Key Paper Review
Volume 18 Issue 2 March April 2014 Managing psychiatric symptoms in multiple sclerosis Characteristics of Charles Bonnet syndrome Use of the Modified Early Warning Score (MEWS) in the mental health inpatient setting Post-ictal psychosis in a patient with epilepsy
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Cover MarApr 2014_Layout 1 01/04/2014 12:18 Page 1
COMENTÁRIO EDITORIAL DO ARTIGO:
Emanuela Offi dani, Jenny Guidi,
Elena Tomba, Giovanni Andrea Fava
Effi cacy and Tolerability of
Benzodiazepines versus
Antidepressants in Anxiety
Disorders: A Systematic Review
and Meta-Analysis
Psychotherapy and Psychosomatics 2013; 82(6):355-362
2
P15LTPSD04 SD/ABR15/017
FOR APPROVAL ONLY - WILEY - wileymadrid
Os dados, opiniões, e conclusões expressos nesta separata científica não refletem necessariamente os pontos de vista de Bial, mas apenas os dos Autores, e não dispensam a consulta da informação científica disponível sobre o mexazolam. Bial não se responsabiliza pela atualidade da informação, por quaisquer erros, omissões ou imprecisões.
A Bial - Portela & Cª, S.A. esteve envolvida na aprovação científica deste suplemento tendo fornecido apoio financeiro para a respetiva edição.
© John Wiley & Sons 2015
SG 01/2015/3193
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COMENTÁRIO EDITORIAL DO ARTIGO:
Emanuela Offidani, Jenny Guidi,
Elena Tomba, Giovanni Andrea Fava
Efficacy and Tolerability of
Benzodiazepines versus
Antidepressants in Anxiety
Disorders: A Systematic Review
and Meta-Analysis
Psychotherapy and Psychosomatics 2013; 82(6):355-362
Key Paper Review
Há lugar para as benzodiazepinas
no tratamento das perturbações
de ansiedade
COMENTÁRIO
Prof. Doutor Pedro Morgado
ICVS - Instituto de Ciências da Vida e Saúde, Escola de Ciências da Saúde, Universidade do Minho, Braga, Portugal.
Hospital de Braga, Braga, Portugal
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3
Introdução
As perturbações de ansiedade, representadas pela perturbação de
ansiedade generalizada (PAG), perturbação de pânico, perturbações
obsessivo-compulsivos, perturbações de stress pós-traumático e diferentes variedades
de fobias, representam as doenças mentais mais frequentes, de tal forma
que a sua prevalência durante toda a vida é de aproximadamente 29%
[1]
.
Há já algum tempo que temos estado a assistir na prática clínica a uma
mudança gradual do padrão de prescrição no tratamento das perturbações de
ansiedade desde a utilização tradicional das benzodiazepinas ao uso dos novos
antidepressivos. Para melhor definir a utilidade relativa dos antidepressivos
neste campo e determinar se a citada mudança no padrão de prescrição se
encontra suportada por evidências sólidas, os autores do presente estudo
realizaram uma revisão bibliográfica e meta-análise dos estudos controlados
com placebo que compararam as benzodiazepinas (BZD) e os antidepressivos
(AD) no tratamento das perturbações de ansiedade no adulto.
Metodologia da revisão sistemática e meta-análise
Após uma busca nas principais bases de dados (CINAHL, Cochrane Library,
MEDLINE, PubMed e Web of Science), os autores acabaram por avaliar
22 estudos que cumpriam os critérios de inclusão. Os doentes tratados
apresentavam diversas perturbações de ansiedade (ansiedade mista, PAG,
fobias específicas e fobias complexas) e os AD comparativos mais utilizados
COMENTÁRIO EDITORIAL DO ARTIGO:
Emanuela Offidani
aJenny Guidi
aElena Tomba
aGiovanni Andrea Fava
a,bEfficacy and Tolerability of
Benzodiazepines versus
Antidepressants in Anxiety
Disorders: A Systematic Review
and Meta-Analysis
Psychotherapy and Psychosomatics 2013; 82(6):355-362
Doi: 10.1159/000353198
aPrograma de Perturbação Afetiva, Departamento de Psicologia, Universidade de Bolonha,
Bolonha, Itália;
bDepartamento de Psiquiatria, Universidade Estatal de Nova Iorque em Buffalo, Buffalo, N.I., EUA
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(18/22) foram os tricíclicos (ADTC). No caso da perturbação de pânico,
e visando diminuir a heterogeneidade clínica, apenas foram incluídos na
meta-análise 10 dos estudos que comparavam as BZD com os AD nesta
perturbação.
