Classe II – antagonistas dos receptores β-adrenérgicos
Exemplo importante é o propranolol (veja cap 04). A molécula do fármaco liga-se aos receptores β-adrenérgicos dos vasos sanguíneos normalizando a frequência cardíaca e promovendo vasodilatação. Por causar vasodilatação, o propanolol também é usado no tratamento da hipertensão arterial.
Classe III – substâncias que bloqueiam os canais de K+
Os fármacos que pertencem a essa classe aumentam a força de contração do músculo cardíaco ao bloquear a entrada de K+ nas células.
São bastante eficazes no tratamento de arritmias cardíacas.
O exemplo mais importante é a amiodarona, (Ancoron), utilizada no tratamento de taquicardia. Por ser bastante lipossolúvel, a amiodarona deposita-se com facilidade no tecido adiposo. É administrada por via endovenosa. Seus efeitos indesejáveis incluem erupções cutâneas, hipertireoidismo, fibrose pulmonar e distúrbios neurológicos e gastrintestinais.
Classe IV – antagonistas do íon Ca+2
O verapamil é o exemplo mais importante de antiarrítmico desta classe, tendo como mecanismo de ação o bloqueio dos íons cálcio. Pode ser usado por via oral ou endovenoso. Entretanto, essa última via deve ser evitada, pois é perigoso. Rubor, cefaléia e constipação são seus efeitos indesejáveis.
10.5.3 – Adenosina
A adenosina é um mediador químico endógeno não pertencente a nenhuma classe química. Exerce efeitos sobre a respiração, músculo cardíaco, neurônios e plaquetas. Deve ser administrada por via endovenosa.
Este fármaco substituiu o verapamil por ser mais seguro e ser de curta duração.
10.5.4 – Fármacos que aumentam a contratilidade do miocárdio
Os fármacos com capacidade de aumentar a contração das fibras musculares são os glicosídeos cardíacos. Essas substâncias são encontradas na planta Digitalis spp, a popularmente conhecida dedaleira. Os efeitos cardíacos dos glicosídios, ou digitálicos, são: lentificação cardíaca, aumento da força de contração e regulação do ritmo cardíaco. Os efeitos adversos são comuns e incluem náuseas, vômitos, diarreia e confusão mental. Ainda, a margem de diferença entre a dose terapêutica e a tóxica é (= índice terapêutico) muito estreita, podendo facilmente levar à toxicidade (Rang et al.).
O digitálico utilizado é a digoxina, que pode ser administrada por via oral ou intravenosa, sendo esta última em caso de urgência. A eliminação desse fármaco é renal, devido à polaridade de sua molécula, sendo mais longa em indivíduos idosos ou pacientes com problemas renais.
Ocorre interação medicamentosa entre digoxina e amiodarona e verapamil, sendo que estes dois últimos reduzem a excreção da digoxina. A digoxina, portanto, é utilizada no tratamento da insuficiência cardíaca e na redução da frequência ventricular.
Outras substâncias que aumentam a contratilidade do miocárdio são a dobutamina (Dobutrex) e o glucagon. Entretanto, essas substâncias não são classificadas como fármacos digitálicos, já que não são obtidos da dedaleira. A dobutamina, agonista adrenérgico e neurotransmissor endógeno (veja cap 04), é agonista dos receptores β-adrenérgicos e é utilizada no tratamento da insuficiência cardíaca aguda após cirurgias cardíacas ou em choques sépticos (Rang et al.).
Já o glucagon aumenta a contratilidade do miocárdio em pacientes com disfunção cardíaca aguda.
10.5.5 – Fármacos antianginosos
Já foi explicado anteriormente que a angina é resultante de alterações no fluxo e metabolismo sanguíneos. Assim, os fármacos antianginosos
melhoram o fluxo sanguíneo nas artérias coronárias, principalmente, e/ou reduzem a demanda metabólica do miocárdio.
Os dois grupos principais de antianginosos são os nitratos orgânicos e os antagonistas do cálcio, sendo ambos os grupos compostos por substâncias vasodilatadoras.
