ANEXO I RESUMO DAS CARACTERÍSTICAS DO MEDICAMENTO

ANEXO I

RESUMO DAS CARACTERÍSTICAS DO MEDICAMENTO

2

2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA

A suspensão oral contém 10 mg/ml de nevirapina (princípio activo) sob a forma de 10,35 mg/ml de nevirapina hemidratada.

Excipientes, ver 6.1.

3. FORMA FARMACÊUTICA Suspensão oral

4. INFORMAÇÕES CLÍNICAS 4.1 Indicações terapêuticas

Nevirapina está indicada como parte de uma terapia de combinação no tratamento antiviral de doentes infectados com VIH-1 com imunodeficiência progressiva ou avançada .

A maioria das experiências com nevirapina é em combinação com inibidores nucleosidos da transcriptase reversa. Actualmente existem dados insuficientes sobre a eficácia do uso subsequente da combinação tripla incluindo inibidores da protease após a terapêutica com nevirapina.

Ver Secção 5.1 Propriedades Farmacodinâmicas 4.2 Posologia e modo de administração

Doentes desde os 2 meses até aos 8 anos de idade

A dose recomendada para doentes desde os 2 meses até aos 8 anos de idade é de 4 mg/kg uma vez por dia durante duas semanas, seguida de 7 mg/kg duas vezes ao dia a partir daí. A dose diária total não deve exceder 400 mg em nenhum doente.

Doentes dos 8 até aos 16 anos de idade

A dose recomendada para doentes desde os 8 até aos 16 anos de idade é de 4 mg/kg uma vez por dia durante duas semanas, seguida de 4 mg/kg duas vezes por dia a partir daí. A dose diária total não deve exceder 400 mg em nenhum doente.

Doentes com 16 ou mais anos de idade

A dose recomendada de nevirapina é de 20 ml (200 mg)-suspensão oral por dia durante os primeiros 14 dias (este período de indução deve ser utilizado, dado ter-se observado que diminuía a frequência de exantema), seguido de 20 ml (200 mg)-suspensão oral duas vezes por dia,

associado com, pelo menos, dois agentes anti-retrovirais, aos quais o doente não tenha sido previamente exposto. O aparecimento rápido e uniforme de vírus resistentes dá-se quando a nevirapina é administrada em monoterapia: assim, a nevirapina deve ser sempre administrada em

3

terapêutica de combinação. Na terapêutica antiretroviral administrada concomitantemente, dever- se-á utilizar a dosagem e monitorização recomendadas.

É importante que seja administrada toda a dose medida de suspensão oral de nevirapina. Isto é facilitado utilizando a seringa fornecida. Se for utilizado um dispositivo de medição alternativo (p.ex. um copo ou uma colher-de-chá para administrar doses mais elevadas) é importante que seja lavado de forma a garantir a completa remoção de resíduos de suspensão oral.

A Nevirapina também se encontra disponível em comprimidos de 200 mg para doentes com 16 ou mais anos de idade.

Todos os doentes com idade inferior a 16 anos aos quais esteja a ser administrado Viramune suspensão oral, devem ser regularmente pesados, para determinar se é necessário ajuste da dose.

A dose diária máxima para todos os doentes, não deve exceder 400mg.

Os testes analíticos, que incluem os testes de função hepática, devem ser realizados antes de iniciar o tratamento com nevirapina e a intervalos regulares durante a terapêutica.

O tratamento com nevirapina deve ser suspenso caso os doentes apresentem exantema grave ou exantema acompanhado de sintomatologia constitucional tal como febre, formação de vesículas, lesões orais, conjuntivite, edema, dores articulares ou musculares ou mal-estar generalizado. Os doentes com exantema durante o período de 14 dias de indução com 200 mg/dia (4 mg/kg/dia para doentes pediátricos) não devem ser submetidos a aumento da dose de nevirapina enquanto o exantema não tiver desaparecido.

Ver Secção 4.4 Advertências e precauções especiais de utilização

A administração de nevirapina deve ser interrompida em doentes com alterações moderadas ou graves da função hepática (excluindo γ-GT), até que os testes da função hepática retornem aos valores basais. A nevirapina poderá, então, ser re-iniciada a 200 mg por dia (4 mg/kg/dia para doentes pediátricos). O aumento da dose diária para 200 mg duas vezes por dia (4 ou 7 mg/kg duas vezes por dia para doentes pediátricos, dependendo da idade; ver acima) deverá ser feito com precaução, após observação cuidada. O tratamento com nevirapina deverá ser abolido definitivamente em caso de recidiva de alterações moderadas ou graves dos testes da função hepática.

Os doentes que interrompam o tratamento com nevirapina por períodos superiores a 7 dias deverão reiniciar o tratamento com a dosagem de indução recomendada, utilizando 200 mg por dia (4 mg/kg/dia para doentes pediátricos) durante os primeiros 14 dias , seguido de 200 mg duas vezes por dia (4 ou 7 mg/kg duas vezes por dia para doentes pediátricos, dependendo da idade;

ver acima).

Não existem dados que permitam recomendar uma dosagem de nevirapina em doentes com disfunção hepática, insuficiência renal ou submetidos a diálise.

A nevirapina deve ser administrada por médicos que tenham experiência no tratamento de infecções por VIH.

4.3 Contra-indicações

Hipersensibilidade à substância activa ou a qualquer dos excipientes.

4.4 Advertências e precauções especiais de utilização

4

Com base nos dados de farmacodinamia (ver secção 5.1) a nevirapina deve ser usada unicamente com, pelo menos, dois outros agentes anti-retrovirais.

Têm-se registado reacções cutâneas graves e potencialmente fatais, em doentes tratados com nevirapina, incluindo a síndrome de Stevens-Johnson (SSJ) e necrólise epidérmica tóxica (NET).

Foram referidos casos fatais de NET e SSJ. A nevirapina deverá ser suspensa em doentes que desenvolvam exantema grave ou exantema acompanhado por sintomas constitucionais tais como febre, formação de vesículas, lesões orais, conjuntivite, edema facial, dores articulares ou musculares, mal-estar generalizado ou elevações graves nos testes da função hepática.

Embora a nevirapina seja extensamente metabolizada no fígado e os metabolitos da nevirapina sejam extensamente eliminados pelo rim, a farmacocinética da nevirapina não foi ainda avaliada em doentes com disfunção hepática ou renal. Consequentemente, a nevirapina não deve ser utilizada em doentes com insuficiência renal ou hepática.

Ocorreram casos de hepatotoxicidade grave e potencialmente fatais, incluindo hepatite fulminante fatal, em doentes tratados com nevirapina.

Têm sido referidas alterações dos testes da função hepática durante a administração de

nevirapina, algumas durante as primeiras semanas de tratamento. A administração de nevirapina deverá ser interrompida em doentes com alterações moderadas ou graves dos testes da função hepática (excepto aumentos isolados e assintomáticos da γ-GT), até que os testes da função hepática retornem aos valores basais. Nevirapina poderá, então, ser re-iniciada a 200 mg por dia (4 mg/kg/dia para doentes pediátricos). O aumento da dose diária para 200 mg duas vezes por dia (4 ou 7 mg/kg duas vezes por dia para doentes pediátricos, dependendo da idade; ver acima) deverá ser feito com precaução, após observação cuidada. Nevirapina deverá ser definitivamente abolida caso as alterações moderadas ou graves da função hepática recidivem. Uma vez que a hepatite clínica tem sido referida ocasionalmente nos doentes tratados com nevirapina, alguns nas primeiras semanas após o início da terapêutica, a monitorização da ALT (SGPT) e AST (SGOT) é fortemente recomendada, especialmente os primeiros 6 meses de tratamento comnevirapina.

