Olfato como marcador biológico

Pág. 3

MAIO

’2018

Clínica Universitária de Otorrinolaringologia

Olfato como Marcador Biológico

Pág. 3

Clínica Universitária de Otorrinolaringologia

Olfato como Marcador Biológico

Ana Rita Barrento Cardoso

Orientado por:

Dr. Marco António Alveirinho Cabrita Simão

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RESUMO

Este trabalho tem como objetivo a compreensão, à luz da evidência mais recente, do papel atual do olfato enquanto marcador biológico de doença. Nesse sentido foram pesquisados artigos na

MEDLINE através do PubMed com recurso aos termos MESH considerados mais relevantes,

alcançando um total de 1140 resultados. Foram selecionados e revistos de forma narrativa os 136 resultados mais pertinentes.

O olfato é reconhecido atualmente como marcador diagnóstico de estadios precoces da doença de Alzheimer (DA) e doença de Parkinson (DP); marcador de diagnóstico diferencial entre a DP e outras doenças neurodegenerativas motoras; marcador da progressão do défice cognitivo ligeiro para a DA e DP; e possível marcador diagnóstico para certos subtipos de doenças do espetro do autismo e potencial marcador de formas da síndrome de Usher.

É ainda apontado como possível marcador de resposta terapêutica em doentes com DA sob Donepezilo e doentes com depressão major sob antidepressivos. É também um possível marcador de gravidade de doença e pior prognóstico na DP, esclerose lateral amiotrófica, depressão e esquizofrenia (para a qual não se verificou, até à data, utilidade diagnóstica enquanto marcador).

Algumas limitações da utilização do olfato enquanto marcador incluem: a existência de fatores de confusão culturais e sociais com impacto nos resultados dos testes olfativos padronizados atuais; a necessidade de validação clínica em estudos prospetivos otimizados para o efeito, bem como as questões éticas relacionadas com a aplicação de métodos de rastreio de doenças para as quais atualmente não existem ainda intervenções preventivas e curativas eficazes como é o caso das doenças neurodegenerativas em estudo.

Ainda assim, o olfato afigura-se como um marcador biológico de grande potencial pela grande acessibilidade e simplicidade da sua avaliação. Tal permite trazer, de modo custo-efetivo, maior especificidade e sensibilidade ao conjunto atual de métodos de rastreio e diagnóstico, levando a uma sinalização e referenciação dos doentes potencialmente mais precoces e atempadas.

Palavras-Chave

Olfato; Hiposmia; Doenças Neurodegenerativas; Marcador Diagnóstico; Doenças Psiquiátricas

4

ABSTRACT

This work aims to understand in the light of the latest evidence, which is the current role of olfaction as a biological marker of disease. Accordingly, articles were searched on MEDLINE through PubMed using the MESH terms considered more relevant coming to a total of 1140 results. The 136 most pertinent articles were reviewed in a narrative fashion.

Olfaction is currently recognised as a diagnostic marker for early stages of Alzheimer’s disease (AD) and Parkinson’s disease (PD); a differential diagnosis marker between PD and other motor neurodegenerative disorders; a progression marker from mild cognitive impairment to both AD and PD; and a possible diagnostic marker for certain subtypes of the autism spectrum disorders and a potential marker for Usher syndrome subtypes.

It is also suggested as a possible marker for therapeutic response in AD patients under Donepezil and major depression patients under antidepressant therapy. Likewise, it is a possible marker of disease severity and worse prognosis in PD, amyotrophic lateral sclerosis, depression and schizophrenia (in which there has been no proof of utility as a diagnosis marker thus far).

Some limitations of the current use of olfaction as a marker include: the existence of confounding cultural and social factors to the application of the olfactory current tests with possible impact on results; the need to validate clinically its use in studies designed for that goal; and the ethical issues raised by the application of screening methods for early stages of diseases, for which there are still no effective preventive or curative strategies available.

Still, olfaction appears to be a biological marker of great potential due to the marked accessibility and simplicity of its evaluation, bringing in a cost-effective way more specificity and sensibility to the current group of screening and diagnostic methods, leading to an earlier and timelier signalization and referral of patients.

