Rev. Bras. Anestesiol. vol.65 número1

REVISTA

BRASILEIRA

DE

ANESTESIOLOGIA

ARTÍCULO

CIENTÍFICO

Evaluación

de

la

genotoxicidad

inducida

por

la

administración

repetida

de

anestésicos

locales:

un

estudio

experimental

en

ratones

Gisele

Alborghetti

Nai

,

Mariliza

Casanova

de

Oliveira

,

Graziela

de

Oliveira

Tavares

,

Laís

Fabrício

Fonseca

Pereira

_,

_Nádia

_Derli

_Salvador

_Lemes

_Soares

_y

_Patrícia

_Gatti

_Silva

a_{DepartamentodePatología,UniversidadedoOestePaulista,PresidentePrudente,SP,Brasil} b_{UniversidadedoOestePaulista,PresidentePrudente,SP,Brasil}

c_{FacultaddeOdontologíadePresidentePrudente,UniversidadedoOestePaulista,PresidentePrudente,SP,Brasil} d_{FacultaddeMedicinadePresidentePrudente,UniversidadedoOestePaulista,PresidentePrudente,SP,Brasil}

Recibidoel16demayode2013;aceptadoel25dejuliode2013

DisponibleenInternetel31deoctubrede2014

PALABRASCLAVE

Anestesia; Genotoxicidad; Testsde mutagenicidad; Testsde micronúcleos; Prilocaína

Resumen

Justificaciónyobjetivos: Estudiospreviossobrelosefectosdealgunosanestésicoslocaleshan mostradoqueesosagentespuedencausaralteracionesgenéticas.Sinembargo,esosagentes nosontestadosparalagenotoxicidadrelacionadaconlaadministraciónrepetida.Elobjetivo deesteestudiofueevaluarelpotencialgenotóxicodeanestésicoslocalesdespuésderepetidas administraciones.

Métodos: 80ratonesWistarmachossedividieronen:grupoA:16ratonesquerecibieron inyec-ciónporvíaintraperitoneal(IP)declorhidratodelidocaínaal 2%;grupo B:16 ratonesalos queselesadministróinyecciónIPconmepivacaínaal2%;grupoC:16ratonesquerecibieron inyecciónIPdearticaína al4%;grupoD:16 ratonesalosqueselesadministróinyecciónIP deprilocaínaal3%(6mg/kg);grupoE:8ratonesquerecibieroninyecciónsubcutáneaendosis única deciclofosfamida; grupoF:8ratones querecibieroninyecciónIPconsolución salina. OchoratonesdelosgruposAaDrecibieronunadosisúnicadeanestésicoelprimerdíadela experiencia;losratonesrestantessedosificaronunavezpordíadurante5días.

Resultados: La mediana del número demicronúcleos en los grupos con anestésicoslocales expuestos duranteunoo5díasvarióde0a1;enelgrupoexpuestoalaciclofosfamidafue de10yenelgrupocontrolnegativoenelprimeroyquintodíafuede1y0respectivamente (p<0,0001). Seobservó unadiferenciasignificativa enelnúmero de micronúcleosentre el grupo ciclofosfamida y todoslos grupos con anestésicoslocales (p=0,0001), perono entre elgrupocontrolnegativoylosgruposconanestésicoslocales(p>0,05).

∗_{Autoraparacorrespondencia.}

Correoselectrónicos:patologia@unoeste.br,gica@muranet.com.br(G.A.Nai).

2255-4963/$–seefrontmatter©2013SociedadeBrasileiradeAnestesiologia.PublicadoporElsevierEditoraLtda.Todoslosderechosreservados.

Conclusión:Ningúnefectodegenotoxicidadfueobservadodespuésdelaexposiciónrepetida acualquieradelosanestésicoslocalesevaluados.

©2013SociedadeBrasileiradeAnestesiologia.PublicadoporElsevierEditoraLtda.Todoslos derechosreservados.

KEYWORDS

Anesthesia; Genotoxicity; Mutagenicitytests; Micronucleustests; Prilocaine

Evaluationofgenotoxicityinducedbyrepetitiveadministrationoflocalanesthetics: anexperimentalstudyinrats

Abstract

Backgroundandobjective: Previous studies regardingthe effects of some local anesthetics havesuggestedtheseagents maycause geneticdamage.However, theyhavenotbeen tes-tedforgenotoxicityrelatedtorepetitiveadministration.Theaimofthisstudywastoevaluate thegenotoxicpotentialoflocalanestheticsuponrepetitiveadministration.