A nevirapina não constitui uma cura para a infecção por VIH-1; os doentes poderão continuar a sofrer as doenças associadas com um estado avançado de infecção por VIH-1, incluindo infecções oportunistas.

Desconhecem-se, actualmente, quais os efeitos de nevirapina a longo prazo. O tratamento com nevirapina não demonstrou reduzir o risco de transmissão do VIH-1 a terceiros, por contacto sexual ou contaminação do sangue.

Os doentes deverão ser instruídos de que o exantema constitui o principal sintoma de toxicidade de nevirapina. Os doentes deverão ser aconselhados a informar imediatamente o médico

assistente caso ocorra qualquer exantema. A maioria dos exantemas associados com nevirapina ocorrem nas primeiras 6 semanas após o início do tratamento. Consequentemente, deverá proceder-se a uma monitorização cuidadosa dos doentes em caso de aparecimento de exantema durante este período. Os doentes deverão ser avisados de que o aumento da dose não se verificará em caso de ocorrência de qualquer exantema durante o período de duas semanas de indução, até que o exantema desapareça. Qualquer doente que apresente exantema grave ou exantema acompanhado por sintomas constitucionais tais como febre, formação de vesículas, lesões orais, conjuntivite, edema, dores musculares ou articulares ou mal-estar generalizado deverão

interromper o tratamento e consultar um médico. Deve ser assegurada uma monitorização cuidadosa dos doentes pediátricos, especialmente durante as primeiras 6 semanas de tratamento, uma vez que estes doentes não podem da mesma forma que os adultos detectar ou relatar a ocorrência de reacções cutâneas.

5

A nevirapina pode interagir com alguns medicamentos; consequentemente, os doentes devem ser aconselhados a comunicar ao seu médico assistente o uso de quaisquer outros medicamentos.

Os contraceptivos orais e outros métodos hormonais de contracepção não devem ser utilizados como único método anti-concepcional na mulher tratada com nevirapina, uma vez que a

nevirapina pode diminuir a concentração plasmática destes medicamentos. Por esta razão, e para reduzir o risco de transmissão do VIH, é recomendada a contracepção de barreira (ex.

preservativos). Por outro lado, quando os contraceptivos orais são usados para regulação hormonal durante a administração de nevirapina, os efeitos terapêuticos devem ser monitorizados.

4.5 Interacções medicamentosas e outras

Análogos nucleosidos: Não são necessários quaisquer ajustamentos de dosagem quando se administra nevirapina em associação com zidovudina, didanosina ou zalcitabina. Quando se procedeu ao agrupamento dos dados de zidovudina obtidos em dois estudos (n = 33), em que os doentes infectados com o VIH-1 foram tratados com nevirapina 400 mg/dia em monoterapia ou associado a

200-300 mg/dia de didanosina ou 0,375 a 0,75 mg/dia de zalcitabina numa terapêutica subjacente de zidovudina, a nevirapina produziu uma redução não-significativa de 13 % na área sob a curva (AUC) de zidovudina, para além de um aumento não-significativo de 5,8 % na Cmax de

zidovudina. Num subgrupo de doentes (n = 6) tratados com nevirapina 400 mg/dia e didanosina sobre uma terapêutica subjacente de zidovudina, a nevirapina produziu uma redução significativa de 32% na AUC de zidovudina e uma redução não significativa de 27 % de C_max de zidovudina.

Os dados emparelhados são sugestivos de que a zidovudina não exerceu qualquer efeito sobre a farmacocinética da nevirapina. Num estudo cruzado, a nevirapina não exerceu qualquer efeito sobre a farmacocinética, em estado de equilíbrio, de didanosina (n = 18) ou zalcitabina (n = 6).

Um estudo de 36 dias em doentes infectados por VIH (n = 25), aos quais foi administrado

nevirapina, nelfinavir (750 mg três vezes por dia) e estavudina (30-40 mg duas vezes por dia) não revelou alterações estatisticamente significativas na AUC, nem na Cmax. de estavudina. Além disso, um estudo farmacocinético numa população de 100 doentes aos quais foi administrado lamivudina com nevirapina ou placebo, não revelou alterações na clearance aparente da

lamivudina, nem no volume de distribuição, sugerindo não haver efeito de indução da nevirapina na clearance de lamivudina.

Inibidores da Protease: Nevirapina é um indutor ligeiro a moderado da enzima hepática CYP3A;

nestas condições é possível que a co-administração com inibidores da protease (também metabolizados pelo CYP3A) possa resultar numa alteração na concentração plasmática de qualquer um dos agentes.

Os resultados obtidos num estudo clínico (n = 31) com doentes infectados por VIH a quem foi administrado nevirapina e saquinavir (cápsulas de gelatina dura; 600 mg três vezes por dia) indicaram que a sua co-administração produz uma redução média de 24 % (p = 0,041) na AUC de saquinavir sem alterações significativas nos níveis plasmáticos de nevirapina. Esta redução nos níveis de saquinavir devida a esta interacção podem, para além disso, reduzir os níveis plasmáticos marginais de saquinavir, os quais são atingidos com a formulação em cápsulas de gelatina dura.

Os resultados obtidos num estudo clínico (n = 25) com doentes infectados por VIH a quem foi administrado nevirapina e indinavir (800 mg a intervalos de 8 horas) indicaram que a sua co- administração produz uma redução média de 28 % (p < 0,01) na AUC de indinavir e alteração não significativa nos níveis plasmáticos de nevirapina. Não foram obtidas conclusões clínicas definitivas sobre o impacto potencial da co-administração de nevirapina e indinavir. Deverá ser

6

considerado o aumento da dose de indinavir para 1000 mg a intervalos de 8 horas quando o indinavir é administrado com a nevirapina 200 mg duas vezes por dia; contudo, não existem actualmente à disposição dados confirmativos de que a actividade anti-viral de curto prazo ou de longo prazo do indinavir 1000 mg a intervalos de 8 horas com nevirapina 200 mg duas vezes por dia seja diferente da de indinavir 800 mg a intervalos de 8 horas com nevirapina 200 mg duas vezes por dia.

Os resultados obtidos num estudo clínico (n = 25) com doentes infectados por VIH a quem foi administrado nevirapina e ritonavir (600 mg duas vezes por dia [utilizando um regime de aumento gradual da dose]) indicaram que a sua co-administração não produz uma alteração significativa nos níveis plasmáticos de nevirapina ou ritonavir. Não houve um aumento das preocupações de segurança com a co-administração de nevirapina com qualquer um dos três inibidores da protease quando utilizados em combinação.

