REVISTA
BRASILEIRA
DE
ANESTESIOLOGIA
PublicaciónOficialdelaSociedadeBrasileiradeAnestesiologiawww.sba.com.br
ARTÍCULO
CIENTÍFICO
El
efecto
analgésico
del
tramadol
no
está
mediado
por
receptores
opiáceos
en
el
dolor
en
ratones
en
el
postoperatorio
inmediato
Angela
Maria
Sousa
y
Hazem
Adel
Ashmawi
∗FacultaddeMedicinadelaUSP,LaboratoriodeInvestigaciónMédica---LIM-08,SãoPaulo,SP,Brasil
Recibidoel24demayode2014;aceptadoel26dejuniode2014 DisponibleenInternetel30demarzode2015
PALABRASCLAVE
Tramadol; Dolorenel postoperatorio;
Receptoresopiáceos;
RatonesWistar
Resumen
Justificaciónyobjetivos:Altramadolseleconocecomounmedicamentoanalgésicodeacción
centralusadopara eltratamientodel dolormoderado aintenso.Elefectoanalgésico local
quedódemostrado, enparte, acausadelefecto similaral del anestésico local,perootros
mecanismospermanecensinclarificar.Elroldelosreceptoresopiáceosperiféricosenelefecto
analgésicolocalnoseconoce.Enesteestudio,examinamoselpapeldelosreceptoresopiáceos
periféricosenelefectoanalgésicolocaldeltramadolenunmodelodeincisiónplantar.
Métodos: Ratones Wistar,jóvenes y machos, fueron divididos en 7grupos: control,
trama-dolintraplantar,tramadolintravenoso,tramadolintraplantar-naloxonaintravenosa,tramadol
intraplantar-naloxona intraplantar, tramadol intravenoso-naloxona intravenosa, y naloxona
intravenosa.Despuésderecibir losmedicamentosdesignados(5mgdetramadol, 200g de
naloxonaoNaClal0,9%),losratonesfueronsometidosalaincisiónplantar,ylosumbralesde
retiradadelapataposterioresalosestímulosmecánicosconfilamentosdevonFreyfueron
evaluadosaliniciodelestudioyenlosminutos10,15,30,45y60despuésdelaincisión.
Resultados: La incisión plantar conllevó hiperalgesia mecánica acentuada durante todo el
período de observación en elgrupo control; la hiperalgesiamecánica no fueobservadaen
los grupos tramadol intraplantar, tramadol intraplantar-naloxona intraplantar, y tramadol
intraplantar-naloxonaintravenosa.Enelgrupotramadolintravenoso,fueobservadounaumento
tardíodelumbralderetirada(despuésde45min);losgrupostramadolintravenoso-naloxona
intravenosaynaloxonaintravenosapermanecieronhiperalgésicosdurantetodoelperíodo.
Conclusiones:Eltramadolpresentóunefectoanalgésicolocal inicial,disminuyendola
hipe-ralgesiamecánicainducidaporlaincisiónplantar.Eseefectoanalgésiconofuemediadopor
receptoresopiáceosperiféricos.
©2014SociedadeBrasileiradeAnestesiologia.PublicadoporElsevierEditoraLtda.Todoslos
derechosreservados.
∗Autorparacorrespondencia.
Correoelectrónico:hazem.ashmawi@hc.fm.usp.br(H.A.Ashmawi).
http://dx.doi.org/10.1016/j.bjanes.2014.06.004
KEYWORDS
Tramadol;
Postoperativepain; Opioidreceptors; Wistarrats
Localanalgesiceffectoftramadolisnotmediatedbyopioidreceptorsinearly postoperativepaininrats
Abstract
Backgroundandobjectives: Tramadolisknownasacentralactinganalgesicdrug,usedforthe
treatmentofmoderatetoseverepain.Localanalgesiceffecthasbeendemonstrated,inpart
duetolocalanesthetic-likeeffect,butothermechanismsremainunclear.Theroleofperipheral
opioidreceptorsinthelocalanalgesiceffectisnotknown.Inthisstudy,weexaminedroleof
peripheral opioidreceptorsinthe localanalgesic effectoftramadol intheplantarincision
model.