Methods:80maleWistarratswereallocatedinto:groupA-16ratsinjectedintraperitoneally (IP)withlidocainehydrochloride2%;groupB-16ratsIPinjectedwithmepivacaine2%;group C- 16 rats IPinjected with articaine4%; group D -16 rats IPinjected with prilocaine 3% (6.0mg.kg---1_{);groupE-8ratssubcutaneouslyinjectedwithasingledoseofcyclophosphamide;}

andgroupF-8ratsIPinjectedwithsaline.EightratsfromgroupsAtoDreceivedasingledose ofanaestheticonday1oftheexperiment;theremainingratswereinjected onceadayfor 5days.

Results:Themediannumberofmicronucleiinthelocalanestheticsgroupsexposedforoneor 5daysrangedfrom0.00to1.00,inthecyclophosphamide-exposedgroupwas10.00,andthe negativecontrolgroupfor1and5dayswas1.00and0.00,respectively(p<0.0001).Asignificant differenceinthenumberofmicronucleiwasobservedbetweenthecyclophosphamidegroup andalllocalanestheticgroups(p=0.0001),butnotbetweenthenegativecontrolgroupand thelocalanestheticgroups(p>0.05).

Conclusion:Nogenotoxicityeffectwasobserveduponrepetitiveexposuretoanyofthelocal anestheticsevaluated.

©2013SociedadeBrasileiradeAnestesiologia.PublishedbyElsevier EditoraLtda.Allrights reserved.

Introducción

Eldesarrollo deagentes anestésicos localessegurosy efi-cacesfueunodelosmásimportantesavancesdelaciencia odontológicaalolargodelsiglopasado.Losagentes odonto-lógicosdisponibleshoyporhoysonextremadamenteseguros yrespetanlamayoríadeloscriteriosdeunanestésicolocal ideal.Esosagentesanestésicoslocalesinducenunamínima irritacióndeltejidoypresentanunbajoriesgodeoriginar reaccionesalérgicas1_.

Unanestésicolocalseusamásamenudoenla odontolo-gíaparacontrolareldolor,ademásdesermuyutilizadoen otroscamposdelamedicina.Entrelasvariasformulaciones deanestésicoslocales,lostiposmásutilizadossonlassales anestésicasdelidocaína,mepivacaínayprilocaína2_.

Lacombinacióndevasoconstrictorydeanestésicolocal fueusadaporprimeravezen1901cuandoBraunadministró simultáneamenteadrenalinaycocaína3_.Debidoalas

propie-dadesvasodilatadorasdelamayoríadelassalesanestésicas, laduración delaanestesia nosiempreeslaadecuada, lo quemuestralanecesidaddeadministraciónconcomitante de unvasoconstrictor. Algunas ventajas de la administra-ción combinada de vasoconstrictores y anestésicos son la lentaabsorcióndelasal anestésica(loquereducela toxi-cidadyaumentaladuracióndelaanestesia),lareducción dela cantidad de anestésiconecesaria para anestesiar al

paciente y el aumentode la eficacia delanestésico2_.Los

vasoconstrictoresmásamenudousadosencombinacióncon losanestésicos locales pertenecenal grupode las aminas simpaticomiméticasqueincluye laadrenalina,la noradre-nalina,lalevonordefrina,fenilefrinayfelipresina2_.

Losagentesgenotóxicosafectannegativamentela inte-gridaddelmaterialgenéticodeunacélulaysondefinidos comocualquier sustanciaoproductoquímicoque perjudi-queelADN.Aunquelacapacidaddeunasustanciaparada˜nar elADNnolaconviertaautomáticamenteenunpeligropara lasalud,loquenospreocupaessabersilasustanciapuede serpotencialmentemutagénicay/ocarcinógena4_.

Algunosanestésicoslocalesnohansidotestadosparala carcinogenicidadogenotoxicidad.Laprilocaínaesun anes-tésicolocalquefueanalizadoporelProgramaNacionalde Toxicología(NTP,EE.UU.)desdeoctubrede20075_.

El test de micronúcleos es muy usado para evaluar la capacidad de una sustancia para romper los cromosomas (suclastogenicidad)oparaafectarlaformacióndelaplaca metafásicay/ohuso mitótico,amboscapacesdeconducir a la distribución desigual de cromosomasdurante la divi-sióncelular6_{.Eltestdemicronúcleosgeneraresultadoscon}

larealización deltestde micronúcleosposibilitósu adop-cióngeneralizadaentodoelmundocomountestestándar degenotoxicidadparamonitorizarlaseguridaddeagentes paraelusoenlapoblaciónhumana8_.