Um estudo de 36 dias em doentes infectados por VIH (n = 25), aos quais foi administrado

nevirapina, nelfinavir (750 mg três vezes por dia) e estavudina (30-40 mg duas vezes por dia) não revelou alterações estatisticamente significativas nos parâmetros farmacocinéticos de nelfinavir após a adição de nevirapina (AUC + 4 %, C_max.+14 % e C_min.+2 %). Os níveis de nevirapina quando comparados com os controlos históricos, aparentemente não se alteraram.

Ketoconazol: Num estudo, a administração de nevirapina 200 mg duas vezes por dia com ketoconazol 400 mg todos os dias conduziram a uma redução significativa (uma redução média de 63 % da AUC de ketoconazol e uma redução média de 40 % da Cmax de ketoconazol). No mesmo estudo, a administração de ketoconazol conduziu a um aumento de 15-28 % dos níveis plasmáticos de nevirapina comparado com os controlos históricos. Ketoconazol e nevirapina não devem ser administrados concomitantemente. Não se conhecem os efeitos da nevirapina com itraconazol. Apesar de não terem sido realizados estudos de interacção, medicamentos antifúngicos que têm eliminação renal (p.e. fluconazol) poderão substituir o ketoconazol.

Contraceptivos orais: Não existem dados clínicos sobre os efeitos de nevirapina sobre a farmacocinética dos contraceptivos orais. A nevirapina poderá reduzir as concentrações plasmáticas dos contraceptivos orais (bem como de outros contraceptivos hormonais);

consequentemente, os contraceptivos orais não devem ser utilizados como o único método de controlo da natalidade em doentes a serem tratados com nevirapina. Para outros usos terapêuticos requerendo regulação hormonal, o efeito terapêutico em doentes a serem tratados com nevirapina deve ser monitorizado.

Outros medicamentos metabolizados pelo CYP3A: Nevirapina é um indutor do CYP3A e potencialmente CYP2B6, ocorrendo a indução máxima dentro de 2-4 semanas após o ínicio da terapêutica de dose múltipla. Em particular, têm havido relatos de terem sido necessários ajustes na posologia da metadona em doentes sob tratamento com metadona. Outros compostos, que são substractos destas isoformas, podem sofrer decréscimos das concentrações plasmáticas quando co-administrados com nevirapina. Consequentemente, é recomendada uma monitorização cuidadosa da terapêutica efectiva de medicamentos metabolizados a nível do P450, quando administrados em combinação com nevirapina.

Inibidores da isoenzima CYP: Os resultados de um estudo de interacção nevirapina-claritromicina (n = 18) resultou numa redução significativa da AUC (- 30 %) e da C_max.(- 46 %) da

claritromicina, mas num aumento significativo da AUC (58 %) e da Cmax. (62 %) do metabolito activo 14-OH da claritromicina. Houve um aumento significativo da Cmin. (28 %) da nevirapina e um aumento não significativo da AUC (26 %) e da Cmax. (24 %) da nevirapina. Estes resultados sugerem que não é necessário o ajuste da dose da claritromicina, nem da nevirapina quando coadministradas. No entanto, é recomendada uma monitorização cuidadosa das alterações hepáticas e da actividade do complexo intracelular anti Mycobacterium avium (CMA).

7

Monitorização do estado de equilíbrio de nevirapina através das concentrações plasmáticas em doentes que receberam tratamentos de longa duração de nevirapina revelou que as concentrações de nevirapina estavam elevadas em doentes que receberam cimetidina (+21 %, n = 11) e

macrólidos (+12 %, n = 24), conhecidos inibidores do CYP3A.

Indutores da isoenzima CYP: Num estudo aberto (n = 13) realizado para determinar o efeito da nevirapina na farmacocinética da rifampicina em estado de equilíbrio não houve alteração significativa na Cmax., nem na AUC da rifampicina. Contrariamente, a rifampicina causou uma diminuição significativa da AUC (- 58 %), Cmax.(- 50 %) e Cmin.(- 68 %) da nevirapina, comparando com os dados históricos.

O estado de equilíbrio da nevirapina através das concentrações foi reduzido em doentes que receberam rifabutina (- 16 %, n = 19), um conhecido indutor do CYP3A.

No conjunto, actualmente não existem dados suficientes que permitam determinar se é necessário ajustar a dose quando a nevirapina e rifampicina ou rifabutina são coadministradas.

Consequentemente, estes medicamentos só deverão ser utilizados concomitantemente, se for claramente indicado e com monitorização cuidadosa.

Outras informações: Estudos utilizando microssomas hepáticos humanos indicaram que a formação dos metabolitos hidroxilados de nevirapina não era afectada pela presença de dapsona, rifabutina, rifampicina e trimetoprim/sulfametoxazol. O ketoconazol e eritromicina inibiram significativamente a formação de metabolitos hidroxilados de nevirapina.

4.6 Gravidez e aleitamento

Não foi detectada qualquer teratogenicidade nos estudos sobre reprodução realizados na rata e coelha grávidas. Não existem estudos adequados e bem controlados na mulher grávida.

Os resultados preliminares de um estudo farmacocinético (ACTG 250) de 10 mulheres grávidas infectadas com o VIH-1, tratadas com uma dose oral única de 100 ou 200 mg de nevirapina com uma mediana de 5,8 horas antes da administração, indicam que a nevirapina atravessa facilmente a placenta, sendo detectada no leite materno. Recomenda-se que as mães infectadas com o VIH não amamentem os filhos, a fim de evitar o risco de transmissão pós-natal por VIH; recomenda- se ainda que as mães devem interromper o aleitamento caso sejam submetidas a tratamento com nevirapina.

Actualmente nevirapina não pode ser recomendada a mulheres grávidas ou que amamentam.

4.7 Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas

Não existem estudos específicos sobre a capacidade de conduzir veículos e utilizar máquinas.

Contudo, foi relatada sonolência em associação com a terapia com nevirapina e, se tal ocorrer durante a administração de nevirapina, é aconselhável abster-se destas actividades.

4.8 Efeitos indesejáveis

Adultos

Os efeitos indesejáveis referidos com maior frequência relacionados com o tratamento de nevirapina, em todos os ensaios clínicos, incluíram exantema, náuseas, fadiga, febre, cefaleias, sonolência, vómitos, diarreia, dor abdominal e mialgia. As alterações mais frequentes observadas nos testes laboratoriais foram aumentos nas provas da função hepática (PFH), incluindo SGPT,

8

SGOT, γ-GT bilirrubina total e fosfatase alcalina. Aumentos assintomáticos dos níveis de γ-GT são os mais frequentes. Foram reportados casos de icterícia e hepatite. Ocorreram casos de hepatotoxicidade grave e potencialmente fatais, incluindo hepatite fulminante fatal, em doentes tratados com nevirapina.

O exantema constitui a principal toxicidade clínica de nevirapina, tendo o exantema atribuível a nevirapina sido observado em 16 % dos doentes tratados com regimes associados em estudos controlados de Fase II/III. Nestes estudos clínicos, 35 % dos doentes tratados com nevirapina apresentaram exantema, versus 19 % dos doentes tratados nos grupos de controlo com

zidovudina+didanosina ou zidovudina em monoterapia. Registaram-se reacções cutâneas graves ou potencialmente fatais em 6,6 % dos doentes tratados com nevirapina, contra 1,3 % dos doentes tratados nos grupos de controlo. No total, 7 % dos doentes interrompeu a nevirapina devido ao exantema.

