmo tecido, sendo, por essa razão, contra-indicado para indução de anestesia.
A questão do depósito de moléculas de fármacos no tecido adiposo torna-se ainda mais relevante em casos de tratamento crônico com determinadas substâncias lipossolúveis. É o caso do uso prolongado de benzodiazepínicos ou da exposição constante a inseticidas, quando as moléculas acumulam-se de forma lenta e progressiva no tecido adiposo.
Além do tecido adiposo, moléculas de fármacos podem se acumular em outros tecidos e órgãos como melanina, ossos, dentes, fígado e pulmões. Exemplos importantes são as tetraciclinas, as quais têm alta afinidade pelo cálcio e, por isso, acumulam-se com facilidade em ossos e dentes, o que justifica a proibição de seu uso em crianças.
2.3 – Farmacodinâmica
Como já dito, os mecanismos farmacodinâmicos de ligação das moléculas de fármaco às estruturas “alvo” influenciam os mecanismos farmacocinéticos. A farmacocinética estuda o processamento do fármaco pelo organismo e inclui os quatro mecanismos abaixo:
- Absorção a partir do local de administração;
- Distribuição no corpo;
- Metabolismo;
- Excreção.
2.3.1 – Absorção das moléculas de fármacos
A absorção pode ser definida como a passagem de uma substância de seu local de administração para o plasma. A via de administração é o caminho pelo qual o medicamento é levado ao organismo para exercer seu efeito (Basile & Paulo, 1994). A absorção ocorre para todas as vias de administração, exceto a intravenosa (já que nesse caso, a substância é administrada diretamente na corrente sanguínea).
Dessa forma, para que um fármaco possa exercer seu efeito biológico na estrutura “alvo”, ele deve alcançar essa estrutura através da corrente sanguínea. Ocorrem exceções onde a absorção não é importante para a ação do fármaco, como o caso de inalação de broncodilatadores na forma de aerossol, onde a via de administração (inalação) leva o fármaco diretamente para o local de ação (brônquios e bronquíolos), não sendo necessária a passagem pelo plasma.
As principais vias de administração de fármacos são:
a- Oral;
b- Sublingual;
c- Retal;
d- Aplicação a outras superfícies epiteliais (pele, córnea, mucosa nasal e vagina);
e- Inalação;
f- Injeção (vias subcutânea, intramuscular, intravenosa e intratecal).
Abaixo, serão discutidas brevemente as principais vias de administração.
a- Via oral
Muitos fármacos são administrados pela via oral e deglutidos. Nesse caso, ocorre pouca absorção até que o fármaco alcance o intestino delgado.
A absorção de moléculas de fármaco ocorre de forma semelhante a de outras barreiras epiteliais, sendo influenciada pela lipossolubilidade e ionização das moléculas e pelo pH do meio. Detalhes sobre a absorção de moléculas já foram discutidos no item 2.2. Vale lembrar aqui que fármacos considerados ácidos ou base fracas apresentam baixo valor de pKa por sofrerem pouca ionização e, assim, apresentam baixa lipossolubilidade.
Dessa forma, essas substâncias são transportadas principalmente por
moléculas protéicas transmembrana. Já os fármacos classificados como ácidos ou bases fortes apresentam alto valor de pKa e, portanto, alta lipossolubilidade, sendo rapidamente transportados pelos lipídios da membrana celular.
Os fármacos administrados por via oral são absorvidos em 1 a 3 horas. Os fatores que podem alterar a velocidade da absorção incluem: a motilidade gastrintestinal, o tamanho da partícula e sua formulação e os fatores físico-químicos dos fármacos.
Motilidade gastrintestinal e a velocidade de absorção de fármacos são diretamente proporcionais. Ou seja, motilidade gastrintestinal diminuída resulta em absorção diminuída, enquanto que motilidade gastrintestinal acelerada aumenta a velocidade de absorção de moléculas de fármaco.