Keywords

Olfaction; Hyposmia; Neurodegenerative Disorders; Diagnostic Marker; Psychiatric Disorders

5 CONTEÚDO Introdução 7 Método 7 O Olfato 8 Vias Olfativas 8

Fatores Determinantes na Perceção Olfativa 9

Alterações da Função Olfativa 9

Avaliação da Função Olfativa 10

Olfato Enquanto Marcador Diagnóstico 12

Doença de Parkinson 12

Doença de Alzheimer 13

Défice Cognitivo Ligeiro 13

Espetro do Autismo 14

Síndrome de Usher 14

Olfato Enquanto Marcador de Resposta Terapêutica 15

Olfato Enquanto Marcador de Prognóstico ou de Progressão 15

Conclusões 17

Agradecimentos 18

6

ABREVIATURAS

AAN American Academy of Neurology

AD Alzheimer’s disease

CCSIT Cross-Cultural Smell Identification Test®

DA Doença de Alzheimer

DCL Défice Cognitivo Ligeiro

DP Doença de Parkinson

FML Faculdade de Medicina da Universidade de Lisboa

PD Parkinson’s disease SST Sniffin’ Sticks Test®

SU Síndrome de Usher

7

INTRODUÇÃO

O objetivo deste trabalho é efetuar uma breve revisão narrativa subordinada ao tema do olfato enquanto marcador biológico, de forma a compreender como este tema é encarado de momento na literatura médica, dar exemplos de casos em que pode ser considerado relevante à luz da evidência mais recente e quais são as perspetivas futuras.

MÉTODO

Foram pesquisados artigos nas bases de dados da MEDLINE acedidos através do PubMed entre 2 e 6 de janeiro de 2018 com recurso a termos MESH. Os termos MESH utilizados na pesquisa inicial foram “Olfaction Disorders” OR “Smell” AND “Biomarkers” que originaram 151 resultados. Foram também pesquisados individualmente os termos “Smell” AND “Biomarkers” tendo sido obtidos 31 resultados e “Olfaction Disorders” AND “Biomarkers” com 19 resultados. Na sequência dos resultados obtidos da pesquisa inicial foram ainda utilizados os termos “Olfaction Disorders”

OR “Smell” AND “Neurodegenerative Diseases” com 713 resultados e “Olfaction Disorders” OR “Smell” AND “Mental Disorders” com 1140 resultados.

Após esta pesquisa inicial foram excluídos artigos que não estivessem disponíveis online, que se encontrassem noutra língua que não a Portuguesa, Espanhola ou Inglesa e que tivessem sido publicados há mais de 5 anos. Foram posteriormente filtrados de acordo com os seus títulos e resumos e escolhidos de acordo com a sua relevância e pertinência para este trabalho num total de 136 resultados.

8 Fig. 1: representação esquemática das células olfativas recetoras e das vias olfativas neuronais e respetivas relações com o córtex olfativo, tálamo e sistema límbico [3]

O OLFATO

Sob uma perspetiva histórica, o olfato é considerado um dos 5 sentidos clássicos junto com a visão, a audição, o tato e o paladar. Considera-se que, do ponto de vista evolutivo, a função do olfato esteja relacionada com a orientação da nossa atenção para estímulos positivos (como a procura de comida nutritiva) e o alerta para estímulos nocivos (como fumos tóxicos, deteção precoce de incêndios ou alimentos estragados, por exemplo). [1]

Atualmente, sabe-se que o olfato está também intrinsecamente relacionado com o paladar e intervém não só na perceção do sabor dos alimentos, mas também em processos de estímulo e regulação do apetite, respostas comportamentais, reconhecimento social e ainda em fenómenos de associação com memórias e respostas emocionais. Compreende-se assim que a perda olfativa tenha um grande impacto na qualidade de vida dos doentes quer do ponto de vista social, nutritivo e relacional, mas também do ponto de vista da sua segurança. [1, 2]