Os exantemas observados são geralmente de carácter ligeiro a moderado, erupções cutâneas maculopapulares eritematosas, com ou sem prurido, localizadas no tronco, face e extremidades.

Foram reportadas reacções alérgicas (anafilaxia, angioedema e urticária). Em doentes tratados com nevirapina ocorreram reacções cutâneas graves e potencialmente fatais incluindo síndrome de Stevens-Johnson (SSJ) e necrólise epidérmica tóxica (NET). Foram referidos casos fatais de SSJ e NET. A maioria dos exantemas graves ocorreu durante os primeiros 28 dias do tratamento e alguns requereram hospitalização, com um dos doentes necessitando de intervenção cirúrgica.

Têm sido reportados casos de exantema associado a sintomas constitucionais tais como febre, atralgia, mialgia e linfoadenopatia associado a um ou mais dos seguintes: hepatite, eosinofilia, granulocitopénia, disfunção renal ou outras envolventes viscerais.

Doentes pediátricos

Com base na experiência com 361 doentes pediátricos tratados em ensaios clínicos, os efeitos adversos mais frequentemente relacionados com a nevirapina foram semelhantes aos observados em adultos, com a excepção de granulocitopénia que foi mais comum em crianças. Dois doentes tratados com nevirapina apresentaram o sindrome de Stevens-Johnson ou o sindrome transitório de Stevens-Johnson de necrólise epidérmica tóxica. Ambos os doentes recuperaram após descontinuação do tratamento com nevirapina.

4.9 Sobredosagem

Não existe qualquer antídoto conhecido para a sobredosagem de nevirapina. Foram reportados casos de sobredosagem de nevirapina com doses de 800 a 1800 mg por dia até 15 dias. Os doentes tiveram experiências de edema, eritema nodoso, fadiga, febre, cefaleias, insónia, náuseas, infiltrados pulmonares, exantema, vertigens, vómitos e perda de peso. Todos estes efeitos

diminuiram após a interrupção da nevirapina.

5. PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS 5.1 Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: agente anti-viral, ATC código

J05A G01

A nevirapina é um inibidor não-nucleosídio da transcriptase reversa (INNTR) do VIH-1. A nevirapina liga-se directamente à transcriptase reversa e bloqueia as actividades RNA- dependentes e DNA-dependentes da DNA polimerase, provocando uma ruptura do local catalítico da enzima. A actividade da nevirapina não é competitiva relativamente aos trifosfatos

9

padrão ou nucleosídicos. A transcriptase reversa do VIH-2 e as DNA polimerases eucarióticas (nomeadamente as DNA polimerases humanas α, β, γ ou δ

)

Resistência

VIH isolados com reduzida susceptibilidade (100 a 250 vezes) à nevirapina emergem in vitro . Em VIH isolados de doentes tratados com nevirapina ou nevirapina + zidovudina durante uma a 12 semanas ocorrem alterações fenotípicas e genotípicas. Na semana 8 da monoterapia com nevirapina, 100 % dos doentes testados tinham VIH isolados com um decréscimo > 100 vezes em susceptibilidade à nevirapina, independentemente da dose. A terapêutica combinada de

nevirapina + zidovudina não alterou a taxa emergente de resistência a nevirapina do vírus. Num ensaio com nevirapina + zidovudina + didanosina em doentes que não tinham sido previamente tratados, após 6 meses de tratamento, a diminuída susceptibilidade fenotípica a nevirapina emergiu em 21 % (5/24) dos doentes cujo plasma foi submetido a teste. O vírus foi suprimido nas outras 19 amostras de plasma. Não foi estabelecida a relevância clínica das alterações fenotípicas e genotípicas associadas à nevirapina.

Resistência cruzada

Foi observado in vitro o rápido aparecimento de estirpes de VIH que apresentam resistência cruzada a INNTRs. Os dados sobre resistência cruzada entre INNTR nevirapina e análogos de inibidores nucleosidos da transcriptase reversa são muito limitados. Em quatro doentes vírus isolados resistentes à zidovudina testados in vitro mantinham susceptibilidade à nevirapina e em seis doentes vírus isolados resistentes à nevirapina eram susceptíveis à zidovudina e didanosina.

A resistência cruzada entre nevirapina e inibidores da protease do VIH é pouco provável porque os alvos enzimáticos envolvidos são diferentes.

Efeitos Farmacodinâmicos

Nevirapina foi avaliada tanto em novos doentes como em doentes pré-tratados. Os resultados de um estudo (ACTG 241) avaliaram a terapêutica tripla com nevirapina, zidovudina e didanosina comparada com zidovudina + didanosina, em 398 doentes infectados com VIH-1 (média basal 153 CD4+células mm³;plasma VIH-1 RNA 4,59 log₁₀ cópias/ml), que tinham recebido pelo menos 6 meses de tratamento com análogos nucleosídicos antes do início (mediana 115

semanas). Estes doentes largamente tratados demonstraram uma melhoria significativa do grupo com terapêutica tripla relativamente ao grupo com terapêutica dupla durante um ano tanto no RNA viral e CD4+contagem de células.

Uma resposta duradoura durante pelo menos um ano foi documentada num estudo (INCAS) para a terapêutica tripla com nevirapina, zidovudina e didanosina comparada com zidovudina + didanosina ou nevirapina + zidovudina, em 151 infectados com VIH-1, tratamento em novos doentes CD4+contagem de células de 200-600 células/mm³ (média 376 células/mm³) e média basal de concentração plasmática de VIH-1 RNA de 4,41 log₁₀ cópias/ml (25.704 cópias/ml). As doses de tratamento foram de 200 mg de nevirapina diários durante duas semanas, seguido de 200 mg duas vezes por dia, ou placebo; zidovudina, 200 mg três vezes por dia; didanosina, 125 mg ou 200 mg duas vezes por dia (dependendo do peso).

Os dois estudos controlados mais alargados de nevirapina descritos acima avaliaram ambas as combinações de nevirapina com zidovudina e didanosina; actualmente existem informações limitadas sobre a actividade e segurança a longo termo de combinações de outros medicamentos antiretrovirais. A nevirapina foi também estudada em combinação com outros agentes

antiretrovirais, p.e. zalcitabina, stavudina, lamivudina, indinavir, ritonavir, nelfinavir e

saquinavir. Não foram reportados novos problemas de segurança para estas combinações, embora a experiência clínica seja ainda de alguma forma limitada.

Estão em curso estudos para avaliar a eficácia e segurança das terapêuticas de combinação com nevirapina em doentes que não responderam ao tratamento com inibidores da protease. Serão

10

recolhidos dados sobre a eficácia e segurança do tratamento com inibidor da protease após o fracasso das combinações de nevirapina.