Deacuerdo con nuestrainvestigación,noexisten estu-diosenlaliteraturasobreelpotencial genotóxicodeluso repetitivo de anestésicos locales. Los anestésicos locales sonampliamenteusadosenodontologíayenmedicina,ylos estudiosquecalculanelriesgodelaexposiciónrepetitivaa esassustanciaspuedencontribuirconunamejor compren-sióndesusefectospotencialmentetóxicossobreelmaterial genéticoysuspotencialesriesgosparalospacientes expues-tos.

El objetivo de este estudio fue investigar el potencial genotóxicodelusorepetitivodeanestésicoslocales,usando eltestdemicronúcleos.

Métodos

EsteestudiofueaprobadoporlaComisióndeÉticaenelUso deAnimales(Protocolon.o_.930/11).

Paraesteestudio,80ratonesWistarmachosde12 sema-nasdeedad,conunpesodeentre200y250g,recibieron anestésicoslocales.Losratonesfuerondivididosengrupos de6ycolocadosengrandescajasrectangulares(quemedían 49×34×16cm),apropiadasparaacomodarhasta5ratones adultos.Losratonesfueroncolocadosenuncriaderoconuna temperaturayunahumedadcontroladas,equipadoconun ciclodeluzde12h paraluz/oscuridad. Antesdela admi-nistracióndelanestésico,todoslosanimalesfueronpesados paracalcularladosificaciónadecuada.

Los animales fuerondivididos en6grupos: grupoA: 16 ratonesque recibieroninyeccionesporvía intraperitoneal (IP)declorhidratodelidocaínayfenilefrina(Novocol® _100, SSWhite,RiodeJaneiro,Brasil)enunadosisde4,4mg/kg; grupo B:16 ratones recibieron inyeccionesIP de mepiva-caínaal2%(mepivacaína,DFL,Jacarepaguá,Brasil)enuna dosisde4,4mg/kg;grupoC:16ratonesrecibieron inyeccio-nesIPdeepinefrinayarticaínaal4%(Septanest®_1:100.000, Septodont, Bruselas, Bélgica) en una dosis del 7mg/kg; grupo D: 16 ratones recibieron inyección IP de prilocaína al3%yfelipresina(Cytanest®_{,Astra,SãoPaulo, Brasil)en} unadosisde6mg/kg;grupoE:8ratonesrecibieron inyeccio-nesporvíasubcutáneaenunadosisúnicadeciclofosfamida (Genuxal®_{, Baxter Oncology GmbH, Halle/Westfalen,} Ale-mania)(50mg/kg)enelprimerdíadelexperimento(grupo controlpositivo)8_{;grupoF:8ratonesrecibieroninyecciones}

IPde0,5mLdesuerofisiológico(grupodecontrolnegativo). Comoenuninformeanteriorquedódemostradala forma-cióndemicronúcleosenrespuestaaunadosisde50mg/kg deciclofosfamida,estadosisfueusadaparaelgrupocontrol positivo8_.

Ocho ratones de losgrupos Aa D recibieron unadosis de anestésico el primer día del experimento. A los otros animalesdeesosgruposselesadministróunadosisdiariade anestésicodurante5días.LosratonesdelgrupoFrecibieron suerofisiológicodemodosimilar.

OchoratonesdelosgruposAaD,4ratonesdelgrupoFy todoslosratonesdelgrupoEfueronsometidosaeutanasia 24hdespuésdelaadministracióndelanestésico.Los anima-lesrestantesdelosgruposA,B,C,DyFfueronsacrificados

5díasmástarde.Laeutanasiafuerealizadacon pentobar-bitalsódico(Syntec,Cotia,SãoPaulo,Brasil)enunadosis de100mg/kgporvíaIP.

Las muestras de lamédula óseafueron recolectadasa partirdelfémurdecada ratónenelmomentodel sacrifi-cio,yfueronpreparadas2láminasporanimal8_.Lasláminas

fueron coloreadas con Giemsa (Dolles, São Paulo, Brasil). Dosmil eritrocitospolicromáticos (1.000 por lámina) fue-roncontadosparacadaanimalconunaampliaciónde400× usandoun microscopio ópticopara determinar el número demicronúcleos8_{.Losmicronúcleos fuerondefinidoscomo}

estructurasconposiblesaureolasalrededordelamembrana nuclearyconunvolumeninferioraunterciodelvolumen deldiámetrodelnúcleoasociado;laintensidaddela colo-ración delosmicronúcleos fue similara laintensidaddel núcleoasociadoyambasestructurasfueronobservadasen elmismoplanofocal9_{.El análisisdelasláminasfue}

reali-zadodeformaenmascaradaporunasolapersona(MCO)y revisadaporunasegundapersona(GAN).Ambosresultados fueronconcordantes.