Methods:Young male Wistar rats were divided into seven groups: control, intraplantar
tramadol, intravenous tramadol, intravenous naloxone-intraplantar tramadol, intraplantar
naloxone-intraplantartramadol,intravenousnaloxone-intravenoustramadol,andintravenous
naloxone.Afterreceivingtheassigneddrugs (tramadol5mg,naloxone200gor0.9%NaCl),
ratsweresubmitted toplantarincision,andwithdrawalthresholdsaftermechanicalstimuli
withvonFreyfilamentswereassessedatbaseline,10,15,30,45and60minafterincision.
Results:Plantar incision led to marked mechanical hyperalgesia during the whole period
of observation in the control group, no mechanical hyperalgesia were observed in
intra-plantar tramadol group, intraplantar naloxone-intraplantar tramadol group andintravenous
naloxone-intraplantartramadol.Intheintravenoustramadolgroupalateincreasein
withdra-wal thresholds(after45min)was observed,the intravenousnaloxone-intravenous tramadol
groupandintravenousnaloxoneremainedhyperalgesicduringthewholeperiod.
Conclusions: Tramadolpresentedanearlylocalanalgesiceffectdecreasingmechanical
hype-ralgesiainducedbyplantarincision.Thisanalgesiceffectwasnotmediatedbyperipheralopioid
receptors.
© 2014SociedadeBrasileirade Anestesiologia.Publishedby ElsevierEditoraLtda.Allrights
reserved.
Introducción
El tramadol, (1-RS,
2RS)-2-[(dimetilamino)-metil]-1-(3-metoxifenil)-ciclohexanol clorhidrato, es un analgésico
usadoprincipalmente parael tratamientodeldolor
mode-rado a intenso, y también del dolor agudo y crónico1,2.
Poseeunefectoopiáceodébilyotromecanismodiferente deacciónatravésdelareduccióndelarecaptacióndelos neurotransmisoresmonoaminérgicos(5-hidroxitriptaminay noradrenalina)3. Además, el tramadolpresenta un efecto
analgésicoenlosnerviosperiféricosqueenparteseasemeja aldelanestésicolocal4---6.
El efecto analgésico periférico del tramadol también fueidentificadoenhumanosdespuésdelainfiltraciónpara laextracción deltercermolar,procedimientosquirúrgicos menoresenni˜nosycomoadyuvanteenlosanestésicos loca-les para reducir el dolor en el postoperatorio7---12. Hace
muchotiempoquefuerondescritoslosreceptoresopiáceos periféricosysupapelenlaanalgesiaenanimalesyhumanos yafuedemostrado13---20,pero pocosesabe sobreel efecto
deltramadolmediadoporunopiáceoperiférico.
El objetivode este estudiofueevaluarel papel delos receptoresopiáceosenlosefectosanalgésicosdeltramadol intraplantarenmodelodedolorpostoperatorio.
Materiales
y
métodos
Animales
Los experimentosfueronrealizados despuésdela aproba-cióndelComité deBioéticadelHospital deClínicasde la
FacultaddeMedicinadela Universidadde SãoPauloyde acuerdo con el Comité para CuestionesÉticas en Investi-gacióndel IASP21. Todoslos experimentossehicieron con
ratonesWistar machos,con un peso de250g,que fueron suministradosporelCriaderoCentraldelaFacultadde Medi-cinadelaUniversidaddeSãoPaulo.Entotal,35animales fueronusadosenelestudio.Todoslosexperimentos compor-tamentalesfueronrealizadosentrelas09:00ylas 12:00h. Todoslosanimalesfueronalojadosenpares,enjaulas forra-das,conaccesolibrealacomidayalagua.