5.2 Propriedades farmacocinéticas

Adultos

A nevirapina é rapidamente absorvida (> 90 %) após a administração oral em voluntários saudáveis e em adultos infectados com VIH-1. A biodisponibilidade absoluta em 12 voluntários saudáveis após administração de dose única, foi de 93 ± 9 % (DP médio) para o comprimido de 50 mg e de 91 ± 8 % para uma solução oral. Obtiveram-se concentrações plasmáticas de pico de 2 ± 0,4 μg/ml (7,5 μM) 4 horas após uma dose única de 200 mg. Após a administração de doses múltiplas, as concentrações pico de nevirapina parecem aumentar linearmente nos limites de dosagem de 200 a 400 mg/dia. As concentrações mínimas em estado estacionário de vale de 4,5

± 1,9 μg/ml (17 ± 7 μM), (n = 242) foram obtidas com a dose de 400 mg/dia.

Os comprimidos e a suspensão oral de nevirapina demonstraram ter uma biodisponibilidade comparável e intercambiável em doses até 200 mg.

A absorção de nevirapina não é afectada por alimentos, anti-ácidos ou medicamentos formulados com um agente tamponante alcalino (p.e. didanosina).

Nevirapina é lipofílica, apresentando-se essencialmente não-ionizada a pH fisiológico. Após a administração endovenosa em adultos saudáveis, o volume de distribuição (Vdss) de nevirapina foi igual a 1,21 ± 0,09 l/kg, o que sugere que a nevirapina é amplamente distribuída no homem. A nevirapina atravessa facilmente a placenta e é detectada no leite materno. Nevirapina apresenta uma taxa de cerca de 60 % de ligação às proteínas plasmáticas, na gama de concentrações plasmáticas de

1-10 μg/ml. As concentrações de nevirapina no líquido cefalo-raquidiano no homem (n = 6) corresponderam a 45 % (± 5 %) das concentrações no plasma; esta taxa é aproximadamente igual à fracção não ligada às proteínas plasmáticas.

Nos estudos in vivo realizados no homem e nos estudos in vitro realizados com microssomas hepáticos humanos, foi demonstrado que a nevirapina sofre uma extensa biotransformação através do metabolismo do citocromo P450 (oxidativo), formando vários metabolitos

hidroxilados. Os estudos in vitro realizados com microssomas hepáticos humanos sugerem que o metabolismo oxidativo da nevirapina é primariamente mediado pelos isoenzimas do citocromo P450 da família CYP3A, embora outros isoenzimas possam desempenhar um papel secundário.

Num estudo de equilíbrio de massas/excreção realizado em oito voluntários saudáveis do sexo masculino tratados até atingir o estado de equilíbrio com nevirapina 200 mg administrado duas vezes por dia após uma dose única de 50 mg de 14C-nevirapina, recuperaram-se cerca de 91,4 ± 10,5 % da dose radiomarcada, tendo a urina (81,3 ± 11,1 %) constituído a via primária de excreção, quando comparada com as fezes

(10,1 ± 1,5 %). Mais de 80 % da radioactividade da urina era constituída por conjugados do glucuronido de metabolitos hidroxilados. Consequentemente, o metabolismo do citocromo P450, a conjugação do glucuronido e a excreção urinária dos metabolitos glucuronidados representam a via primária da biotransformação e eliminação de nevirapina no homem. Só uma pequena fracção (< 5 %) da radioactividade na urina (perfazendo < 3 % da dose total) era constituída por

substância original; consequentemente, a excreção renal desempenha um papel menor na eliminação do substância original.

A nevirapina demonstrou ser um indutor das enzimas metabólicas do citocromo P450 hepático. A farmacocinética da auto-indução é caracterizada por um aumento de cerca de 1,5 a 2 vezes na depuração oral aparente de nevirapina, à medida que o tratamento evolui de uma dose única para

11

duas a quatro semanas de administração de 200-400 mg/dia. A auto-indução produz ainda uma redução correspondente na fase terminal da semi-vida de nevirapina presente no plasma, de aproximadamente 45 horas (dose única) para aproximadamente 25-30 horas após administração múltipla com

200 - 400 mg/dia.

A farmacocinética da nevirapina não foi avaliada nos doentes com disfunção renal ou hepática.

Apesar de se ter verificado um ligeiro aumento do volume de distribuição ajustado para o peso de nevirapina nas mulheres quando comparado com os homens, não foram observadas diferenças significativas nas concentrações plasmáticas de nevirapina após administração de doses únicas ou múltiplas. A farmacocinética da nevirapina nos adultos infectados a VIH-1 não parece sofrer qualquer alteração com a idade (limites 19 - 68 anos) ou raça (Negra, Hispânica, Caucasiana).

Nevirapina não foi especificamente avaliada em doentes com idade superior a 65 anos.

Doentes pediátricos

A farmacocinética da nevirapina foi estudada em dois estudos abertos em crianças infectadas por VIH-1. Num dos estudos, nove crianças infectadas por VIH-1, com idades compreendidas entre os 9 meses e os 14 anos, receberam uma dose única (7,5 mg, 30 mg ou 120 mg por m²; n = 3 por dose) de suspensão de nevirapina em jejum matinal. A AUC e o pico da concentração de

nevirapina aumentaram em proporção com a dose. Após a absorção da nevirapina, as

concentrações plasmáticas médias diminuiram logaritmicamente de forma linear com o tempo. A fase terminal da semi-vida da nevirapina após uma dose única foi de 30,6 ± 10,2 horas.

Num segundo estudo com doses múltiplas, a suspensão ou os comprimidos de nevirapina (de 240 a 400 mg/m²/dia) foram administrados em monoterapia ou em combinação com ZDV ou ZDV e ddI em 37 doentes pediátricos infectados com VIH-1, com as seguintes demografias: sexo masculino (54 %), grupos raciais minoritários (73 %), idade média de 11 meses (intervalo: 2 meses - 15 anos). Estes doentes receberam 120 mg/m²/dia de nevirapina durante

aproximadamente 4 semanas, seguido de 120 mg/m²/duas vezes por dia (doentes > 9 anos de idade) ou 200 mg/m²/duas vezes ao dia

(doentes ≤ 9 anos de idade). A clearance da nevirapina ajustada em relação ao peso alcançou níveis máximos dos 1 aos 2 anos de idade e depois diminuiu com o aumento da idade. A clearance aparente da nevirapina ajustada em relação ao peso foi aproximadamente duas vezes superior em crianças com menos de 8 anos de idade quando comparadas com os adultos. A semi- vida da nevirapina para o grupo em estudo como um todo após dosagem para o estado de equilíbrio foi de 25,9 ± 9,6 horas. Com a administração prolongada do fármaco, os valores médios da semi-vida terminal alteraram com a idade da seguinte forma: 2 meses até 1 ano (32 horas), 1 aos 4 anos (21 horas), 4 aos 8 anos (18 horas), mais de 8 anos (28 horas).

5.3 Dados de segurança pré-clínica

Os dados pré-clínicos não revelaram quaisquer outras ocorrências especiais para além das observadas nos estudos clínicos baseados em estudos convencionais de segurança, farmacologia, toxicidade de dose repetida e genotoxicidade. Estão actualmente em curso estudos sobre a carcinogenicidade a longo prazo da nevirapina no modelo animal. Nos estudos de toxicologia sobre a reprodução, observaram-se sinais de diminuição da fertilidade em ratos.

6. INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS 6.1 Lista dos excipientes

12

Carbómero, parahidroxibenzoato de metilo, parahidroxibenzoato de propilo, sorbitol, sacarose, polisorbato 80, hidróxido de sódio e água purificada.

6.2 Incompatibilidades

Não aplicável.

6.3 Prazo de validade

2 anos.

O produto deve ser utilizado dentro dos 2 meses após abertura.

6.4 Precauções especiais de conservação

Não são necessárias precauções especiais de conservação.

6.5 Natureza e conteúdo do recipiente

Frasco de polietileno de alta densidade (HDPE) branco com um fecho em duas partes resistente às crianças (invólucro exterior de polietileno de alta densidade branco, invólucro interior de polipropileno natural) com um revestimento de espuma de polietileno de baixa densidade (LDPE). Cada frasco contém 240 ml de suspensão oral.

Seringa de 5ml para administração, de polipropileno transparente com embolo de borracha de silicone.

Adaptador frasco-seringa em polietileno de baixa densidade transparente.

6.6 Instruções de utilização e manipulação e eliminação

As dosagens requeridas devem ser medidas utilizando a seringa para administração e o adaptador que são fornecidos juntamente, como descrito nos passos de 1 a 5 que se seguem. O volume máximo que pode ser medido com a seringa é de 5 ml e, portanto, os passos de 3 a 5 têm de ser repetidos para dosear volumes superiores a 5 ml.

1. Agitar o frasco suavemente

2. Ajustar (pressionar e rodar) o adaptador na direcção da abertura do frasco 3. Inserir a seringa no adaptador

4. Inverter o frasco

5. Retirar o volume requerido

O frasco pode ser mantido fechado mediante o uso da tampa flexível do adaptador.

A suspensão oral de nevirapina deve ser utilizada em 2 meses após a primeira abertura do frasco.

7. TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO Boehringer Ingelheim International GmbH

Binger Strasse 173

13

Alemanha

8. NÚMERO(S) NO REGISTO COMUNITÁRIO DE MEDICAMENTOS EU/1/97/055/002

9. Data da primeira autorizaçÃo/renovaçÃo da autorizaçÃo DE INTRODUçÃo NO MERCADO

18.06.1999

10. DATA DA REVISÃO DO TEXTO

14

ROTULAGEM E FOLHETO INFORMATIVO

15

B. FOLHETO INFORMATIVO

16

FOLHETO INFORMATIVO Leia atentamente este folheto antes de tomar o medicamento.

- Conserve este folheto. Pode ter necessidade de o ler novamente.

- Caso tenha dúvidas, consulte o seu médico ou farmacêutico.

- Este medicamento foi receitado para si. Não deve dá-lo a outros; o medicamento pode ser-lhes prejudicial mesmo que apresentem os mesmos sintomas.

Neste folheto:

1. O que é VIRAMUNE suspensão oral e para que é utilizado 2. Antes de tomar VIRAMUNE suspensão oral

3. Como tomar VIRAMUNE suspensão oral 4. Efeitos secundários possíveis

5. Conservação de VIRAMUNE suspensão oral

Denominação do medicamento

VIRAMUNE 50 mg/5 ml suspensão oral Nevirapina

[

]

- A substância activa é . Nevirapina. Cada ml de VIRAMUNE suspensão oral contém 10 mg do princípio activo nevirapina (sob a forma de nevirapina hemidratada).

- Os outros ingredientes são carbómero, parahidroxibenzoato de metilo, parahidroxibenzoato de propilo, sorbitol, sacarose, polisorbato 80, hidróxido de sódio e água.

[

]

O titular da autorização de comercialização de VIRAMUNE suspensão é:

Boehringer Ingelheim International GmbH Binger Strasse 173

55216 Ingelheim am Rhein Alemanha

VIRAMUNE suspensão oral é fabricado por:

Boehringer Ingelheim Pharma KG Binger Strasse 173

55216 Ingelheim am Rhein Alemanha

1. O QUE É

VIRAMUNE SUSPENSÃO ORAL

[

]

VIRAMUNE suspensão oral é comercializado sob a forma de suspensão em frascos de plástico para uso oral, com 240 ml de suspensão por frasco. Para medir a dose correcta é incluída uma seringa plástica de medição. A substância activa nevirapina pertence a um grupo de medicamentos denominados antiretrovirais, utilizados no tratamento da infecção pelo Vírus da Imunodeficiência Humana (VIH).

[

]

17

VIRAMUNE suspensão oral é utilizado em associação com outros antiretrovirais do VIH para tratamento da infecção por VIH em crianças e adultos. A infecção por VIH é uma doença transmitida através do sangue infectado ou por contacto sexual com um indivíduo infectado.

É fundamental compreender que VIRAMUNE suspensão oral não constitui uma cura para a infecção por VIH e que você ou o seu filho poderão continuar a apresentar infecções ou outras doenças associadas à infecção por VIH. É ainda fundamental compreender que VIRAMUNE suspensão oral não demonstrou reduzir o risco de transmissão do VIH a terceiros por contacto sexual ou contaminação sanguínea. VIRAMUNE suspensão oral é particularmente apropriado para crianças (doentes com menos de 16 anos de idade) ou adultos que não possam engolir comprimidos. Faz-se notar que o VIRAMUNE também se encontra disponível em comprimidos de 200 mg para adultos

(16 ou mais anos de idade).

2. ANTES DE TOMAR VIRAMUNE SUSPENSÃO ORAL

[

]

O VIRAMUNE suspensão oral pode ser utilizado em crianças de dois ou mais meses de idade.

Siga sempre as instruções exactas do médico do seu filho quanto à utilização de VIRAMUNE suspensão oral.

[

]

Não tome VIRAMUNE suspensão oral:

- se tem hipersensibilidade (alergia) à (ao) Nevirapina ou a qualquer outro ingrediente de VIRAMUNE suspensão oral.

[

]

Deverá advertir o seu médico assistente caso você ou o seu filho sofram, ou tenham sofrido, de doença renal ou hepática. Além disso, uma vez que VIRAMUNE demonstrou provocar variações na função hepática, o seu médico assistente poderá desejar proceder à monitorização da sua função hepática, ou do seu filho, através de testes sanguíneos realizados antes e durante o tratamento com VIRAMUNE suspensão oral. O seu médico assistente poderá considerar que os efeitos de VIRAMUNE suspensão oral sobre o seu fígado, ou do seu filho, são negativos, podendo decidir suspender o tratamento. É importante compreender que Viramune suspensão oral pode originar toxicidade hepática a qual no pior dos casos pode ser grave ou potencialmente fatal, resultando em morte (ver informações pormenorizadas em " EFEITOS SECUNDÁRIOS POSSIVEIS").

Uma vez que VIRAMUNE suspensão oral pode interagir com outros medicamentos, deverá advertir o seu médico assistente sobre quaisquer outros medicamentos que você ou o seu filho se encontrem a tomar. Se toma geralmente contraceptivos orais, deverá recorrer a outra forma de contracepção antes de iniciar o tratamento com VIRAMUNE suspensão oral.