VIAS OLFATIVAS

O sistema olfativo engloba um conjunto de estruturas encadeadas que permitem a captação, a transmissão e a descodificação de estímulos. O processo tem início na cavidade nasal, local a partir do qual as moléculas odoríferas são encaminhadas para a porção superior das fossas nasais, onde contactam com o epitélio olfativo. Este epitélio consiste em células de suporte e em células recetoras olfativas que enviam as suas projeções axonais através da lâmina crivada do etmoide

em direção ao bulbo olfativo, onde sinapsam com o segundo neurónio da via olfativa e prosseguem sob a forma de trato olfativo. [4]

9 Por sua vez, o trato olfativo tem projeções dirigidas ao córtex olfativo primário e secundário onde são processados e descodificados os estímulos olfativos; ao hipotálamo, onde intervém em reações reflexas de salivação, estímulo da peristalse ou náusea consoante se o odor é classificado ou não como agradável; e ao sistema límbico que intervém não só na caraterização e memorização de odores mas também em processos comportamentais tais como preferências alimentares, sexuais ou formação dos primeiros laços afetivos entre um recém-nascido e a sua mãe, por exemplo. [5]

Fig. 2: esquema das vias olfativas, adaptado de Leboucq et al. [5]

FATORES DETERMINANTES NA PERCEÇÃO OLFATIVA

A perceção olfativa implica uma combinação complexa de fatores neurológicos, fisiológicos e também psicológicos. Estes condicionam uma variabilidade que afeta a capacidade olfativa e incluem, por exemplo, o género (tipicamente o género feminino tem um melhor desempenho nos testes olfativos realizados em estudos clínicos), a idade (há um declínio da capacidade olfativa com a idade que tem sido reportado de forma consistente na literatura), a coexistência de doenças nasais, sinusais e perinasais (como a sinusite crónica), o alcoolismo (relacionado com menor capacidade olfativa), o consumo de tabaco (que altera o limiar da deteção olfativa de forma dose-dependente) e a exposição ambiental e ocupacional a produtos químicos, tóxicos e poluentes. [6]

ALTERAÇÕES DA FUNÇÃO OLFATIVA

As alterações da função olfativa inserem-se num espetro que inclui a anosmia, que corresponde à impossibilidade total de detetar odores; a hiposmia, que se refere a uma limitação na capacidade de deteção de odores; a hiperosmia, mais rara e que se refere um aumento da capacidade olfativa; e a disosmia, que define uma identificação distorcida dos odores. Dentro da disosmia estão classificadas a parosmia, uma perceção alterada e geralmente desagradável do olfato, na presença de um odor; a fantosmia, que corresponde à perceção de um odor na ausência de qualquer estímulo; e a agnosia, que é a incapacidade de classificação ou contraste de odores apesar da preservação da capacidade de deteção de odores. [7]

Recetores olfativos

Bulbo olfativo

Córtex olfativo – perceção consciente dos odores

Sistema límbico – memória e aspetos comportamentais

10 Em termos de etiologia esta pode ser traumática (fraturas da lâmina crivada do etmoide ocorrem em até 10% dos traumatismos cranianos major), iatrogénica (pós-cirurgia craniana, uso de radioterapia em tumores da cabeça e pescoço ou medicação como os inibidores da enzima conversora de angiotensina, por exemplo), provocada por patologia nasal (tumores, polipose, alergia, sinusite crónica, infeção respiratória superior), congénita (como a síndrome de Kallmann), estrutural (desvios extremos do septo podem impedir o correto fluxo de ar nasal levando a menor estimulação olfativa), derivada a exposição a produtos químicos (como o amoníaco) ou a agentes irritantes (como tabaco ou poluição) ou degenerativa. [5, 8]

AVALIAÇÃO DA FUNÇÃO OLFATIVA

A avaliação de doentes com suspeita de alterações olfativas deve ser feita através de uma história clínica cuidada com exame objetivo do doente, confirmação ou não das suspeitas com testes de avaliação olfativa e eventual ajuda ao esclarecimento da etiologia através de meios complementares de diagnóstico por imagem. [7]