Incisiónplantar
Elmodelodeincisiónplantarenlapataposteriordelratón fuerealizadocomo sedescribióanteriormente22.En
resu-men,losratonesfueronanestesiadosconisofluranoal2-3% administradovíaconodelhocico.Lazonaplantardelapata traseraderechafuepreparadademodoestérilconuna solu-ción de povidona yodada al 10% y cubierta. Se hizo una incisiónde1cmlongitudinal con una cuchilladel número 11,atravésdelapielylafascia dela zonaplantardela patadelratón,empezandoapartirde0,5cmdelborde pro-ximaldeltalónyextendiéndosehacialosdedosdelospies. Elmúsculoflexorfueelevadoyrecibióincisión longitudinal-mente,yel origene insercióndelmúsculopermanecieron intactos.Despuésdelahemostasiaconpresiónsuave,lapiel fuecerradacon2suturassencillasdemononailon5-0.
Hiperalgesiamecánica
Losanimalespodíandeambular,exploraryeventualmente, descansar acostándose sobre la red. Para comprobar los comportamientosdedolor,fueron aplicados filamentosde vonFreycalibrados(filamentosfinosdeplásticoconfuerzas calibradas) pordebajode la jaula adyacente ala herida. Cadafilamentofueaplicadounavezycontinuamentehasta queseretirase unapata,lo quefueconsiderado como el umbralderetirada.Enelestudiofueronutilizados filamen-tosconfuerzasdeflexiónde5,9;9,8;13,7;19,7;39,2;58,8; 78,4;98,147,255,588y980mN.
Dise˜noexperimental
Despuésdelaevaluacióndelosumbralesderetirada pre-incisión para hiperalgesia mecánica, los animales fueron divididos en7 grupos experimentales de 5 animales cada uno:1)control,50LdesolucióndeNaClal0,9% inyecta-dosenlazonaplantar delapatatraseraderecha,y5min después,otros50LdesolucióndeNaClal0,9%fueron rein-yectados;2)administraciónintraplantardetramadol,50L de solución de NaCl al 0,9% inyectados en la zona plan-tar de la pata trasera derecha y después de 5min, 5mg detramadol(20mg/kg)disueltos en50LdeNaClal0,9% administradosenlazonaplantardelapatatraseraderecha; 3) administración de tramadol por vía intravenosa, 50L de solución de NaCl al 0,9% inyectados en la zona plan-tardelapatatraseraderechaydespuésde5min,5mgde tramadolinyectadosenlavenadorsaldelpene;4) adminis-traciónnaloxonaintravenosa-tramadolintraplantar,200g de naloxona inyectados en la vena dorsal del pene 5min antes de 5mg de tramadol disuelto en 50L de NaCl al 0,9%enlazonaplantardelapatatraseraderecha;5) admi-nistracióndenaloxonaintraplantar-tramadolintraplantar), 200gdenaloxonainyectados enla patatraseraderecha 5minantesdetramadolintraplantar;6)administraciónde naloxonaintravenosa-tramadol,200gdenaloxona inyec-tadosen la vena dorsal del pene 5min antesde 5mg de tramadoldisueltoen50LdeNaClal0,9%inyectadosenla venadorsaldelpene;7)administracióndenaloxona intra-venosa,200gdenaloxonainyectadosenlavenadorsaldel peney50LdeNaClal0,9%inyectadosenlapata.Todas lasinyeccionessehicieronbajoanestesiageneral con iso-fluranoal2-3%.Losanimalessemantuvieronanestesiadosy 5mindespuésdelasegundainyecciónfueron sometidosa laincisiónplantar.Encuantolosanimalesserecuperaron, lostestfueroniniciadosyrealizados10,15,30,45y60min despuésdelarecuperacióndelaanestesia.Alfinaldelos experimentos,losanimalesfueronsometidosalaeutanasia conunadosisletaldetiopentalsódico.
Medicamentos
Clorhidratodetramadolyclorhidratodenaloxonaque fue-ronsuministradosporCristáliaProd.Quim.Farm,SãoPaulo, SP,Brasil.
Análisisestadístico
TodoslosdatosfueronanalizadosusandoelsoftwarePrism 5.0 (GraphPad Software,Inc., EE. UU.). Los umbrales de
retirada a estímulos mecánicos no son continuos y fue-ronanalizadoscon testnoparamétricos.Los datosfueron expresados como mediana e intervalo intercuartílico. Las diferencias fueron determinadas por el test de Kruskal-Wallis,seguidodeltestposthocdeDunnparacomparación delumbralderetiradadelapata.