Entretanto, o movimento excessivamente rápido desses órgãos, como quadros diarréicos, pode prejudicar a absorção, diminuindo-a consideravelmente. A motilidade gastrintestinal pode ser diminuída por distúrbios patológicos (como enxaqueca e neuropatia diabética), por tratamentos farmacológicos (como bloqueadores de receptores muscarínicos) e pelo uso de fármacos logo após a refeição. Entretanto, a administração de fármacos logo após as refeições é muitas vezes receitada pelo médico para evitar absorção muito rápida do fármaco e, consequentemente, levar a uma concentração plasmática elevada de forma brusca. A motilidade gastrintestinal e a absorção de fármacos, por sua vez, podem ser aumentadas com o uso de substâncias como a metoclopramida (Rang et al.).
As formas farmacêuticas também influenciam a absorção das moléculas, sendo escolhidas de acordo com as características de absorção desejadas. Por exemplo, cápsulas e comprimidos com revestimento resistente podem ser confeccionados de forma a retardar a absorção, podendo passar intactos pelo estômago e parte do intestino. Preparações farmacêuticas modernas podem proporcionar absorção de forma prolongada, permitindo que o fármaco seja liberado lentamente da forma farmacêutica e, assim, seja absorvido de forma mais lenta. Exemplo deste dispositivo é encontrado em comprimidos de ação longa de nifedipina, permitindo que o medicamento seja administrado ao paciente apenas uma vez ao dia.
As propriedades físico-químicas das moléculas de fármaco também influenciam sua absorção. Por exemplo, a tetraciclina liga-se fortemente ao Ca+2 e, portanto, os alimentos ricos em cálcio impedem a sua absorção.
Geralmente, fármacos administrados por via oral são assim utilizados para promover efeitos sistêmicos. Entretanto, há exceções, como o uso de vancomicina por via oral para erradicar infecção intestinal por Clostridium difficile.
Para alcançar a circulação sistêmica e serem transportadas até o órgão “alvo”, as moléculas de fármaco não devem apenas ser absorvidas.
Essas moléculas não podem ser inativadas pelas enzimas da parede intestinal ou do fígado. Somente passando intactas pelas enzimas do sistema gastrintestinal e alcançando a circulação é que as moléculas do fármaco estarão disponíveis para serem transportadas até o órgão “alvo”.
Como é sabido, o fármaco, após ser absorvido pelo intestino, tem sua primeira passagem pelo fígado, onde parte dele é metabolizada e excretada pela bile. Após essa passagem, as moléculas voltam ao intestino e a porção metabolizada e não excretada poderá ser reabsorvida e alcançar a circulação sistêmica.
Assim, a proporção de moléculas de fármacos que chegam à circulação sistêmica após administração oral, considerando a absorção e a degradação metabólica de primeira passagem, é chamada de biodisponibilidade. Note-se que a taxa de concentração de diversos fármacos, após sofrer o metabolismo de primeira passagem, é menor do que a quantidade administrada. Ou seja, a concentração biodisponível de fármaco, muitas vezes, é menor que a administrada.
A biodisponibilidade de um fármaco é particularmente importante em testes de bioequivalência para medicamentos genéricos. Para serem considerados como tal, são realizados diversos experimentos que comprovam que medicamentos genérico e de referência apresentam a mesma taxa de biodisponibilidade, ou seja, apresentam mesma proporção total de substância que alcança a circulação sistêmica.
b – Via sublingual
Na administração de medicamentos pela via sublingual a absorção ocorre diretamente na cavidade oral. Essa via é útil porque a absorção é bem mais rápida que na via oral. Além da promoção de rápida resposta, pela rápida absorção, esta via é útil quando o fármaco é instável em pH gástrico ou é rapidamente metabolizado pelo fígado. Os fármacos absorvidos pela cavidade oral, nesse caso, passam diretamente para a circulação sistêmica, sem passar no sistema portal. Exemplos de fármacos administrado por via sublingual são o trinitrato de glicerina e o dinitrato de isossorbida (Rang et al.).
c – Via retal
A administração de fármacos por via retal pode ser utilizada tanto para fármacos com efeitos locais quanto sistêmicos. Pode ser útil em pacientes que estão vomitando ou que são incapazes de tomar medicação por via oral. Exemplos são os agentes antiinflamatórios em casos de colite ulcerativa (Rang et al.).
D – Vias de aplicação a superfícies epiteliais
- Aplicação cutânea: utilizada quando se deseja obter efeito local na pele, como por exemplo, aplicação tópica de esteróides. Entretanto, pode ocorrer
alguma absorção, com conseqüente efeito sistêmico, principalmente quando o fármaco for lipossolúvel. Nesse último caso, exemplificam-se os fármacos para reposição hormonal como o estrogênio.