Deve ler cuidadosamente o folheto informativo contido nas embalagens dos restantes medicamentos para o VIH que você ou o seu filho se encontrem a tomar em associação com VIRAMUNE suspensão oral.

É importante compreender que o uso de VIRAMUNE suspensão oral pode provocar reacções cutâneas, as quais, nos casos mais graves, podem ser potencialmente fatais e os quais resultaram em morte (ver informações pormenorizadas em " EFEITOS SECUNDÁRIOS POSSIVEIS").

[

]

Tomar VIRAMUNE suspensão oral com alimentos e bebidas:

18

Não há restrições na administração de VIRAMUNE suspensão oral com alimentos ou líquidos.

[

]

Consulte o seu médico ou farmacêutico antes de tomar qualquer medicamento.

Aleitamento

Se tomar VIRAMUNE suspensão oral não deverá amamentar. Alguns especialistas recomendam que não amamente caso esteja infectada com o VIH, a fim de reduzir a probabilidade de infectar o seu filho.

[

]

Está comprovado que VIRAMUNE suspensão oral pode causar sonolência. Assim, deverá ter cuidado se conduzir ou manusear máquinas. Se sentir sonolência não deve conduzir nem manusear máquinas.

Informações importantes sobre alguns ingredientes de VIRAMUNE suspensão oral:

Não deve tomar VIRAMUNE suspensão oral se tem hipersensibilidade (alergia) à (ao) Nevirapina ou a qualquer outro ingrediente de VIRAMUNE suspensão oral.

[

]

Tomar VIRAMUNE suspensão oral com outros medicamentos:

Por favor informe o seu médico ou farmacêutico se estiver a tomar ou tiver tomado recentemente outros medicamentos, incluindo medicamentos sem receita médica. Deverá advertir o seu médico assistente sobre todos os medicamentos que você ou o seu filho se encontrem a tomar antes de iniciar o tratamento com VIRAMUNE suspensão oral, uma vez que poderá ser necessário monitorizar se os restantes medicamentos administrados continuam a exercer os efeitos desejados e proceder a ajustamentos de dosagem necessários.

Os antibióticos rifabutina e rifampicina demonstraram reduzir a concentração de VIRAMUNE no sangue, enquanto que a cimetidina e os macrólidos (ex.: claritromicina) demonstraram aumentar estas concentrações. O efeito de Viramune suspensão oral e de qualquer um destes medicamentos será cuidadosamente monitorizado pelo seu médico se estiver a tomar simultâneamente Viramune suspensão oral e qualquer um destes medicamentos.

É possível que VIRAMUNE suspensão oral possa alterar o efeito dos contraceptivos orais, pelo que deverá utilizar um método contraceptivo alternativo, como um método barreira (p.e.

preservativos), caso seja tratada com VIRAMUNE suspensão oral.

VIRAMUNE suspensão oral pode reduzir as concentrações sanguíneas dos inibidores da protease do VIH, saquinavir, indinavir ou ritonavir. O seu médico assistente, ou do seu filho, poderá considerar necessário proceder a ajustamentos posológicos apropriados de saquinavir ou indinavir, embora não sejam necessários quaisquer ajustamentos posológicos com a associação de VIRAMUNE suspensão oral e ritonavir. Viramune suspensão oral não tem interacções significativas com nelfinavir, consequentemente não são necessários ajustes posológicos com a associação de Viramune suspensão oral e nelfinavir.

VIRAMUNE suspensão oral não exerce qualquer interacção com os análogos dos nucleósidos do VIH, zidovudina, didanosinam, zalcitabina, estavudina ou lamivudina pelo que não se torna necessário proceder a qualquer ajustamento da dose destes medicamentos.

O VIRAMUNE pode afectar as concentrações sanguíneas da metadona e, portanto, se você se encontra a fazer um tratamento com metadona, é possível que o seu médico venha a considerar fazer ajustes na dose de metadona.

19

O Ketoconazol e o VIRAMUNE suspensão oral não devem ser tomados ao mesmo tempo.

3. COMO TOMAR VIRAMUNE SUSPENSÃO ORAL

[

Assegure-se que o frasco é agitado suavemente antes de ser utilizado.

[

]

[

] [

]

VIRAMUNE suspensão oral existe sob a forma de suspensão líquida e só deve ser administrado por via oral. Agite o frasco suavemente antes de utilizar. A posologia necessárias é a mesma para todos os adultos (20 ml). A posologia necessária para crianças é calculada de acordo com a idade e peso corporal do seu filho. Assegure-se que o médico do seu filho o informou sobre a posologia correcta para o mesmo. A posologia exacta deve ser medida com a seringa de medição fornecida e adaptador como se segue:

1. Primeiro, agite o frasco suavemente.

2. Abra o frasco e ajuste (pressione e rode) o adaptador plástico na direcção da abertura do frasco. Certifique-se que o adaptador se encontra firmemente ajustado.

3. Insira a seringa no adaptador. Certifique-se que a seringa se encontra firmemente inserida.

4. Inverta o frasco e retire cuidadosamente a quantidade requerida de VIRAMUNE suspensão oral.

5. A quantidade máxima que pode retirar de cada vez é de 5 ml. Se foi necessário uma dose maior, por favor repita os passos 3 a 4 acima descritos.

O frasco pode ser mantido fechado mediante o uso da tampa flexível do adaptador.

Se você é um adulto e escolher utilizar outro dispositivo de medição (p.ex. um copo ou colher-de- -chá), por favor certifique-se que tomou a totalidade da dose pois pode ficar algum VIRAMUNE suspensão oral no copo ou colher.

Para adultos

A dose normal para adultos é de 20 ml (200 mg) uma vez por dia durante os primeiros 14 dias (este período de ‘indução’ demonstrou diminuir a incidência de exantema cutâneo) seguido de 20 ml (200 mg) duas vezes por dia. Faz-se notar que o VIRAMUNE também se encontra disponível em comprimidos de 200 mg para adultos (16 ou mais anos de idade).

Para crianças

A posologia durante as primeiras duas semanas é de 4 mg/kg uma vez por dia para todas as crianças. Em seguida, para crianças com idade entre 2 meses e 8 anos, a posologia é de 7 mg/kg duas vezes por dia (até um máximo de 400 mg por dia). Para crianças com mais de oito anos de idade, a posologia é de 4 mg/kg duas vezes por dia (até um máximo de 400 mg por dia). O médico do seu filho informá-lo-á sobre a dose correcta para ele e verificará regularmente o peso do seu filho para se certificar da dose correcta. Se não tiver a certeza por favor pergunte ao médico do seu filho ou ao farmacêutico.

O VIRAMUNE suspensão oral será sempre tomado em combinação com outros antiretrovirais do VIH, para os quais deverá seguir as instruções fornecidas nos folhetos informativos.

20 [

]

O tratamento com VIRAMUNE suspensão oral deve ser mantido de acordo com as instruções do médico assistente.

Conforme explicado em " Tome especial cuidado com VIRAMUNE suspensão oral", acima indicado, o seu médico, ou do seu filho, deverá proceder à sua monitorização através de provas da sua função hepática e da pesquisa de efeitos indesejáveis tais como exantema. Dependendo do resultado obtido nestes testes, o médico poderá decidir interromper ou suspender o tratamento com VIRAMUNE suspensão oral; eventualmente, o seu médico poderá decidir re-iniciar o tratamento com uma dose inferior.