A- Nitratos orgânicos
Os dois exemplos mais importantes de nitratos orgânicos são o trinitrato de gliceril (nitroglicerina) (Tridil) e mononitrato de isossorbida (Monocordil). Os nitratos orgânicos promovem vasodilatação e dilatação de outros músculos lisos como, por exemplo, os do esôfago e da bile. Também promovem relaxamento da musculatura venosa causando redução da pressão venosa, a chamada pré-carga. A dilatação desses vasos sanguíneos, portanto, causa três ações importantes, tais quais redução do consumo do oxigênio cardíaco, redistribuição do fluxo coronariano e alívio do espasmo coronariano (Rang et al.).
O trinitrato de gliceril é um nitrato de ação curta, pois é rapidamente inativado pelo fígado. Sua duração de ação é de cerca de 30 minutos. O uso desse fármaco produz pouca tolerância.
O mesmo não pode ser dito do mononitrato de isossorbida, que pode gerar tolerância e cuja duração de ação pode chegar a até 4 horas. Por esse motivo, é considerado fármaco de ação longa.
Assim, o trinitrato de gliceril pode ser usado para tratamento das anginas estável e instável e da insuficiência cardíaca aguda, por via intravenosa.
O mononitrato de isossorbida pode ser utilizado preventivamente contra a angina estável e na insuficiência cardíaca crônica, podendo ser administrado por via sublingual.
B- Antagonistas do cálcio
Os fármacos antagonistas do cálcio são utilizados para tratamento da angina através do bloqueio dos canais de cálcio (veja cap 02), bloqueando a entrada do íon cálcio nas células do miocárdio.
Os exemplos mais importantes de fármacos que agem dessa forma são o o verapamil (Dilacoron) (já discutido anteriormente), a nifedipina (Adalat), a anlodipino (Norvasc) e o diltiazem (Cardizem).
Os antagonistas do cálcio agem sobre o músculo cardíaco, como o verapamil, e sobre o músculo liso, como a nifedipina. O diltiazem, por sua vez, afeta os dois tipos de musculatura.
O verapamil diminui a frequência cardíaca e, portanto, não pode ser utilizado em indivíduos com insuficiência cardíaca. Seu uso pode causar constipação, provavelmente por bloquear os canais de cálcio no músculo liso gastrintestinal.
Os antagonistas de cálcio causam dilatação generalizada das artérias, mas não das veias, produzindo diminuição da pressão arterial. Também promovem vasodilatação coronariana e podem relaxar o músculo liso de estruturas como trato biliar, vias urinárias e útero.
Ainda, por diminuir o metabolismo e a demanda por oxigênio, os fármacos bloqueadores dos canais de cálcio podem ser utilizados no tratamento de ataques cardíacos e no acidente vascular cerebral.
Os bloqueadores do canal de cálcio são bem absorvidos pelo trato gastrintestinal e, por isso, podem ser administrados por via oral. Esses fármacos são muito bem metabolizados pelo fígado. Como efeitos indesejáveis, podem provocar rubor e cefaleia em virtude de sua ação vasodilatadora.
Cap. 11 – Anticoagulantes e pró-coagulantes 11.1 – Hemostasia
A hemostasia pode ser definida como a interrupção da perda sanguínea de vasos sanguíneos lesados. Ela é importante para o organismo, pois quando está alterada, ou seja, quando não ocorre a interrupção do sangramento, ocasiona hemorragia.
Entretanto, a hemostasia não deve ser confundida com a homeostasia, embora ambas estejam correlacionadas: a homeostasia corresponde ao equilíbrio do metabolismo corpóreo, ou seja, metabolização hepática, excreção renal, respiração, resposta inflamatória, entre outras.
Após uma ferida ou lesão vascular ocorre adesão de plaquetas ao vaso sanguíneo. Além das plaquetas há formação de fibrina, substância que, juntamente com as plaquetas aderidas, formam uma rede entrelaçada que interrompe o sangramento.
Essa rede pode ser chamada de “tampão” ou coágulo, no processo denominado coagulação sanguínea (veja cap 05). É a formação desse coágulo que promove a hemostasia, ou seja, a interrupção do sangramento.