Análisisestadístico

Lavariaciónenlafrecuencia delosmicronúcleos notuvo unadistribuciónnormalcuandofueanalizadaporeltestde Kolmogorov-Smirnov(p=0,0001)ylasvarianciasnofueron homogéneas(p=0,004)porelanálisisdeltestdeLevene.Por tanto,optamosporusareltestdeKruskal-Wallis,seguidode comparacionesmúltiples conel test de Student-Newman-Keulsparadeterminarlasignificaciónestadística.Todoslos testestadísticosfueronrealizadosadoptándoseelnivelde significacióndeun5%.

Resultados

Lasmedianas delos númerosde micronúcleos observadas paracadagrupofueronlassiguientes:1y0,50paraelgrupo lidocaínaenelprimeroyquintodíasdeexposición, respec-tivamente;1paraelgrupomepivacaínatantoenelprimero comoen el quintodía deexposición; 1 y0 parael grupo articaínaenelprimeroyquintodíasdeexposición, respec-tivamente;0para elgrupoprilocaína tantoenel primero comoenelquintodíadeexposición.Enelgrupoexpuestoa laciclofosfamida(controlpositivo),lamedianadelnúmero demicronúcleosfue10.Lasmedianasdelosgruposde con-trolnegativoparalosdías1y5fueron1y0,respectivamente (p<0,0001)(figs.1y2ytabla1).

El número de micronúcleos en el grupo control posi-tivo (ciclofosfamida) fue diferente significativamente de losobservadospara todoslos anestésicos locales estudia-dos,tanto eneltipode anestésicoadministradocomoen el tiempo de exposición (p=0,0001). Sin embargo, no se observó ninguna diferencia significativa en el número de micronúcleos entre el grupo control negativo y los gru-poscon anestésicos locales, independientemente deltipo de anestésico administrado o del tiempo de exposición (p>0,05)(tabla1).

13

41

19 13

11

10

8

6

4

3

2

1

0

Recuent

o

Grupo

Lido 1 Lido 5

MEPI 1 MEPI 5

ARTI 1 ARTI 5

Prilo 1 Prilo 5

Ciclo Control 1

Control 5

49

73

Figura 1 Recuentos de micronúcleos por grupo de estudio

(mediana e intervalo intercuartílico). ARTI: articaína; Ciclo:

ciclofosfamida (control positivo); Control: control negativo;

Lido:lidocaína;MEPI:mepivacaína;Prilo:prilocaína;1:

exposi-ciónduranteundía;5:exposicióndurante5días.,outlier;

*,Eloutlierdeloutlier;lanumeraciónsobreeloutlier

corres-pondealanumeracióndelosanimales.

quintodía deexposiciónylossiguientesgrupos: lidocaína enelprimerdíadeexposición(p=0,0466),mepivacaínaen elprimero(p=0,0437)yquinto(p=0,0460)díasde exposi-ción,yarticaínaenelprimerdíadeexposición(p=0,0364) (tabla1).

Figura2 Ejemplosdeeritrocitopolicromáticocon

micronú-cleos(flechagrande)yeritrocitopolicromáticonormal(flecha

peque˜na);elanimalestuvoexpuestoalamepivacaínadurante

5días(coloracióndeGiemsa,1000×).

Tabla1 Medianaeintervalointercuartílicodela frecuen-ciademicronúcleosparacadagrupo(n=80)

Grupo Mediana Intervalo

intercuartílico

Lidocaína---1día 1a 3

Lidocaína---5días 0,50a,c 2

Mepivacaína---1día 1a 1

Mepivacaína---5días 1a 2

Articaína--- 1día 1a 2

Articaína--- 5días 0a,c 1

Prilocaína--- 1día 0a,c 1

Prilocaína---5días 0c 1

Controlnegativo---1día 1a,c 2 Controlnegativo---5días 0a,c 4

Ciclofosfamidaa _{10d 3}

a _{Control positivo. Los resultados con letras diferentes son}

diferentessignificativamente(p<0,05).