- Córnea: alguns fármacos podem ser administrados sob a forma de gotas oftálmicas e, assim, são absorvidos pelo epitélio das conjuntivas. Os efeitos obtidos são locais e raramente são obtidos efeitos sistêmicos. Exemplo de fármaco é a dorzolamida, utilizada para baixar a pressão ocular em pacientes com glaucoma.
E – Via Inalatória
A via inalatória pode ser utilizada tanto para a administração de anestésicos voláteis quanto para fármacos que agem sobre os pulmões. Na anestesia inalatória os pulmões servem como via para administração e como via de excreção. Como a troca de gases pelo pulmão é realizada de forma muito rápida, a anestesia geral por via inalatória é facilmente controlada através da concentração alveolar do anestésico aplicado. Exemplos de anestésicos voláteis são o isoflurano e o sevoflurano.
Fármacos glicocorticóides (como o dipropionato de beclometasona) e broncodilatadores (como o salbutamol) que exercem efeito diretamente sobre os pulmões também podem ser administrados por inalação sob a forma de aerossóis. Alcançam, assim, altas concentrações pulmonares e baixas concentrações sistêmicas. Algum efeito colateral sistêmico, entretanto, pode ocorrer, como no caso de tremores após administração de salbutamol.
F - Administração por injeção (vias subcutânea, intramuscular, intravenosa e intratecal)
- Via intravenosa: é a via mais rápida para que o fármaco exerça seu efeito farmacológico, já que este não precisa ser absorvido. A concentração máxima que chega ao tecido “alvo” depende exclusivamente da velocidade da injeção. Entre os inúmeros fármacos que podem ser administrados por essa via estão vários antibióticos e os anestésicos intravenosos, como o propofol.
- Vias intramuscular e subcutânea: são vias onde o efeito do fármaco pode ser obtido de forma mais rápida do que a via oral. Entretanto, a velocidade de absorção das moléculas depende do fluxo sanguíneo local e do local da injeção. Quando o fluxo sanguíneo no local da aplicação é aumentado, a absorção é mais rápida. Em casos de hipovolemia (choque), a absorção por essas vias é reduzida pela diminuição do fluxo sanguíneo.
Vale lembrar aqui que podem ser usados métodos para retardar a absorção de determinados fármacos. Isso pode ser realizado para reduzir as ações sistêmicas de substâncias que estão sendo utilizadas para produzir efeito local ou mesmo para prolongar a ação sistêmica de alguns fármacos.
Exemplo importante é a adição de adrenalina (um vasoconstritor) a um anestésico local, como a lidocaína, para reduzir a absorção do anestésico
na circulação sistêmica. Outro importante exemplo é a esterificação de hormônios esteróides, como por exemplo, acetato de medroxiprogesterona, para aumentar sua solubilidade em óleo e retardar sua velocidade de absorção quando injetados em solução oleosa.
- Via intratecal: esta via é muito pouco utilizada, sendo reservada para poucos fins específicos. Como exemplo, o metotrexato pode ser administrado por essa via para tratamento de leucemias infantis.
2.3.2 – Distribuição de fármacos pelo organismo
As moléculas de fármaco podem ser distribuídas pelos diferentes compartimentos aquosos do organismo para alcançar o tecido ou célula
“alvo”. Os compartimentos são os seguintes: líquido extracelular, líquido transcelular, líquido intracelular e tecido adiposo.
O líquido extracelular compreende o plasma sanguíneo, o líquido intersticial e a linfa. O líquido intracelular é a soma do conteúdo de líquido de todas as células do corpo. Já o líquido transcelular compreende os líquidos cefalorraquidiano (líquor), intra-ocular, peritoneal, pleural e sinovial, bem como as secreções digestivas. O tecido adiposo já foi mencionado sucintamente no item 2.2.3.
Nesses compartimentos, as moléculas de fármaco encontram-se nas formas livre e ligada. Como já também mencionado, os fármacos considerados ácidos ou bases fracas encontram-se numa mistura de equilíbrio de forma ionizada e não-ionizada, dependendo do pH do meio e das características físico-químicas da molécula (Rang et al.).