Com a resolução da resposta inflamatória no local da agressão, novas células são formadas para regenerar o tecido vascular antes lesado. Assim, o coágulo dá lugar às novas células e, então, este coágulo é destruído pela plasmina (veja cap 05). Esse processo é denominado fibrinólise.
11.2 – Fibrinólise e trombose
A trombose é a formação de coágulos na parede dos vasos sanguíneos sem a ocorrência de sangramento, sendo, portanto, um quadro patológico. Os trombos podem ocorrer em veias ou artérias.
A trombose venosa, ou trombos nas paredes das veias, ocorre pela estase do sangue, ou seja, quando o fluxo sanguíneo em um determinado ponto do organismo está muito diminuído. Isso ocorre pela má circulação sanguínea neste local.
A trombose venosa é comum em pacientes acamados, diabéticos e com problemas circulatórios. O desprendimento de trombos das paredes das veias pode causar edema pulmonar, por exemplo, já que obstrui a chegada do sangue e oxigênio aos pulmões, caso o trombo chegue até esses órgãos.
Já a trombose arterial está associada com a aterosclerose, já mencionada no capítulo 10. O trombo, nesses casos, é caracterizado por um
número alto de plaquetas ao redor da placa de ateroma. Quando essa placa desprende-se das paredes da artéria, diz-se que formou um trombo arterial.
A chegada desse trombo às artérias do coração obstrui a passagem de sangue e oxigênio às células cardíacas, podendo provocar infarto do miocárdio.
A formação de trombos pode estar relacionada com um processo defeituoso de fibrinólise, já que, neste caso, os coágulos não seriam degradados pela plasmina. Nesse caso o tratamento farmacológico envolve a administração de fármacos trombolíticos.
11.3 – Coagulação e hemorragia
Como descrito no capítulo 05, a coagulação sanguínea envolve a formação de coágulos contendo plaquetas e fibrina. Para a formação do coágulo ocorre a ativação de várias substâncias até que o produto final, a fibrina, seja sintetizado.
A ativação do processo de coagulação sanguínea é desencadeada sempre que há uma lesão vascular. Ocorre, então, uma ativação de enzimas e cofatores em forma de cascata (Figura 11.1). A ativação da cascata pode ocorrer pela via intrínseca ou pela via extrínseca. Ocorre ativação de cofatores, denominados por números romanos, como XII, XI, X e II, e proteínas como trombina, fibrinogênio e, finalmente, a fibrina. Além disso, são necessários íons cálcio e fosfolipídios para uma ativação normal.
Fig 11.1 Cascata de coagulação – vias intrínseca e extrínseca. TPL – tromboplastina tecidual; APM – alto peso molecular; PL – fosfolipídios.
(Fonte: Blaya C., Prati C., Boneti C., et al. 1998 Análise da utilização de novos inibidores da trombina na prática médica. Arq Bras Cardiol.
Hemorragia é o extravasamento de sangue dos vasos sanguíneos e pode ocorrer após traumas mecânicos grandes ou após incisão cirúrgica, onde os vasos sanguíneos são bastante lesados. Ainda, coagulação defeituosa, como ausência de fatores de coagulação, pode levar a quadros constantes de hemorragias. A hemofilia é um exemplo de modificação genética que leva à deficiência de fatores da cascata de coagulação como os fatores VIII e IX. Ainda, deficiências na coagulação sanguínea podem ocorrer não só por falha genética, mas podem ser adquiridas, como nos casos de hepatopatia, deficiência de vitamina K e terapia anti-coagulante excessiva.
11.4 - Agentes pró-coagulantes
Para tratamento das hemorragias devem ser administrados agentes pró-coagulantes. Entre eles é citada a fitomenadiona.
A fitomenadiona, ou vitamina K, é uma vitamina lipossolúvel encontrada normalmente nas plantas. É essencial para a formação dos fatores de coagulação II, VII, IX e X. Pode ser administrada pelas vias oral e injetável.
A via intra-muscular é a mais indicada. Quando administrada por via oral, necessita de sais biliares para sua absorção. É pouco armazenada no organismo e é metabolizada a substâncias mais polares, as quais são excretadas na bile e na urina.