Resultados
Laincisiónplantarconllevóhiperalgesiamecánicadurante todo el período de observación. En el grupo control, la mediana del umbral de retirada para los filamentos de von Frey disminuyó de 980 a 39mN después 10min y a 98mN después 60min; en el grupo tramadol intraplantar, lamedianadelumbralderetiradafue980mNdurantetodo el período;en el grupotramadolintravenoso, la mediana disminuyó de 980 a 59mN después de 10min, aumen-tando despuésde 45min a 255mN; en el grupo naloxona intraplantar-tramadol intraplantar,la mediana del umbral deretiradafuede980mNdurantelos60mindeobservación (fig.1).
Enelgruponaloxonaintravenosa-tramadolintraplantar, la mediana delumbral deretiradavarió de588 a 980mN a lolargo detodo el períododeobservación; enel grupo naloxonaintravenosa-tramadolintravenoso,lamedianafue de980 a59mN,permaneciendohiperálgicos alos60min; enelgruponaloxonaintravenosa,lamedianapasóde980 a 20mN a los 60min de la inyección, y la mediana fue diferente de la del grupo control de los 15 a los 60min (fig.2).
1000
100
10
10 15 30 45 60
Basal
Tiempo después de la incisión (min)
Ipl-tramadol
Ipl-naloxona+Ipl-tramadol
Iv-tramadol
Control
Umbral de retirada (mN)
Figura 1 Umbrales de retirada al estímulo mecánico des-pués de la administración intraplantar (Ipl) o intravenosa (Iv) de tramadol. Los umbrales de retirada fueron mayo-res en los grupos Ipl-tramadol e Ipl-naloxona+Ipl-tramadol; el grupo Iv-tramadol presentó analgesia tardía después de 45min de inyección. Los datos fueron expresados como mediana±intervalointercuartílico(percentil25-75);p<0,05. *Ipl-tramadoleIpl-naloxona+Ipl-tramadoldiferentesdel
60 45 30 15 10 Basal
Tiempo después de la incisión (min) 1000
100
10
Umbral de retirada (mN)
Iv-naloxona+Ipl-tramadol
Iv-naloxona+Iv-tramadol
Iv-naloxona
Control
Figura 2 Umbrales de retirada al estímulo mecánico des-pués de la administración de naloxona con o sin tramadol. Los umbrales de retirada fueron mayores en el grupo Iv-naloxona+Ipl-tramadol; elgrupo Iv-naloxona+Iv-tramadol no fuediferentedelgrupocontrolylosumbralesderetiradafueron menores en el grupo naloxona que en el grupo control des-puésde25mindeinyección.Losdatosfueronexpresadoscomo mediana±intervalointercuartílico (percentil25-75);p<0,05. *Iv-naloxona+Ipl-tramadol diferente del control; +naloxona
diferentedelcontrol.lpl,administraciónintraplantar;Iv admi-nistraciónintravenosa.
Discusión
Elusodemodelosexperimentalesdedolorestábajo inves-tigaciónacausadelfracasoparcialdelatraduccióndelos resultados obtenidos experimentalmente para situaciones clínicasyreales23,24.Eldesarrolloylabúsquedademodelos
queimitenescenariosclínicossonmuyimportantes.Eneste estudiousamoselmodelodeincisiónplantar,unmodelode dolorpostoperatoriousadoenlas2últimasdécadasquetrae alambienteexperimentalunasituaciónclínicadedolor pos-toperatoriorelevante.Lacaracterísticaclínicaprominente deldolorpostoperatorioeslahiperalgesiamecánicao ano-diniamecánica,asíquedecidimos observaresamodalidad dedolor.