Principais resultados
A revisão sistemática não só não proporcionou dados consistentes que
demonstrassem alguma vantagem dos ADTC em relação às BZD no
tratamento da ansiedade mista, do PAG ou das fobias complexas como
revelou a existência de um menor número de abandonos e de eventos
adversos com as BZD. Foram observados resultados semelhantes no
tratamento da perturbação de pânico em que as BZD demostraram ser
mais efi cazes do que os ADTC na redução do número de crises de pânico
(risco relativo RR = 1,13; IC 95% = 1,01–1,27).
Um aspeto importante é que a tolerabilidade das BDZ foi signifi cativamente
melhor do que a dos ADTC, o que determinou uma menor percentagem de
abandonos do tratamento (RR = 0,40; IC 95% = 0,20–0,57) e de eventos
adversos (RR = 0,41; IC 95% = 0,34–0,50).
No que diz respeito aos novos AD, a avaliação dos estudos em doentes
com PAG ou perturbação de pânico revelou que as BDZ têm uma efi cácia
semelhante ou superior e que estão associadas a menos eventos adversos.
Discussão
Os autores destacam a escassez de estudos comparativos diretos entre os
AD e as BZD no tratamento das perturbações de ansiedade e salientam
que apenas 3 dos 22 estudos avaliados tinham utilizado os novos AD
como comparadores.
Os resultados da revisão realizada pelos autores não facultaram nenhuma
evidência de que os AD fossem mais efi cazes e melhor tolerados do que
as BDZ. Um aspeto a destacar relativamente aos ADTC é a difi culdade
em avaliar os estudos em doentes com ansiedade mista devido à
heterogeneidade das amostras e ao efeito confundidor introduzido pelos
sintomas depressivos.
Nos doentes com ansiedade mista, PAG e fobia social, não foi possível
demonstrar a efi cácia superior dos ADTC, embora tenha sido evidente
a superior tolerabilidade das BZD. A existência de alguns problemas de
metodologia leva-nos a interpretar estes resultados com precaução
.
Embora não tenha ainda sido avaliado, é possível que a utilização de
procedimentos de avaliação mais abragentes e sensíveis [2, 3] que os
tradicionais [4, 5] possa revelar a existência de respostas diferentes. A elevada
A revisão sistemática
não só não
proporcionou dados
consistentes que
demonstrassem alguma
vantagem dos ADTC
em relação às BZD
no tratamento da
ansiedade mista, do
PAG ou das fobias
complexas como
revelou a existência
de um menor número
de abandonos e de
eventos adversos com
as BZD.
Um aspeto importante
é que a tolerabilidade
das BDZ foi
signifi cativamente
melhor do que a
dos ADTC, o que
determinou uma
menor percentagem
de abandonos do
tratamento.
Os resultados da
revisão realizada pelos
autores não facultaram
nenhuma evidência
de que os AD fossem
mais efi cazes e melhor
tolerados do que as
BDZ.
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5
Os autores destacam
que, globalmente, as
BDZ foram melhor
toleradas que os
ADTC e os novos AD
em doentes com PAG,
fobias complexas
e perturbações de
ansiedade mista de
natureza ansiosa/
depressiva, com
um menor número
de abandonos do
tratamento e efeitos
secundários, o que
também foi confi rmado
no tratamento da
perturbação de
pânico.
heterogeneidade de alguns destes estudos clínicos [6-10] poderá ter
aumentado a probabilidade de menor fi abilidade dos resultados [11-12].
Outro aspeto destacado pelos autores foi a diferente duração dos
tratamentos, bem como a presença de alguns problemas estatísticos
e metodológicos em vários dos estudos (variáveis de confundimento,
ausência de análise por intenção de tratar), o que limita a possibilidade de
generalizar os resultados [6, 13-18].
Por último, as possíveis diferenças nas propriedades farmacocinéticas
dos comparadores ativos podem determinar diferentes respostas aos
tratamentos [7, 10, 19, 20].
Um aspeto que chamou a atenção dos autores, para além do escasso número
de estudos publicados, foi que apenas 3 estudos compararam diretamente
as BZD com os novos AD. Considerando que a presente revisão tinha
apenas por base os resultados publicados e que um número considerável de
estudos com AD não são publicados [21], poderia fazer sentido considerar
a possibilidade de terem sido omitidas publicações que teriam demostrado
a superioridade dos AD mais recentes em relação às BZD. Não obstante,
esta seria uma possibilidade bastante remota uma vez que os estudos que
não são publicados, por não estarem associados a benefícios económicos
signifi cativos, serão provavelmente os que demonstram a superioridade
das BZD em comparação com os novos AD [22].