A vitamina K é indicada para tratamento ou prevenção de sangramento, como epistaxe, e em indivíduos com deficiência de vitamina K.
Também pode ser usada no tratamento ou prevenção de sangramento em pacientes que fazem uso contínuo de anticoagulantes. Já os pacientes hemofílicos podem ser tratados com fatores de coagulação humanos purificados.
Antigamente, a administração dos fatores era feita através de bolsas de sangue, o que se tornava perigoso pela possibilidade de contaminação por vírus como o da imunodeficiência humana (HIV) e vírus causadores de hepatite, como HBV e HCV, hepatites B e C, respectivamente. Hoje a possibilidade de contaminação é quase nula, pois os fatores são sintetizados por técnicas modernas e não mais são obtidos de bolsas de sangue humano.
11.5 – Anticoagulantes
Como já relatado, a formação de trombos tem graves consequências, como o infarto do miocárdio, o acidente vascular cerebral, a trombose venosa profunda e a embolia pulmonar. Os trombos podem ser divididos em brancos ou vermelhos.
Os brancos são ricos em plaquetas e, para seu tratamento, podem ser utilizados os agentes antiplaquetários (como a aspirina, veja cap 05) e fibrinolíticos. Os trombos vermelhos são pobres em plaquetas e são tratados com anticoagulantes.
Os anticoagulantes podem ser administrados e classificados como injetáveis e orais:
A- Anticoagulantes injetáveis
O exemplo mais importante de anticoagulante injetável é a heparina (Liquemine). A heparina é uma substância endógena presente nos grânulos de mastócitos. As preparações comerciais são extraídas de pulmão bovino ou intestino de suínos.
A heparina atua tão logo é administrada. Como os anticoagulantes orais demoram vários dias para iniciarem seus efeitos, pode ser feita a administração de heparina em pacientes com trombose venosa para que o efeito ocorra antes do início dos efeitos dos anticoagulantes orais.
A heparina inibe a coagulação sanguínea através da sua ligação à antitrombina III, inibindo, assim, a formação da trombina (veja cap 05).
Como a heparina não é absorvida pelo trato gastrintestinal, deve ser administrada pelas vias intravenosa ou subcutânea. Não deve ser administrada, também, pela via intramuscular, pois essa via pode causar hematomas. Para controlar a dose de heparina a ser administrada, deve-se determinar o tempo de tromboplastina parcial ativada (TTPA).
Os efeitos indesejáveis da heparina são osteoporose, hipoaldosteronismo, reações de hipersensibilidade e risco de hemorragias.
Se ocorrer hemorragia, esta deve ser tratada com a administração de protamina, um antagonista da heparina, e a administração deste anticoagulante deve ser imediatamente cessada. A protamina age formando um complexo inativo e fortemente ligado com a heparina, cessando a hemorragia.
B- Anticoagulantes orais
O anticoagulante oral mais importante é o warfarin. São necessários vários dias para que este fármaco produza seus efeitos. O warfarin atua inibindo a vitamina K, inibindo fatores como VII, IX, X e II.
O warfarin é administrado por via oral e é completamente absorvido pelo trato gastrintestinal. Na corrente sanguínea, o fármaco liga-se fortemente à albumina. O cálculo do tempo de protrombina (TP) avalia se o fármaco já está produzindo seus efeitos.
Geralmente, eles podem durar até 5 dias. A metabolização do warfarin é hepática, através do citocromo P450 (veja cap 02). Vale lembrar que o TP indica o tempo levado para que ocorra coagulação do plasma.
Algumas substâncias potencializam a ação dos anticoagulantes orais.
Também algumas patologias podem potencializar a ação desses fármacos, especialmente aquelas que demandam maior metabolismo hepático, como as que envolvem quadros de febre. Isso ocorre porque, aumentando o metabolismo, aumenta a degradação metabólica de todas as substâncias que passam pelo fígado.
Alguns fármacos agem também dessa maneira e, consequentemente, potencializam a ação dos anticoagulantes orais. São os casos da cimetidina, imipramina, cotimoxazol, cloranfenicol, ciprofloxacina, metronidazol, amiodarona e muitos antifúngicos.