[

]

Se tomou uma dose de VIRAMUNE suspensão oral superior à prescrita:

Não tome uma dose superior à prescrita pelo seu médico assistente e especificada neste folheto.

Actualmente existe pouca informação sobre os efeitos de uma sobredosagem com VIRAMUNE.

Consulte o seu médico caso você ou o seu filho tenham tomado uma dose excessiva.

[

]

Procure não omitir qualquer dose. Se tal acontecer, tome a dose seguinte logo que possível, ou dê a dose seguinte ao seu filho; tente não duplicar a dose seguinte. Foi demonstrado que a toma de todas as doses nas alturas apropriadas pode aumentar grandemente a eficácia do seu regime de combinação do medicamento e reduzir o desenvolvimento de resistência viral. Se você ou o seu filho interromperem o tratamento com VIRAMUNE suspensão oral durante um período superior a 7 dias, o seu médico pedir-lhe-á para re-iniciar o período de 14 dias de "indução" (acima descrito), antes de retornar às duas doses por dia.

[

]

Efeitos da interrupção do tratamento com VIRAMUNE suspensão oral:

Foi demonstrado que a toma de todas as doses nas alturas apropriadas pode aumentar grandemente a eficácia do seu regime de combinação do medicamento e reduzir o desenvolvimento de resistência viral. Consequentemente, a não ser por indicação do médico, é importante cumprir a terapêutica com VIRAMUNE suspensão oral, como acima descrito.

4. EFEITOS SECUNDÁRIOS POSSIVEIS

[

]

Como os demais medicamentos, VIRAMUNE suspensão oral pode ter efeitos secundários.

Conforme mencionado em "Tome especial cuidado com VIRAMUNE suspensão oral?", acima, o exantema é o principal efeito secundário de VIRAMUNE. Quando ocorre, este exantema é geralmente de carácter ligeiro a moderado. Contudo, em cerca de 7 % dos doentes, este exantema pode ser grave ou potencialmente fatal, tendo-se registado mortes. A maioria dos casos de

exantema grave ocorrem nas primeiras quatro semanas de tratamento, enquanto que a maioria dos casos de exantema ligeiro/moderado ocorrem nas primeiras seis semanas de tratamento.

Caso sinta alguns sintomas de exantema, por favor contacte o mais rapidamente possível o seu médico. Se os sintomas forem graves, deverá parar o tratamento e contactar imediatamente o seu médico assistente. Por favor tenha especial atenção a qualquer rash que o seu filho possa apresentar. Embora estes parecam normais (por exemplo assaduras do bebé) de facto podem ser provocadas por VIRAMUNE suspensão oral. Em caso de dúvida pergunte ao pediatra do seu filho.

Exantema pode ocorrer conjuntamente com outros efeitos secundários principais a seguir descritos bem como com outros efeitos secundários que afectam o seu bem estar geral. Se você

21

ou o seu filho sofrerem de exantema, por favor certifique-se que informou o seu médico se você ou o seu filho estiverem a sofrer ao mesmo tempo de outros efeitos secundários.

Foram referidos casos de alterações da função hepática durante o uso de VIRAMUNE, incluindo alguns casos de hepatite que provocaram mortes registadas.

Outros efeitos secundários que possam ocorrer incluem febre, náuseas, cefaleias, sonolência, vómitos, diarreia, dor de estômago, dores musculares e reacções alérgicas. Muitos destes efeitos secundários podem ocorrer conjuntamente com exantema. Além disso, pode ocorrer uma diminuição dos glóbulos brancos (granulocitopénia), o que é mais comum em crianças. Tal como com os sintomas de exantema, deverá informar o seu médico assistente, ou o do seu filho, de quaisquer efeitos secundários ocorridos.

Caso detecte efeitos secundários não mencionados neste folheto, informe o seu médico ou farmacêutico.

5. CONSERVAÇÃO DE VIRAMUNE SUSPENSÃO ORAL

[

]

Manter fora do alcance e da vista das crianças. A suspensão não pode ser exposta a calor excessivo, pelo que deverá evitar guardá-la na proximidade de radiadores, janelas ou na casa-de- banho.

Não utilize VIRAMUNE suspensão oral após expirar prazo de validade indicado na embalagem no frasco. VIRAMUNE suspensão oral deve ser utilizada em 2 meses após abertura do frasco.

Este folheto foi revisto pela última vez em {data}.

22

Para quaisquer informações sobre este medicamento, queira contactar o representante local do titular da autorização de introdução no mercado.

België /Belgique/Belgien Luxembourg/Luxemburg n.v. Boehringer Ingelheim s.a. n.v. Boehringer Ingelheim s.a.

Avenue Ariane, Arianelaan 16 Avenue Ariane, Arianelaan 16 B-1200 Bruxelles/Brussel/Brüssel B - 1200 Bruxelles/Brussel/Brüssel

Tél: +32 2 773 33 11 Tél: +32 2 773 33 11

Danmark Nederland Boehringer Ingelheim Danmark A/S Boehringer Ingelheim b.v.

Strødamvej 52 Berenkoog 28

DK-2100 København Ø NL-1822 BJ Alkmaar

Tlf: +45 39 15 88 88 Tel: +31 72 5 66 24 24

Deutschland Österreich Boehringer Ingelheim Pharma KG Boehringer Ingelheim Austria GmbH

Binger Straße 173 Dr. Boehringer-Gasse 5-11

D-55216 Ingelheim A-1121 Wien

Tel: +49 6132 77-0 Tel: +43 1 80 105-0

Eλλάδα Portugal Boehringer Ingelheim Ellas A.E. Boehringer Ingelheim Lda.

Eλληνικού 2 Av. António A. de Aguiar 104 - 1.°

GR – 167 77 Eλληνικό -Aθήνα P-1069-029 Lisboa

Tηλ: +30 1 89 06 300 Tel: +351 1 313 53 00

España Suomi/Finland

Boehringer Ingelheim S.A. Panfarma Oy/Boehringer Ingelheim

Pablo Alcover, 33 Harmaaparrankuja 1

E-08017 - Barcelona FIN-02200 Espoo / Esbo

Tel: +34 93 404-51-00 Puh/Tfn: +358 9 429 98

France Sverige Boehringer Ingelheim France S.A.R.L. Boehringer Ingelheim AB

37-39, Rue Boissière Box 44

F-75116 Paris S-127 21 Skärholmen

Tél: +33 1 44 34 65 65 Tfn: +46 8 721 21 00

Ireland United Kingdom

Boehringer Ingelheim Ltd. Boehringer Ingelheim Ltd., 31 Sandyford Office Park Ellesfield Avenue,

Blackthorn Road Bracknell, Berkshire,

Sandyford RG12 8YS-UK

IRL-Dublin 18 Tel: +44 1344 424 600

Tel: +353 1 295 9620

Italia Boehringer Ingelheim Italia S.p.A.

Via Lorenzini, 8 I-20 139 Milano Tel: +39 02 535 51

1