O receio do risco de dependência às BZD foi apontado como um dos
importantes motivos para a mudança no padrão de prescrição das BZD
para os AD no tratamento das perturbações de ansiedade, embora com a
maioria dos novos AD se tenha verifi cado um problema semelhante, se não,
mais pronunciado [23-26].
Os autores destacam que, globalmente, as BDZ foram melhor toleradas
que os ADTC e os novos AD em doentes com PAG, fobias complexas e
perturbações de ansiedade mista de natureza ansiosa/depressiva, com um
menor número de abandonos do tratamento e efeitos secundários, o que
também foi confi rmado no tratamento da perturbação de pânico.
Segundo os autores, existe um considerável número de fatores clínicos que
podem explicar o motivo pelo qual as BZD serem melhor toleradas do que
os AD:
1)
O tratamento prolongado com inibidores seletivos da recaptação da
serotonina (ISRS) pode causar efeitos secundários incomodativos
e graves, como disfunção sexual, hemorragia (particularmente
gastrointestinal), aumento de peso, risco de fratura, osteoporose e
hiponatremia [27].
2)
Os AD, especialmente os ISRS, podem causar potencialmente interações
medicamentosas [28].
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6
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Bibliografía
Os autores concluem
que a mudança no
padrão de prescrição
que preconiza a
utilização dos novos
AD em substituição das
BZD no tratamento
da ansiedade não se
encontra suportada
nem na presente
revisão sistemática nem
na literatura científi ca
atual.
3)
Pelo contrário, o tratamento a longo prazo com as BZD parece ser melhor
tolerado e possuir potencialmente menos interações farmacológicas
[29-31], com a única possível vantagem de menor deterioração da
função cognitiva e psicomotora dos ISRS [32].
4)
O tratamento a longo prazo das perturbações de ansiedade com AD
pode causar mania e hipomania [33, 34], um fenómeno que pode incluir
manifestações subsindrómicas [35], sobretudo nos jovens [36-37].
5)
A co-morbilidade iatrogénica — um conceito introduzido recentemente
[12] e que deve ser tido em conta ao ser selecionado um tratamento
farmacológico específi co— refere-se à persistência dos efeitos de
terapêuticas anteriores na evolução e resposta de uma determinada
doença, como a labilidade afetiva [26, 38] e a ausência de resposta
global [39, 40] após o tratamento com AD.
Em suma, os autores concluem que a mudança no padrão de prescrição
que preconiza a utilização dos novos AD em substituição das BZD no
tratamento da ansiedade não se encontra suportada nem na presente
revisão sistemática nem na literatura científi ca atual, justifi cando uma
reavaliação do uso das BDZ.
O tratamento a longo
prazo com as BZD
parece ser melhor
tolerado e possuir
potencialmente
menos interações
farmacológicas.
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7
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As perturbações de ansiedade englobam um conjunto de patologias
altamente prevalentes nos cuidados de saúde primários e secundários,
sendo mesmo o grupo de doenças psiquiátricas mais prevalente na
população (12% na Europa [1] e 16,5% em Portugal [2]) com custos
diretos e indiretos muito signifi cativos.
Mesmo excluindo a Perturbação
Obsessivo Compulsiva, recentemente enquadrada numa categoria
diagnóstica independente, as perturbações de ansiedade ocupam o
lugar mais destacado entre as doenças psiquiátricas.
No tratamento das perturbações de ansiedade, os estudos têm
demonstrado, de forma consistente, a efi cácia dos antidepressivos e das
benzodiazepinas com níveis de evidência máxima (evidência total a partir
de estudos controlados) [1, 3, 4]. Contudo, as
linhas orientadoras para
o tratamento das perturbações de ansiedade têm sofrido alterações
signifi cativas ao longo da última década, refl etindo preocupações
relativas à segurança dos fármacos utilizados no tratamento das
perturbações de ansiedade.
Em traços gerais, estas alterações, acompanhadas mesmo por normas
orientadoras das instituições governamentais, têm promovido o uso massivo
de antidepressivos em detrimento das benzodiazepinas no tratamento das
perturbações da ansiedade. Apesar de induzirem uma alteração signifi cativa
nas práticas de prescrição, estas orientações não têm sido acompanhadas
pela cuidadosa monitorização das suas consequências.