A aplicação de questionários subjetivos de avaliação da própria capacidade olfativa por parte dos doentes tem vindo a demonstrar que estes apenas se apercebem dos défices olfativos quando eles são já muito graves e/ou de longa duração tendo um grande período de latência. Torna-se, portanto, necessária a pesquisa ativa por parte do médico com recurso a métodos objetivos de avaliação olfativa. [9]

Nesse sentido, a capacidade olfativa no contexto da prática clínica diária é geralmente testada com recurso à apresentação ao doente de uma variedade de estímulos olfativos que devem ser reconhecíveis de acordo com a cultura em que o doente está inserido, evitando estímulos irritantes que ativem outras vias sensitivas como o nervo trigémeo. [2,10]

Existem testes padronizados de maior rigor geralmente aplicados fora do contexto clínico e no contexto de estudos que permitem distinguir capacidade de identificação de estímulos olfativos, limiar de deteção e capacidade de discriminação entre estímulos como o Sniffin’ Sticks Test® (SST) e o University of Pennsylvania Smell Identification Test® (UPSIT) que é considerado atualmente o

gold-standard. Antes da aplicação destes testes, os doentes deverão fazer um exame rinológico que

exclua defeitos estruturais ou patologia nasal que possam condicionar alteração olfativa e consequentemente influenciar a interpretação futura dos resultados dos testes aplicados. [2, 9, 10]

11 Fig.3: Sniffin’ Sticks Test® _{(à esquerda) e University of Pennsylvania Smell Identification Test}® _{(à direita)} [11,12]

Estudos recentes têm permitido relacionar o tipo de resultados obtidos (alteração do limiar, da capacidade de identificação ou da capacidade de diferenciação de odores) na tentativa de definir padrões que ajudem a orientar para a etiologia da alteração olfativa. [13]

No entanto, uma desvantagem destes testes prende-se com o facto de haver um fator social que tem influência na capacidade de identificação dos aromas - pela dificuldade, por exemplo, não na identificação correta do aroma, mas na sua nomeação levando a falsas alterações quantitativas do olfato. Outro fator que tem influência na avaliação do olfato é a cultura em que o doente está inserido, podendo nos testes padronizados adotados internacionalmente haver certos aromas com que o doente não esteja familiarizado e que o tornam incapaz de os identificar corretamente, sem que para isso contribua uma disfunção olfativa (exemplo: um doente que nunca tenha cheirado canela não será capaz de identificar o odor corretamente num teste padronizado) [14, 15]. Para além destes dois fatores, existe ainda uma variabilidade considerável de sensibilidade a dados aromas mesmo entre indivíduos com capacidades olfativas consideradas normais. Estes testes requerem ainda colaboração por parte do doente pelo que este deve ter capacidade cognitiva para compreender as instruções fornecidas. [9, 10]

Para colmatar o fator cultural, têm sido desenvolvidas ao longo do tempo variantes dos testes padronizados adaptadas à cultura e aos odores familiares locais, como o Cross-Cultural Smell

Identification Test® (CC-SIT) mas, no que diz respeito ao fator de confusão social e de literacia do

doente, a influência persiste. Existem, portanto, novos testes em desenvolvimento, que utilizam aromas não familiares e um sistema binário de sim/não nas suas avaliações de forma a testar efetivamente capacidade olfativa ao invés de capacidade de nomeação e conhecimento prévio de estímulos. Estes pretendem aumentar a sensibilidade e especificidade dos resultados de maneira a permitir que a disfunção olfativa seja correta e precocemente identificada de semelhante forma mesmo em populações cultural e socialmente distintas. [8, 10]

12 Outros métodos de avaliação como a olfatometria, rinomanometria ou estudo dos potenciais evocados olfativos são utilizados atualmente em contexto de investigação científica e à luz da literatura mais recente ainda não demonstraram benefício na sua utilização na prática clínica. São também de mais difícil acesso, apresentando uma dependência de equipamento mais sofisticado. [4,16]