Para que a molécula do fármaco penetre nos compartimentos corporais, é necessário que ela atravesse a barreira celular do compartimento. Uma das barreiras mais importantes é a hematoencefálica.
Ela é composta por uma camada contínua de células endoteliais unidas fortemente por junções estreitas (Rang et al.). Devido a essa proteção, muitas substâncias não conseguem alcançar o cérebro. Como exemplos, muitos agentes antineoplásicos e antibióticos não atingem o cérebro devido à sua baixa lipossolubilidade, insuficiente para ultrapassar a barreira hematoencefálica.
Ainda sobre distribuição de moléculas de fármacos, é necessário definir o termo volume de distribuição, ou Vd. Esse termo indica o volume de plasma que deveria conter o conteúdo corporal total da substancia em concentração igual à do plasma. Entretanto, esse termo é pouco utilizado no estudo da farmacologia.
Sendo assim, para finalizar o estudo sobre distribuição de moléculas de fármaco pelo organismo, pode-se dizer que as substâncias com baixa lipossolubilidade ficam confinadas principalmente no plasma e no líquido
intersticial, não penetrando na barreira hematoencefálica. Já as lipossolúveis alcançam todos os compartimentos e podem acumular-se no tecido adiposo.
2.3.3 – Metabolismo das substâncias
O metabolismo de substâncias envolve a conversão enzimática de uma entidade química em outra (Rang et al.). Ele ocorre majoritariamente no fígado, principalmente pelo sistema do citocromo P450 (CYP). Entretanto, outros compartimentos podem metabolizar substâncias em menor escala.
São exemplos: o plasma, que metaboliza o suxametônio, os pulmões, que metabolizam vários prostanóides, e o intestino, que meaboliza tiramina e salbutamol.
O metabolismo de fármacos envolve duas etapas, que geralmente ocorrem em sequência, quais sejam fase I e fase II. As reações de fase I são do tipo catabólica e seus produtos são quimicamente mais reativos do que a substância original. Dentre as reações que podem ocorrer na fase I encontram-se a oxidação, a redução e a hidrólise de substâncias. Já as reações de fase II são do tipo anabólica, ou sintética, resultando, geralmente, em produtos inativos. A reação de conjugação é a mais frequente na fase II.
A metabolização em produto mais reativo, ocorrida na fase I, envolve a introdução de um grupo reativo na molécula original, como um radical hidroxila por exemplo. Esse grupo funcional serve como ponto de ataque para a etapa seguinte, a conjugação da fase II, onde muitas vezes pode ser adicionado um substituinte inativo. Ambas as etapas diminuem a lipossolubilidade, facilitando a excreção renal da substância (Rang et al.).
Como exemplo, o ácido acetilsalissílico, fármaco original, sofre reações como oxidação e hidroxilação durante a fase I, dando origem ao ácido salicílico. Já na sequência, o ácido salicílico sofre conjugação durante a fase II, dando origem ao metabólito inativo glicuronídeo.
Como dito anteriormente, a metabolização (fases I e II) ocorre principalmente no fígado, onde a enzima hepática citocromo P450 (CYP) é uma das mais importantes. Essas enzimas hepáticas encontram-se no retículo endoplasmático liso e são denominadas enzimas microssomais.
Para alcançar essas enzimas metabólicas, as moléculas do fármaco devem atravessar a membrana plasmática. As moléculas polares atravessam a membrana mais rapidamente que as apolares, de modo que a metabolização intracelular é mais importante para as apolares. Isso se deve porque, para essas últimas, a eliminação pelos rins na forma inalterada é ineficiente pela sua reabsorção tubular passiva. Já as moléculas polares, embora sofram metabolização, podem ser eliminadas pela urina na sua forma inalterada.
A metabolização enzimática ocorre durante a primeira passagem das moléculas de fármaco pelo fígado. Esse tipo de passagem, também
chamado passagem pré-sistêmica, trata-se de um processo importante para muitos fármacos, como já assinalado no item A do tópico 2.3.1. Entre os fármacos que sofrem eliminação de primeira passagem significativa estão a aspirina, o trinitrato de glicerina, o dinitrato de isossorbida, a levodopa, a lidocaína, o metoprolol, a morfina, o propanolol, o salbutamol e o verapamil.