Outros fármacos que também potencializam a ação dos anticoagulantes orais, sob outras formas que não a metabolização hepática, são: AINE, moxalactama, carbenicilina, hidrato de cloral, cefalosporinas, antibióticos em geral e sulfonamidas.
Entretanto, situações como gravidez e hipotireoidismo podem diminuir o efeito dos anticoagulantes orais. Na gravidez ocorre aumento da síntese dos fatores de coagulação, enquanto no distúrbio da tireoide ocorre redução na degradação desses fatores.
Alguns fármacos também reduzem o efeito do warfarin. São exemplos a vitamina K, a rifampicina, carbamazepina, barbitúricos, griseofulvina e colestiramina.
Os efeitos indesejáveis os warfarin consistem em hemorragia (principalmente no intestino e cérebro) e hepatotoxicidade. Também tem efeito teratogênico e, raramente, pode levar à necrose de tecidos moles como mama e nádegas.
Esse último efeito ocorre pela trombose nas vênulas logo após iniciado o tratamento.
Os anticoagulantes orais podem ser prescritos em terapias prolongadas para tratamento de trombose venosa profunda, embolia, coagulação na cirurgia extracorpórea (em casos de hemodiálise) e angina instável.
11.6 – Fármacos anti-plaquetários
As plaquetas são essenciais para a manutenção da homeostasia, inclusive na formação de tampões durante o processo de coagulação sanguínea. Além disso, promove a liberação de diversos mediadores inflamatórios, como visto no capítulo 05. Quando a taxa de plaquetas está baixa na circulação sanguínea diz-se que se trata de púrpura trombocitopênica.
Para a manutenção de níveis adequados de plaquetas e para bom funcionamento destas existem os fármacos antiplaquetários. Exemplo importante deste tipo de medicação é a aspirina (veja cap 05). A aspirina, sendo um AINE, inibe a ação da COX. Esse fármaco, muitas vezes, é administrado de forma contínua para impedir a agregação plaquetária e, consequentemente, impedir a formação de trombos. A aspirina diminui a síntese de tromboxanos sem reduzir a de prostaglandinas, através da inibição da COX.
Os agentes antiplaquetários são utilizados em casos de infarto agudo do miocárdio, alto risco do miocárdio, após cirurgia de revascularização, em síndromes coronarianas instáveis, após angioplastia, em acidentes vasculares cerebrais e na fibrilação atrial.
O clopidogrel (Plavix) é um antiplaquetário que também inibe a agregação plaquetária, podendo causar eczantema, diarreia e neutropenia.
Pode ser usado em acidente vascular cerebral, infarto do miocárdio e morte vascular.
11.7- Fármacos fibrinolíticos e antifibrinolíticos
A fibrinólise é um processo importante para desmanche de trombos e tampões da coagulação (veja cap 05).
Os fármacos fibrinolíticos aumentam a fibrinólise e o exemplo mais importante é a estreptoquinase. Este fármaco é extraído da cultura de bactérias estreptocócicas e tem a capacidade de ativar o plasminogênio, potencializando a cascata de fibrinólise.
Deve ser administrada na forma injetável. Tem sido utilizada no infarto agudo do miocárdio, acidente vascular cerebral, desobstrução de vasos sanguíneos e na tromboembolia arterial aguda.
A estreptoquinase (Streptase) possui como efeitos indesejáveis, hemorragias gastrintestinais, alergias e febre. É contra indicada em casos de sangramento interno, doença vascular hemorrágica, diáteses hemorrágicas, gravidez, hipertensão e procedimentos invasivos onde a hemostasia é importante.
Os efeitos dos fármacos fibrinolíticos podem ser revertidos pela ação dos antifibrinolíticos. Exemplo importante é o ácido tranexâmico, que inibe a ativação do plasminogênio.
O ácido tranexâmico (Transamin) pode ser administrado pelas vias oral ou injetável. É utilizado para tratamento ou prevenção de sangramentos como aqueles ocorridos em cirurgias, extração dentária, menorreia (perda excessiva de sangue menstrual) e para sangramento potencialmente fatal após uso prolongado de trombolíticos. Também o ácido épsilon aminocaproico (Ipsilon).