OLFATO ENQUANTO MARCADOR DIAGNÓSTICO

O olfato tem sido associado a doenças neurodegenerativas, em especial com a doença de Parkinson e a doença de Alzheimer, mas também com coreia de Huntington, demência de corpos de Lewy ou doença de Creutzfeldt-Jakob, por exemplo [17]. O entusiasmo da comunidade científica na sua utilização enquanto marcador diagnóstico prende-se com a sua relação cada vez mais estreita com estadios precoces destas doenças aliada à facilidade, simplicidade e custo-efetividade da aplicação dos testes olfativos na prática clínica diária. [18]

Doença de Parkinson

Na doença de Parkinson (DP), sabe-se atualmente que as alterações olfativas como a anosmia e a hiposmia estão presentes em cerca de 75-95% dos doentes (dependendo dos estudos citados) e que formam junto com as alterações do sono, depressão e obstipação parte de um conjunto de sintomas pré-motores característicos desta doença. Desta forma, alguns autores sugerem mesmo que, em doentes com sintomas motores cuja capacidade olfativa esteja normal, deva ser considerado outro diagnóstico diferencial antes de ser diagnosticada doença de Parkinson [3, 14]_{. Sabe-se também que é}

um dos sintomas mais precoces da doença, podendo preceder o aparecimento de sintomas motores em cerca de 4 a 6 anos e que se deve a alterações centrais no processamento olfativo, uma vez que vários estudos em que foram analisadas biópsias de epitélio olfativo em doentes com DP não mostraram alterações [16]. De facto, estudos do córtex olfativo em doentes com DP mostraram atrofia quer do córtex olfativo primário, quer do córtex olfativo secundário. [20]

Atualmente, admite-se então que a utilização dos testes olfativos (como o UPSIT ou o SST) em conjunto com outros métodos tradicionais de rastreio para doenças neurodegenerativas como testes cognitivos, motores e imagiológicos (nomeadamente a ecografia com Doppler transcraneana para avaliar a presença de hiperecogenecidade da substância nigra) aumente a sensibilidade e eficácia do seu rastreio, levando a um diagnóstico cada vez mais precoce. [21, 22, 23, 24]

No entanto, a ausência de tratamentos neuroprotetores eficazes até à data que impeçam a progressão destas doenças para fases mais avançadas independentemente do seu diagnóstico precoce questiona, de acordo com alguns autores, a ética da sua utilização na prática clínica até que se verifiquem

13 avanços do ponto de vista terapêutico que permitam ao doente beneficiar do rastreio e diagnóstico precoce da doença. Existem, contudo, autores que contestam este argumento sugerindo que o rastreio e diagnóstico precoces são essenciais ao reconhecimento de estadios precoces da doença cujo estudo será fundamental para o desenvolvimento de novas abordagens terapêuticas curativas e preventivas.

[21]

Neste sentido, a American Academy of Neurology (AAN) reconhece atualmente a utilidade clínica da utilização dos testes olfativos, sobretudo como forma de auxílio ao diagnóstico diferencial entre a doença de Parkinson e a Oftalmoplegia Supranuclear Progressiva, a Degeneração Corticobasal e o tremor essencial, mais do que propriamente como ferramenta diagnóstica. [4,17]

Doença de Alzheimer

A hiposmia é reconhecida como sintoma precoce de DA, estando inclusive associada à progressão de Défice Cognitivo Ligeiro (DCL) para demência na DA. Sabe-se atualmente também que o processo patológico na DA tem início mais de uma década antes da manifestação dos primeiros sintomas, refletindo a importância de métodos de rastreios precoces, sensíveis e custo-efetivos. [25]

Nesse sentido, a aplicação de testes para a capacidade olfativa como o UPSIT e o SST tem sido reconhecida como uma boa ferramenta de auxílio diagnóstico pois, quando combinada com outros marcadores utilizados atualmente como estudos de imagem (avaliação de deposição de proteína tau, por exemplo) [26], permitem aumentar a especificidade e sensibilidade diagnósticas para a doença de uma forma simples, acessível e económica [25, 27]. No entanto, são necessários estudos longitudinais mais aprofundados para validar a sua utilização na prática clínica diária [28],embora a sua utilidade seja reconhecida na investigação clínica como ferramenta de estratificação e seleção de doentes para estudo de novas terapêuticas ou estratégias de prevenção na da doença de Alzheimer no futuro. [29].