Num estudo publicado na prestigiada revista Psychotherapy and Psychosomatics,
Offi dani e colaboradores [5] analisam, de forma sistemática, a evidência
publicada no que diz respeito à comparação da efi cácia e tolerabilidade dos
antidepressivos e das benzodiazepinas no tratamento das perturbações de
ansiedade. Este trabalho, assume-se como um contributo relevante no debate
sobre o papel que as benzodiazepinas ainda representam no tratamento deste
conjunto de perturbações bem como das consequências de uma mudança
signifi cativa dos hábitos de prescrição neste domínio.
Há lugar para as benzodiazepinas
no tratamento das perturbações
de ansiedade
COMENTÁRIO
Prof. Doutor Pedro Morgado
ICVS - Instituto de Ciências da Vida e Saúde, Escola de Ciências da Saúde, Universidade do Minho, Braga, Portugal.
Hospital de Braga, Braga, Portugal
Num estudo publicado
na prestigiada revista
Psychotherapy and
Psychosomatics, Offi dani
e colaboradores [5]
analisam, de forma
sistemática, a
evidência publicada
no que diz respeito à
comparação da efi cácia
e tolerabilidade dos
antidepressivos e
das benzodiazepinas
no tratamento das
perturbações de
ansiedade. Este trabalho,
assume-se como um
contributo relevante no
debate sobre o papel
que as benzodiazepinas
ainda representam
no tratamento
deste conjunto de
perturbações bem como
das consequências
de uma mudança
signifi cativa dos hábitos
de prescrição neste
domínio.
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10
O primeiro dado a destacar dos resultados encontrados é a existência
de um número muito reduzido de estudos que comparem a efi cácia e
tolerabilidade dos antidepressivos e dos ansiolíticos benzodiazepínicos
no tratamento das perturbações de ansiedade. Do total de trabalhos
analisados, apenas 22 puderam ser incluídos sendo que, na maioria dos
casos (18/22), utilizavam antidepressivos tricíclicos.
O segundo dado a destacar é a inexistência de superioridade dos
antidepressivos relativamente às benzodiazepinas, tanto em termos de
efi cácia como de tolerabilidade no tratamento das diferentes perturbações
de ansiedade analisadas. Quando analisados especifi camente os “novos”
antidepressivos (inibidores seletivos da recaptação da serotonina – SSRI – e
inibidores da recaptação da serotonina e noradrenalina – SNRI), verifi cou-se
uma efi cácia idêntica, quando não superior, por parte das benzodiazepinas,
no tratamento da Perturbação de Ansiedade Generalizada e da Perturbação
de Pânico com níveis de tolerabilidade sobreponíveis.
Estes dados, cuja análise foi agora sistematizada, convocam os médicos
e investigadores para uma cuidadosa refl exão acerca do papel das
benzodiazepinas no tratamento das Perturbações de Ansiedade.
De acordo com as normas mais recentes, as benzodiazepinas estão
indicadas no tratamento das Perturbações de Ansiedade com o nível
máximo de evidência em termos de efi cácia e com um ratio risco-benefício
moderado (exceptuando-se, se considerada, a Perturbação
Obssessivo-Compulsiva) [3]. As benzodiazepinas estão indicadas em monoterapia nos
tratamentos de curta duração (até 12 semanas, segundo as Normas de
Orientação Clínica da Direção Geral de Saúde) ou em associação com os
fármacos antidepressivos (SSRI ou SNRI) para reduzir os possíveis efeitos
ansiogénicos iniciais destes. Esta indicação, que reproduz as normas
internacionais mais consensuais, incorpora os dados acerca da efi cácia,
do potencial de efeitos secundários que lhe estão associados (sedação,
tonturas, aumento do tempo de reação e efeitos cognitivos) bem como dos
riscos de dependência em pacientes previamente predispostos à adição.
É precisamente nos últimos pontos (efeitos secundários e potencial aditivo)
que o estudo de Offi dani e colaboradores [5] parece trazer algumas novidades
que não podem deixar de ser consideradas na prática clínica. Em primeiro,
porque expõe a inexistência de estudos independentes que atestem a melhor
tolerabilidade dos antidepressivos comparativamente com as benzodiazepinas
no tratamento das Perturbações de Ansiedade (mesmo considerados os
“novos” antidepressivos – SSRI e SNRI); e, em segundo, porque apresenta,
inclusivamente, alguma evidência de que as benzodiazepinas podem ser
melhor toleradas em algumas das circunstâncias estudadas.