Cap. 12 – Broncodilatadores e Glicocorticóides 12.1 – O sistema respiratório
A respiração é um movimento involuntário controlado pelo bulbo, no sistema nervoso central. Os fatores que influenciam a respiração são a pressão de CO2 e a pressão de O2 no sangue.
O controle da respiração é realizado por nervos parassimpáticos (veja capítulo 03) e simpáticos (veja capítulo 04).
No sistema respiratório, os nervos parassimpáticos liberam acetilcolina, que promove broncoconstrição. Já os simpáticos liberam noradrenalina, que promovem a broncodilatação.
A adrenalina também promove broncodilatação ao ser liberada pela medula supra-renal. O pulmão tem receptores muscarínicos, para acetilcolina, e noradrenérgicos, para adrenalina e noradrenalina.
12.2 – Distúrbios do sistema respiratório
A asma é um distúrbio do sistema respiratório que se caracteriza pela obstrução reversível das vias aéreas inferiores (brônquios e bronquíolos), causado pela broncoconstrição, e que impede a passagem de ar.
Os sintomas da asma incluem ataques de dispnéia (dificuldade em liberar o ar), sibilos e tosses. A asma pode ser aguda ou crônica. Para seu tratamento devem ser usados broncodilatadores e anti-inflamatórios do tipo glicocorticóide.
A asma alérgica envolve um processo inflamatório, onde o indivíduo fica sensibilizado a um fator ambiental chamado alérgeno. Exemplos de fatores que levam à asma alérgica são pólen, ar frio e exercícios físicos (veja capítulo 05).
Ao entrar em contato com o alérgeno pela primeira vez, os linfócitos T helper (LTh) tipo 2 são ativados e liberam citocinas inflamatórias. Essas citocinas ativam os linfócitos B (LB), os quais sintetizam e liberam anticorpos do tipo IgE contra o alérgeno. A produção do anticorpo, então, promove a sensibilização do indivíduo contra esse alérgeno.
O indivíduo, ao entrar em contato novamente com o alérgeno, já estará sensibilizado. Assim, nesse próximo contato, a produção de anticorpos será muito mais rápida e haverá um processo exacerbado de resposta imunológica, denominado hipersensibilidade tipo I, ou alergia.
Nessa reação, há liberação de histamina, a qual promove a broncoconstrição quando se liga aos receptores H dos brônquios e bronquíolos.
12.3 – Broncodilatadores
12.3.1 – Agonistas adrenérgicos
Os broncodilatadores classificados como agonistas adrenérgicos promovem dilatação dos brônquios através de sua ligação aos receptores adrenérgicos (veja capítulo 04). Em geral, podem ser administrados por inalação, via oral ou via injetável.
A forma inalatória age muito rapidamente, pois tão logo o fármaco é administrado, chega aos brônquios e bronquíolos. Os broncodilatadores agonistas adrenérgicos podem ter ação curta ou longa.
A – ação curta: os exemplos mais importantes são o salbutamol (Aerolin) e a terbutalina (Bricanyl). O efeito ocorre dentro de 30 minutos após a administração e pode durar até 6 horas. Podem ser administrados como tratamento ou durante crises asmáticas.
B- ação longa: exemplos são o salmeterol (Serevent, Seretide), formoterol (Alenia, Foraseq) e o fenoterol (Berotec). São administrados por via inalatória e sua duração de ação pode ser de até 8 horas. Podem ser usados para tratamento da asma ou como adjuvantes de outros. Podem causar tremores como efeito adverso.
12.3.2 – Xantinas
As xantinas são encontradas originalmente em plantas. Exemplos são teofilina, teobromina e cafeína. A teofilina pode ser encontrada em chás, a teobromina no cacau e a cafeína, obviamente, no café. Terapeuticamente, apenas a teofilina é utilizada como broncodilatador.
Aliada à amina, a teofilina dá origem à aminofilina, importante broncodilatador com ação antiasmática. Ambas, teofilina e aminofilina, são
Aliada à amina, a teofilina dá origem à aminofilina, importante broncodilatador com ação antiasmática. Ambas, teofilina e aminofilina, são