Verificou-se ainda que, em doentes cujos rastreios neurológicos com testes cognitivos como o Mini

Mental State Examination foram negativos, mas em que existe uma suspeita de demência, a

avaliação com o SST acrescentava valor diagnóstico, podendo também servir como sinal de alerta nos cuidados de saúde primários para a necessidade de avaliação aprofundada do doente. [30]

Défice Cognitivo Ligeiro

Cada vez mais se reconhece também a importância do Défice Cognitivo Ligeiro como estadio precoce ou de transição para doenças demenciais, levando ao interesse no estudo de padrões de reconhecimento desta entidade, na expetativa de diagnosticar cada vez mais precocemente os doentes. Um estudo em particular reconheceu através da aplicação do teste SST num cohort de 1782

14 doentes, uma relação inequívoca entre a perda da capacidade de identificação de estímulos olfativos e défices cognitivos ligeiros, avaliados com os critérios de Petersen, sugerindo que o olfato além de marcador de doença de Alzheimer e de Parkinson possa também permitir a deteção em estadios ainda mais precoces de doença, confirmando assim resultados de grupos de menor dimensão clínica. Outro estudo com as mesmas conclusões aponta mesmo a necessidade de aplicação de testes simples de deteção de perda de identificação olfativa em indivíduos em risco de desenvolver demências, sobretudo doença de Alzheimer, salientando a simplicidade e acessibilidade da maioria dos métodos atuais de avaliação olfativa, embora reconheça que há ainda muito trabalho a desenvolver nesta área antes de se poder validar qualquer destas abordagens na prática clínica. [31, 32, 33, 34]

Espetro do Autismo

Também nas doenças do espetro do autismo se tem verificado uma relação entre a diminuição da capacidade olfativa e as fases precoces da doença, sobretudo dos subtipos associados a deficiências nas capacidades sociais e de comunicação, levando ao reconhecimento do olfato como potencial marcador precoce deste fenótipo da doença. No entanto, são apontadas ainda várias limitações na sua utilização, que incluem sobretudo a colaboração por parte do doente, que é necessária para que se torne uma ferramenta aplicável na prática clínica. [35]

Síndrome de Usher

É uma doença heterogénea quer do ponto de vista genético, quer do ponto de vista clínico. Engloba, de uma forma geral, surdez neurossensorial, retinite pigmentosa e disfunção vestibular, sendo provocada por mutações de hereditariedade autossómica recessiva. Existem três formas de doença, distinguidas sobretudo pelo tipo e gravidade dos défices sensoriais e pela sua idade de início: défices mais graves e congénitos no tipo 1; défices moderados e de início nas duas primeiras décadas de vida no tipo 2; e défices ligeiros com idade de início variável no tipo 3. [36] Embora os testes auditivos e vestibulares possam ajudar na diferenciação das três formas de doença, pode haver sobreposição entre elas, dificultando a sua distinção. Considerando que a Síndrome de Usher (SU) é uma ciliopatia (e que como tal pode afetar o olfato), um grupo de estudo pioneiro, português, tem vindo a desenvolver trabalhos no sentido de estudar o possível envolvimento do olfato na SU, e de estabelecer se este pode ser um possível marcador de doença e de distinção dos fenótipos da SU. Através da aplicação de uma versão do SST validada para a cultura portuguesa, objetivou-se maior capacidade olfativa na SU tipo 1 face ao tipo 2; verificou-se ainda degenerescência mais rápida da capacidade olfativa, com a idade, no tipo 1. Ambos os dados podem ajudar na distinção entre ambas as formas. Estes resultados sugerem que se deve ponderar a inclusão das alterações olfativas no espetro da SU e que o olfato pode vir a ser uma ferramenta útil no futuro na classificação da SU. [37]