Discusión

Lostest degenotoxicidadsonimportantesparacalcularla toxicidad celular e identificar potenciales agentes cance-rígenosymutagénicos.Paratestarlaactividadgenotóxica de un agente se usan varias técnicas, incluyendo ensa-yos que determinan el coeficiente devínculo cruzado del ADN/proteína,actividadenzimáticamitocondrial, prolifera-cióncelular,reparaciónderoturasdeADN,índicemitótico, tipo de da˜no sufrido, aberraciones cromosómicas, no dis-yuncióncromosómicaynivelesdeapoptosisynecrosis8_.El

test de micronúcleos ha sido ampliamente utilizado para testarlagenotoxicidaddemuchosproductosquímicos.Los micronúcleos son fácilmente visualizados en muestras de eritrocitosysonunimportanteindicativo deaberraciones cromosómicas6_.

Eltestdemicronúcleosfuerelatadoporprimeravezen 1970 por Boller ySchmid yposteriormente fue usadopor Heddle en 197710_{. El micronúcleo esun núcleoadicional,}

separadodelnúcleoprincipaldeunacéluladurantela divi-sióncelularyestácompuestoporcromosomasenterosopor fragmentoscromosómicosquesobrandeotroscromosomas después de la conclusión de la mitosis. Los micronúcleos sonelresultadodeloscambiosestructuralesespontáneoso experimentalmenteinducidosenelcromosoma,oatravés deerroresdefusióncelular,quedandoportantoexcluidos delosnuevosnúcleosquesonreformadosenlatelofase11_.

Las ventajas del ensayo de micronúcleos con relación a otros test usados para diagnosticar enfermedades y monitorizarcontaminantesambientalesincluyenelanálisis simplista,laaltasensibilidaddedetecciónylaexactitudde laspérdidascromosómicasyeventosdenodisyunción, capa-cidadde medirla extensiónyla progresiónde ladivisión nuclearyla capacidaddedetectareventosdereparación y resección8_{. Esas ventajas nos llevaron a elegir el test}

de micronúcleos para evaluar los efectos genotóxicos de laadministraciónrepetitivadeanestésicoslocaleseneste estudio.

cualeslasconcentraciones elevadasylosgrandes volúme-nespueden conducira laintoxicación12_{. Portanto, el uso}

devasoconstrictoresnoestáindicadoenalgunospacientes, especialmenteenpersonascondiabetesoconenfermedad cardíacaomujeresembarazadas.Enesoscasos,lasal anes-tésicamásamenudousadaenlafaltadeunvasoconstrictor es la mepivacaína12_{. Eneste estudio usamosmepivacaína}

sinunvasoconstrictor.No hayrelatosenlaliteraturaque calculenlaaccióngenotóxicadelosvasoconstrictores.

Laprilocaínafueanteriormenterelatadaporteneruna actividad genotóxica en las células somáticas y por indu-ciraunarecombinaciónhomóloga.Sinembargo,seinformó que la lidocaína y la articaína (Septanest®_{) no indujeron} una mutación cromosómica o recombinación13_{. No hubo}

asociación entre la genotoxicidad y ninguna de los fár-macos analizados en este estudio. Esos resultados están parcialmentedeacuerdoconlaliteratura,siendo diferen-tessolorespectoalinformeanteriordegenotoxicidadpara laprilocaína13_.

Quedó demostrado que el porcentaje de células con poliploidia y endorreduplicación aumenta después de la exposición al clorhidrato de procaína y el clorhidrato de prilocaína,tantoenpresenciacomoenausenciadela acti-vación metabólicaexógena14_{. Esos resultados indicanque}

talesagentesquímicossonpotencialmentegenotóxicospara lascélulasdemamífero14_{.Sinembargo,esteestudiono}

mos-tróningunaaccióngenotóxicadeprilocaína,talvezporque fueusadaenladosisrecomendadaporkilogramodepeso.

La condensaciónyfragmentación nuclear dela croma-tinafueronpreviamenteobservadasenlascélulastratadas con prilocaína15_{. La fragmentación del ADN también fue}

inducida por tratamiento con prilocaína de forma dosis-dependiente ytiempo-dependiente, con efectos máximos observadosen concentración de 5mMdespués de 12-48h deexposición15_{.Conjuntamenteconeseestudio,esosdatos}

nos indican que el uso de la prilocaína en la dosis reco-mendada,porkilogramodepesocorporal,nopuedecausar ningúnda˜nogenético.