Los resultados obtenidos demostraron un efecto anal-gésico del tramadol intraplantar en el modelo de dolor postoperatorio usado. El efecto analgésico permaneció durante todo el período de observación y aumentó los umbralesderetiradadelapatamásqueeltramadol intra-venoso. El tramadolesconocido por serun medicamento atípico, con diferentesmecanismosde acciónpara alcan-zarlaanalgesia.Cuandoseusasistémicamente,eltramadol es metabolizado por el citocromo P450 (CYP) 2D6, y su metabolitoprincipaleselmono-o-desmetil-tramadol(M1), responsable del efectoanalgésico sistémico3,25. Su efecto
analgésico se observa 20-40min después de la ingestión oral26.Enelpresenteestudio,eltramadolintravenoso
dis-minuyela hiperalgesia45min despuésde la inyección,el tiempoesperadoparalaanalgesiasistémicadeltramadol. Sin embargo, el tramadol intraplantar en la misma dosis
bloqueó la hiperalgesia desde el inicio y durante todo el períododeobservación.Esosresultadosindicanqueel fár-macoparental,tramadol,presentaunefectoanalgésicomás precoz,expresadoinmediatamentedespuésdesuinyección, un efecto que parece ser local, ya que el efecto anal-gésico observado despuésde la aplicación intravenosa no logróinducirlaanalgesiaprecoz.Elefectolocalobservado noparece sermediadoporreceptoresopiáceos; nosevio unareduccióndelaanalgesiadespuésdelanaloxonatanto intraplantar como intravenosa.En otroestudio, el efecto analgésicodeltramadolenelmismomodelodedolor pos-toperatorio fue antagonizado con naloxona, pero las vías usadasfueronlaintraperitonealeintratecal,ylosefectos analgésicosenelsistemanerviosocentralsedebenala clá-sicadisminucióndelarecaptacióndemonoaminasyefectos mediadosporopiáceos3,26,27.Aunquenuestrosresultadosno
hayanencontradounaaccióndelosopiáceosperiféricos,no podemosexcluirunefectoanalgésicolocaldelopiáceo tra-madolqueocurremástarde.Sehademostradoqueexisteun aumentodelaexpresióndelreceptoropiáceo(MOR) sinte-tizadoenelgangliodelaraízdorsal,despuésdeconducidos para las terminaciones nerviosas después de la inyección intraplantardecarragenina28.LasuprarregulacióndeMOR
enlosganglios dela raízdorsal fuemayorundíadespués delainyección,reduciéndosealtercerdía.Lacarragenina intraplantarinduceuncomportamientodedolorque dismi-nuye4hdespuésdelainyección.Eldolorpostoperatorioen el modelo deincisiónplantar alcanzael pico enundía y durahasta5días,cuandolosumbralestérmicosy mecáni-cosson similaresa losdelafasebasal20.Laexpresiónde
MOR puede ocurrirmás tarde en ese modelo de dolor, lo quepuedeafectarelpapeldelreceptoropiáceoperiférico. Undatointeresanteobservadoocurrióenelgruponaloxona intravenosa,enelcuallosumbralesfueronmásbajosque enelgrupocontrol,indicando quelanaloxonaantagonizó losopiáceos endógenos en la primera hora despuésde la incisión,conllevando unaumentodelcomportamientodel dolordespuésdelaestimulaciónmecánica.
Elefectoanalgésicolocaldeltramadolmostrósersimilar aldelanestésicolocal4---6,29,30.Losmecanismosinvolucrados
enesaacciónperiféricatodavíanosecomprendenmuybien. Existeninformesdelefectoantiinflamatoriodébilyelefecto dependientedecalcioparatramadol31,32.Curiosamente,el
tramadoltambiénactúacomounagonistadelreceptor tran-sitoriopotencialdelcanalvaniloide-1,talvezpresentando, hastaciertopunto,unefectopronociceptivo33.
Los resultadosdeeste estudioindicanque el tramadol tiene un efecto analgésico local precoz, disminuyendo la hiperalgesiamecánicainducidaporlaincisiónplantar.Ese efectonoestámediado,enlaprimerahora,porlos recep-toresopiáceosperiféricos.
Conflicto
de
intereses
Losautoresdeclarannotenerningúnconflictodeintereses.
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