Em alguns casos, o fármaco administrado ao paciente é inativo e a substância só adquire atividade farmacológica após ter sido metabolizada.
Essas substâncias, cujo composto original é inativo, são chamadas de pró- fármacos. A tabela 2.1 fornece exemplos importantes de pró-fármacos e seus respectivos metabólitos ativos.
Ainda, alguns fármacos originalmente ativos podem originar metabólitos tóxicos, o que deve ser levado em consideração ao administrar tais medicações por longos períodos ou em altas doses. Dois exemplos importantes são o paracetamol e a ciclofosfamida. O primeiro exemplo dá origem ao composto N-acetil-p-benzoquinona amina, que é hepatotóxico. Já a ciclofosfamida origina primeiramente a mostarda de fosforamida e, posteriormente, a acroleína, sendo que esta última é tóxica para a bexiga.
Tab 2.1 – Pró-fármacos (substâncias originalmente inativas) e seus respectivos compostos ativos.
Pró-fármaco Metabólito ativo
Azatioprina Mercaptopurina
Cortisona Hidrocortisona
Prednisona Prednisolona
Enalapril Enalaprilato
Zidovudina Trifosfato de zidovudina
Ciclofosfamida Mostarda de fosforamida
2.3.4 – Excreção das substâncias
A excreção refere-se à eliminação do corpo de substâncias inalteradas ou de seus metabólitos. As principais vias de eliminação de substâncias do organismo são os rins, o sistema hepatobiliar, os pulmões e as secreções (como leite materno e suor).
A- Excreção renal
A urina é o principal meio de eliminação de moléculas inalteradas e de metabólitos polares. Substâncias apolares não podem ser eliminadas pelos rins devido a sua lipossolubilidade. Assim, antes de sua eliminação, essas substâncias devem ser previamente metabolizadas pelo fígado, sendo transformadas em moléculas polares, conforme explicado no item 2.3.3.
Os fármacos não são eliminados pelos rins em velocidades iguais.
Por exemplo, a penicilina é depurada quase totalmente pelos rins em uma única passagem, enquanto o diazepam sofre depuração muito lenta (Rang
et al.). Na excreção renal de substâncias ocorrem três processos fundamentais: filtração glomerular, secreção tubular ativa e difusão passiva através do epitélio tubular. A unidade formadora dos rins, o néfron, está mostrado na figura 2.4.
A filtração glomerular consiste na difusão de moléculas com peso molecular inferior a 20.000 pelos capilares glomerulares. Substâncias com peso molecular maior que 20.000 geralmente são retidas, como é o caso da albumina plasmática. As moléculas ligadas à albumina também não são filtradas pelos glomérulos e, consequentemente, sua concentração no filtrado será menor que a concentração plasmática total. Exemplo importante é o warfarin, que se apresenta 98% ligado à albumina, e, portanto, apresenta concentração no filtrado glomerular abaixo de 2% (Rang et al.).
Fig 2.4 Glomérulo, túbulos proximal e distal, alça de Henle e túbulo coletor. Estruturas formadoras do néfron, que é a unidade formadora do rim.
Cerca de 20% do fluxo renal são filtrados pelos glomérulos, sendo que os 80% restantes passam pelos capilares que circundam o túbulo proximal (veja figura 2.4). Nesse túbulo, as moléculas das substâncias são transferidas para a luz tubular renal através de sistemas carreadores não- seletivos (Rang et al.). Esse sistema transporta substâncias ácidas (incluindo a substância endógena ácido úrico) e básicas importantes, como mostra a tabela 2.2.
Como cerca de 80% da substância que chega ao rim passam pelo carreador, a secreção tubular constitui o mecanismo mais efetivo para
excreção renal de substâncias. Ainda, muitas substâncias competem pelo mesmo carreador.
Sendo assim, ocorrem interações farmacológicas que podem acelerar ou retardar a excreção de determinado fármaco. Importante exemplo é o da probenecida, que retarda a secreção tubular da penicilina, prolongando sua ação.
Tabela 2.4 Substâncias excretadas pelo rim e secretadas no túbulo proximal.