La lidocaína y la prilocaína son metabolizadas prin-cipalmente en el hígado y por ende hidrolizadas por ésteres de amida,liberandolas aminas aromáticas mono-cíclicas, 2,6-dimetilanilina (DMA) y 2-metilalanina (MA) respectivamente5_{. Otros anestésicos que contienen una}

fracción de DMA incluyen bupivacaína, mepivacaína y ropivacaína5_.

Elprincipalmecanismocarcinogénicodelasaminas aro-máticas,como DMAyMA,sedacuandoel citocromoP450 metabolizaesos compuestosenderivadosdeN-hidroxila5_.

DMA y MA pueden ser posteriormente metabolizadas por suconjugaciónconlosmetabolitosreactivos.Lalesióndel ADNfuedescrita paraDMA,peronoparaMA.Secreeque laformacióndeaductosdeADNseatal vezelmecanismo porelcualesoscompuestosejercenalgunosdesusefectos carcinogénicos16_.

Sinembargo,laAgenciaInternacionalparaInvestigación en Cáncer(IARC) noha relatadoefectos cancerígenos de DMA en humanos, aunque no existan pruebas suficientes desucarcinogenicidadenratones5_{.Esopuede explicarel}

mayornúmerodemicronúcleosobservadosenelgrupo lido-caína(independientemente deltiempo deexposición), en comparaciónconelgrupoprilocaína,yladiferencia signifi-cativaentrelosgruposexpuestosalalidocaínaduranteun

día ya la prilocaínadurante cincodías (p=0,0466). Aun-quelafrecuenciademicronúcleosenel grupoexpuestoa lalidocaínanohayasidosignificativamentediferentedela delgrupocontrolnegativo, lamayorfrecuenciade micro-núcleosenelgrupoexpuestoalalidocaína(encomparación conelgrupoprilocaína)puedeestarasociadaconlosefectos delaDMA,unproductometabólicodelalidocaína.

Enlaliteraturanohayinformessobreelpotencial geno-tóxicoomutagénicodelamepivacaína.Enesteestudio,la mepivacaínanomostrógenotoxicidad,independientemente deltiempodeexposición.Sinembargo,elgrupoexpuestoa lamepivacaínaduranteunoy5díasfuesignificativamente diferentedelgrupoexpuestoalaprilocaínadurante5días (p<0,05). La mepivacaína también contiene una fracción deDMA5_{,loquepuedeexplicarelmayornúmerode}

micro-núcleosobservado enese grupo, aunquela frecuenciade micronúcleosnohayasido significativamentediferenteen elgrupocontrolnegativo.

Los estudios de mutagenicidad in vitro e in vivo no revelaronningúnpotencialgenotóxicodelaarticaína(CAS 23964-58-1),hasta alcanzarla dosis máxima tolerada. De acuerdoconlosdatosdeesteestudio,otrapreparaciónde articaína(Septanest® _{SP;4% articaína.HClyepinefrina1:} 100.000)17_{nopresentaronefectosgenotóxicosenunestudio}

invivousandoladosisrecomendadaporkilogramodepeso. Aunquelaarticaínapertenezcaalgrupoamidade anestési-coslocales(quetambiénincluyelalidocaína,laprilocaína y la mepivacaína), es metabolizada por la colinesterasa en el plasma en ácido articaínico vía hidrólisis. El ácido articaínicoesunmetabolito inactivo,parcialmente meta-bolizadoenelri˜nónenglucurónidodeácidoarticaínico,en vezdeunaaminaaromáticapotencialmentegenotóxica18_.

Eseresultado puede explicar parcialmentela ausenciade genotoxicidaddespués delaexposición ala articaína. Sin embargo,el grupo expuesto ala articaína durante undía fuesignificativamentediferentedelgrupoexpuestoala pri-locaínadurante5días(p=0,0364).Esopuededeberseala presenciadeunoutlieren elgrupo articaína, queestaba bastante porencima de lafrecuencia promedioglobal de micronúcleos.

Conclusiones

Enelpresenteestudionohuboaumentodelafrecuenciade micronúcleosdespuésdelaexposiciónacualquiera delos anestésicoslocalestestados(lidocaína, mepivacaína, arti-caínayprilocaína)cuandoseusaronenladosisrecomendada porkilogramo depeso corporal,con unaúnica exposición oconla administraciónrepetitiva.Sinembargo,sedeben realizar otros ensayos que evalúan la genotoxicidad y la mutagenicidadparadeterminardefinitivamentequeeluso repetitivodeesosanestésicosnopresentaningunaactividad mutagénicaogenotóxica.

Conflicto

de

intereses

Losautoresdeclarannotenerningúnconflictodeintereses.

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