15

OLFATO ENQUANTO MARCADOR DE RESPOSTA TERAPÊUTICA

O olfato tem sido também estudado como marcador de respostas terapêuticas. Um exemplo é o potencial que demonstrou em estudos na predição de resposta aos inibidores da acetilcolinesterase. Nestes, verificou-se que em doentes com depressão associada a défices cognitivos, défice cognitivo ligeiro ou Alzheimer em estadio inicial, a melhoria da função olfativa avaliada com o UPSIT predizia uma melhoria na função cognitiva em doentes sob terapêutica com Donepezilo. [38]

OLFATO ENQUANTO MARCADOR DE PROGNÓSTICO OU DE PROGRESSÃO

Além de estar a ser estudado como marcador de diagnóstico e de resposta terapêutica, o olfato tem vindo também a ser estudado enquanto marcador quer de prognóstico quer de progressão em doenças já estabelecidas. Na doença de Parkinson, não só se apresenta como potencial marcador diagnóstico, como tem vindo a ser reconhecido como marcador de prognóstico e progressão da doença. Assim, existem estudos que mostram que, quanto mais grave a hiposmia à data do diagnóstico, mais rápido será o declínio cognitivo e a progressão para défice cognitivo ligeiro e/ou demência; existem ainda estudos que relacionam um maior grau de hiposmia com maior gravidade da doença e progressão mais rápida. Estes dados sugerem um possível valor adicional da aplicação dos testes olfativos também após o diagnóstico da doença e mesmo em doentes sob terapêutica, uma vez que os agonistas dopaminérgicos não parecem ter qualquer influência sobre a hiposmia. [18, 39, 40, 41]

Também na doença de Alzheimer parece haver uma correlação entre o grau de severidade da hiposmia apresentada ao diagnóstico e um maior grau de dependência e declínio das capacidades funcionais, bem como com a presença de alterações comportamentais. [42]

Outro exemplo é o caso da esclerose lateral amiotrófica, em que existem subtipos de doença associados a hiposmia que se têm vindo a relacionar com défices cognitivos e/ou comportamentais. Neste sentido, os testes olfativos têm vindo a ser estudados como métodos precoces de rastreio de forma a identificar possíveis casos suscetíveis de vir a apresentar quadros deste género. [43]

Na depressão há também uma correlação com uma diminuição da capacidade olfativa que se pensa ser devida à estreita relação que o sistema olfativo mantém com o sistema límbico. Neste sentido, foi desenvolvido um estudo em que, através da aplicação do teste SST, se demonstrou que a melhoria na capacidade olfativa após aplicação de tratamento antidepressivo prediz um melhor prognóstico para o episódio depressivo, sugerindo o olfato como possível marcador indireto de melhoria da função cerebral, sobretudo límbica. [44]

16 No entanto, outro estudo, argumenta que atualmente existem demasiados fatores de confusão entre a diminuição da capacidade olfativa e a depressão, avançando que a própria depressão e a anedonia a ela associadas trazem falta de clareza aos resultados. Ainda assim, reconheceram que a hiposmia, que é verificada sobretudo para casos mais graves ou de maior duração, pode vir a ser usada no futuro como marcador para alterações cerebrais estruturais e funcionais na depressão, com a ressalva de que são precisos mais estudos para aprofundar este conhecimento. [45]

No que diz respeito à esquizofrenia, a aplicação do teste UPSIT quer em indivíduos considerados de alto risco para o desenvolvimento da doença, quer nos seus familiares de primeiro grau, e em controlos saudáveis não permitiu demonstrar utilidade do olfato como marcador de diagnóstico. No entanto, há um estudo que sugere que a hiposmia possa ser um bom marcador para diferenciar, de entre os indivíduos de alto risco que de facto evoluem para um estado de psicose, quais terão um curso mais grave com maior perda funcional independentemente de outras variáveis à data de diagnóstico. [46, 47]