Substâncias de caráter ácido Substâncias de caráter básico
Furosemida Amilorida
Indometacina Dopamina
Metotrexato Histamina
Penicilina Morfina
Probenecida Petidina
Diuréticos tiazídicos Quinina
Ácido úrico 5-hidroxitriptamina (serotonina) Após passar pela filtração glomerular e pelo túbulo proximal, muitas substâncias podem sofrer reabsorção pelo túbulo renal através do mecanismo de difusão. Por exemplo, a água é reabsorvida em alta quantidade, voltando para o organismo, resultando num volume de urina de 1% da quantidade inicial filtrada pelo glomérulo.
A reabsorção depende da lipossolubilidade da substância e do pH da urina formada. Assim, substâncias altamente lipossolúveis são excretadas lentamente por possuírem elevada permeabilidade tubular, sofrendo difusão através do túbulo renal. Já substâncias polares, com baixa permeabilidade tubular, irão permanecer no túbulo e não serão reabsorvidas pelo organismo, sendo mais rapidamente excretadas. A influência do pH urinário está relacionada com a ionização das moléculas, como já explicado anteriormente.
Dessa forma, substâncias ácidas são excretadas mais rapidamente se a urina for alcalina, enquanto as substâncias alcalinas são excretadas mais rapidamente na urina ácida. Exemplo importante é a alcalinização da urina para acelerar a excreção da aspirina em casos de superdosagem do fármaco.
Para finalizar, cita-se aqui o termo depuração renal (CLr), definido como o volume de plasma que contém a quantidade da substância que é removida pelo rim em determinada unidade de tempo.
Para determinados fármacos que não são inativados pelo metabolismo, a taxa de eliminação renal corresponde ao principal fator que determina a duração de sua ação, sendo excretados na sua forma inalterada na urina.
Exemplos importantes são: furosemida, gentamicina, metotrexato,
atenolol, digoxina, benzilpenicilina, cimetidina, neostigmina, tubocurarina, entre outros. Esses medicamentos devem ser utilizados com cautela em pacientes com problemas renais agudos ou crônicos.
B – Excreção biliar
Outras substâncias podem ser excretadas pela bile após sofrer o metabolismo de primeira passagem (veja item 2.3.1, item A). Observe que, para estudar a excreção de substâncias, o aluno deve se ater aos conceitos de absorção, distribuição e metabolismo, sendo que todas as etapas são interdependentes.
Na excreção biliar, as substâncias absorvidas pela parede intestinal que alcançam o fígado são metabolizadas pelas células hepáticas e, novamente são liberadas para o intestino pela bile. A partir daí podem ser reabsorvidas, se forem ativadas novamente no intestino, ou eliminadas pelas fezes, se permanecerem inativas. São exemplos de fármacos eliminados pelas fezes o vecurônio e a rifampicina.
C – Outras formas de excreção
A excreção de substâncias através dos pulmões é particularmente importante para fármacos anestésicos voláteis. Já a taxa de excreção através de substâncias como leite materno e suor é baixa. Entretanto, a eliminação pelo leite materno é importante pelos efeitos possíveis sobre o latente.
SEÇÃO 02 – Mediadores químicos Cap. 03 – Transmissão colinérgica 3.1 – Introdução
Muitos fármacos têm como alvo a rede de sinais químicos que fazem a comunicação entre as células. Essa rede envolve neurotransmissores e outros mediadores químicos, como aqueles que regulam o processo inflamatório. Os neurotransmissores fazem a comunicação entre os neurônios, as chamadas conexões sinápticas. Dentre esses últimos citam-se os responsáveis pelas transmissões colinérgica e noradrenérgica. Antes de iniciar o estudo sobre a ação dos neurotransmissores e os fármacos que os afetam, é necessário abordar sucintamente a constituição do sistema nervoso.
3.2 – Sistema Nervoso
Como já é sabido, o sistema nervoso é constituído pelo sistema nervoso central (SNC) e pelo sistema nervoso periférico (SNP). O SNC compreende o cérebro e a medula espinhal. O SNP é dividido em três regiões funcionais:
- Sistema nervoso autônomo: é a região responsável pela promoção de movimentos involuntários, transmitindo informações do SNC para o resto do organismo, exceto para a musculatura esquelética.
- Nervos eferentes somáticos: são responsáveis pela condução dos impulsos nervosos do SNC para a musculatura esquelética. São responsáveis pelos movimentos voluntários desse local.
- Nervos aferentes somáticos e viscerais: conduzem os impulsos nervosos da musculatura esquelética e demais órgãos internos para o SNC.