A questão dos efeitos secundários dos “novos” antidepressivos (SSRI e
SNRI) e das benzodiazepinas tem motivado extenso debate nos últimos
O segundo dado a
destacar é a inexistência
de superioridade
dos antidepressivos
relativamente às
benzodiazepinas, tanto
em termos de efi cácia
como de tolerabilidade
no tratamento
das diferentes
perturbações de
ansiedade analisadas.
Quando analisados
especifi camente os
“novos” antidepressivos
(inibidores seletivos
da recaptação da
serotonina – SSRI – e
inibidores da recaptação
da serotonina e
noradrenalina – SNRI),
verifi cou-se uma efi cácia
idêntica, quando não
superior, no tratamento
da Perturbação de
Ansiedade Generalizada
e da Perturbação de
Pânico com níveis
de tolerabilidade
sobreponíveis.
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11
anos. Numa revisão publicada na revista Addiction em 2012, Nielsen e
colaboradores [6] já tinham chamado a atenção para o facto das reações
à descontinuação dos antidepressivos SSRI serem comparáveis aos
efeitos da descontinuação das benzodiazepinas, concluindo que não fazia
sentido continuar a considerar apenas os últimos como “sintomas de
abstinência”. Ainda sobre este tópico, apesar dos sintomas de privação das
benzodiazepinas serem frequentes, a verdade é que muito raramente são
graves e/ou clinicamente importantes [7].
Outro conceito sujeito a interpretações erróneas neste domínio relaciona-se
com o fenómeno de tolerância. Apesar deste fenómeno ser sistematicamente
referido em relação às benzodiazepinas, a evidência disponível demonstra
de forma consistente que a maioria dos pacientes com Perturbações
de Ansiedade não apresenta qualquer tolerância no que diz respeito às
propriedades ansiolíticas destes fármacos [7].
Ainda no que respeita à tolerabilidade das benzodiazepinas, importa
observar que as generalizações acerca da sua utilização na prática
clínica têm sido produzidas com base na consideração conjunta de
um grupo farmacológico que apresenta signifi cativa heterogeneidade.
Em consequência deste facto, as diferenças clínicas entre diferentes
benzodiazepinas não têm sido consideradas nas orientações técnicas acerca
da sua utilização, um aspecto crítico tendo em conta que vários estudos
demonstram que o seu perfi l clínico varia de molécula para molécula.
Um
dos exemplos mais signifi cativos é a ação das benzodiazepinas na
atividade psicomotora, na aprendizagem e na memória. Apesar de
vários estudos relacionarem estes efeitos secundários com a utilização
de diferentes benzodiazepinas, verifi camos que existem moléculas,
como o mexazolam, em que o perfi l nestes domínios é perfeitamente
sobreponível ao placebo [8-11].
Em resumo, as benzodiazepinas continuam a ter um lugar relevante no
tratamento das Perturbações de Ansiedade. Se, por um lado, os estudos
são amplamente consensuais no que respeita à sua efi cácia, as questões da
tolerabilidade têm motivado intenso debate. Os dados mais recentes, incluindo
o artigo em análise [5], apontam para uma sistemática minimização dos efeitos
adversos dos “novos” antidepressivos no tratamento das Perturbações de
Ansiedade bem como para uma sistemática sobrevalorização dos potenciais
adversos das benzodiazepinas. Na verdade, a evidência está longe de
demonstrar de forma inequívoca que, em termos de efi cácia e tolerabilidade,
as benzodiazepinas são inferiores aos “novos” antidepressivos.
Na verdade, o que todos estes dados demonstram é que, tantos anos
volvidos, as boas práticas no tratamento das doenças psiquiátricas
continuam a fazer-se através da medicina individualizada e
personalizada, adequando a cada doente e a cada situação clínica a
melhor escolha em termos psico-farmaco-terapêuticos.
Outro conceito sujeito
a interpretações
erróneas neste domínio
relaciona-se com o
fenómeno de tolerância.
Apesar deste fenómeno
ser sistematicamente
referido em relação
às benzodiazepinas,
a evidência disponível
demonstra de forma
consistente que a
maioria dos pacientes
com Perturbações
de Ansiedade não
apresenta qualquer
tolerância no
que diz respeito
às propriedades
ansiolíticas destes
fármacos [7].
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