3.2.1 – Sistema Nervoso Autônomo
O sistema nervoso autônomo, por sua vez, é subdivido em três regiões anatômicas, sendo elas:
a- Sistema simpático b- Sistema parassimpático c- Sistema nervoso entérico
A figura 3.1 ilustra os locais de atuação e as ações realizadas pelos sistemas simpático e parassimpático. Os dois sistemas têm funcionamento dependente do SNC, promovendo movimentos involuntários. Eles regulam a
contração e o relaxamento da musculatura lisa, a secreção de substâncias como hormônios, suor, saliva e lágrimas, os batimentos cardíacos e o metabolismo hepático.
Dentre as ações promovidas pelo sistema parassimpático estão a contração das pupilas, o aumento da liberação de secreções como suor e saliva, a redução de batimentos cardíacos e a contração da musculatura lisa.
Geralmente, o sistema simpático promove ações de efeito contrário às do parassimpático: dilatação de pupilas, diminuição da liberação de secreções, aumento de batimentos cardíacos e relaxamento de musculatura lisa (Rang et al.).
Fig 3.1 Ações dos sistemas simpático e parassimpático. Os dois sistemas complementam-se, promovendo movimentos involuntários. (Fonte:
www.afh.bio.br. Vilela, ALM.)
Para promover os impulsos nervosos e exercer, assim, os efeitos biológicos, os sistemas simpático e parassimpático necessitam de substâncias químicas chamadas neurotransmissores. O sistema parassimpático exerce seus efeitos através da acetilcolina, sendo que sua transmissão é chamada colinérgica. Já o sistema simpático possui dois neurotransmissores importantes: a noradrenalina e a adrenalina, sendo a transmissão chamada de noradrenérgica.
Para transmitir os impulsos nervosos, existem fibras pré e pós- ganglionares. Fibras pré-ganglionares partem do SNC e liberam acetilcolina.
As pós-ganglionares situam-se logo após as pré, sendo as duas fibras separadas por uma região denominada gânglio.
As fibras pós-ganglionares podem liberar acetilcolina ou noradrenalina, dependendo do efeito biológico necessário. As fibras pós-ganglionares inervam os órgãos internos, onde existem receptores específicos para captar o neurotransmissor (para rever os conceitos sobre receptor, veja cap 01).
3.3 – Transmissão colinérgica
Como dito anteriormente,os efeitos parassimpáticos são desempenhados pela acetilcolina (Ach). Vale lembrar que dentre as ações promovidas pela Ach estão a contração das pupilas, o aumento da liberação de secreções como suor e saliva, a redução de batimentos cardíacos e a contração da musculatura lisa.
Para que a acetilcolina exerça suas ações biológicas, ela deve ser captada por receptores presentes nas células de todos os órgãos “alvo”.
Existem dois tipos de receptores para Ach: os nicotínicos e os muscarínicos.
Os receptores nicotínicos encontram-se nos músculos esqueléticos, nos gânglios autônomos e em muitas regiões do cérebro.
Já os receptores muscarínicos encontram-se em várias regiões cerebrais, nas glândulas, no coração, no músculo liso (incluindo vasos sanguíneos) e nos pulmões.
A Ach é sintetizada e armazenada em tecidos como placenta e córnea (Wessle et al.). É sintetizada nas terminações nervosas a partir da substância colina. Para a reação bioquímica que transforma colina em acetilcolina é necessária a atuação da enzima colina acetiltransferase, também conhecida como acetil-CoA.
A acetilcolina é encontrada apenas como mediador endógeno (substância sintetizada pelo próprio organismo). Quando liberada pelas fibras pré ou pós-ganglionares, promovem velozmente as respostas biológicas.
Na atualidade não há nenhum fármaco que contenha acetilcolina como princípio ativo. Entretanto há fármacos que podem influenciar a transmissão colinérgica ao atuarem sobre os receptores de Ach na forma de agonistas ou antagonistas ou ao afetar a liberação ou destruição da Ach endógena.
3.4 – Fármacos que afetam os receptores muscarínicos 3.4.1 – Agonistas muscarínicos
Os fármacos que se ligam aos receptores muscarínicos e que promovem os mesmos efeitos da acetilcolina podem ser chamados de