Finalmente, também no envelhecimento em geral, independentemente da patologia apresentada pelo indivíduo, o olfato pode ter validade como marcador de prognóstico. Existem cohorts que mostram que uma quebra na capacidade olfativa pode prever uma mortalidade aumentada a 10 anos em 8%, mesmo após correção para fatores de confusão que incluíram demência à data do estudo. Tal sugere que, independentemente da função cognitiva, a perda olfativa possa funcionar como marcador de bem-estar neurológico no idoso, referindo-se mesmo ao olfato como “janela para o processo de envelhecimento neurológico”. [48]

17

CONCLUSÕES

O papel atual do olfato enquanto marcador biológico de doença permanece sob investigação. Esta revisão narrativa permitiu demonstrar à luz da evidência a importância atual dos testes de avaliação olfativa no diagnóstico, prognóstico e monitorização terapêutica de certas doenças.

Apesar de alguns obstáculos à sua aplicação clínica, como as limitações atuais das provas olfativas; a necessidade de validação clínica com estudos prospetivos otimizados e as questões éticas da aplicação de métodos de rastreio de doenças, para as quais até ao momento não existem intervenções preventivas e curativas eficazes, muitas das linhas de orientação descritas são promissoras e aguardam melhor definição de implementação na prática médica.

Das principais limitações desta revisão salientam-se a inclusão de artigos com base apenas em três línguas e o foco sobretudo nas doenças neurodegenerativas em detrimento doutras áreas, como por exemplo, as doenças cardiovasculares que poderiam, no entanto, ser alvo de revisões futuras.

18

AGRADECIMENTOS

Ao professor Óscar Dias e ao Dr. Marco Simão, bem como ao secretariado e à Clínica Universitária de Otorrinolaringologia, pelo apoio incondicional e infindável disponibilidade com que nos recebem. Aos meus pais, à Inês e ao Gonçalo pelas incansáveis revisões do texto. E finalmente ao Midas, pela companhia constante nesta e noutras aventuras.

BIBLIOGRAFIA

[1]

Croy I., Nordin S., Hummel T. DA. (2014) Olfactory Disorders and Quality of Life – An Updated Review. Chemical Senses. 39 (3): 185-194.

[2]

Doty R., Kamath V. (2014) The influences of age on olfaction: a review. Frontiers in Psychology. 5: 20

[3] _{Bromley S. M. (2000) The simplified illustration of olfactory processing in the brain. American Family}

Physician Journal. 61 (2): 427-436

[4] _{Xiao Q., Chen S., Le W. (2014) Hyposmia: a possible biomarker of Parkinson’s disease. Neuroscience}

Bulletin. 30 (1): 134-140

[5] _{Leboucq N., Menjot de Champfleur N., Menjot de Champfleur S. et al. (2013) The olfactory system.}

Diagnostic and Interventional Imaging. 94 (10): 895-891

[6] _{Greenberg M., Curtis J.A., Vearrier D. (2013) The perception of odour is not a surrogate marker for}

chemical exposure: a review of factors influencing human odour perception. Clinical Toxicology. 51: 70-76

[7]

Leopold D. (2016) Disorders of Taste and Smell. Medscape. Artigo consultado a 3 de janeiro de 2018 e disponível em: https://emedicine.medscape.com/article/861242-overview

[8]

Schiffman, S. (1997) Taste and Smell Losses in Normal Aging and Disease. JAMA. 278 (16): 1357-1362

[9]

Xydakis, M., Mulligan, L., Smith A. et al. (2015) Olfactory impairment and traumatic brain injury in blast-injured combat troops. Neurology. 84 (15): 1559-1567

[10]

Hsieh J.W., Keller A., Wong M. et al. (2017) SMELL-S and SMELL-R: Olfactory tests not influenced by odour-specific insensitivity or prior olfactory experience. Proceedings of the National Academy of Sciences.

[11] _{Welge-Lüssen, A. (2005). Re-establishment of olfactory and taste functions. GMS Current Topics}

Otorhinolaryngological Head and Neck Surgery. 2005: (4) Doc 06

[12] _{Doty, R. (2015). Olfactory dysfunction and its measurement in the clinic. World Journal of}

19

[13] _{Whitcroft K., Cuevas M., Haehner A. et al. (2017) Patterns of Olfactory Impairment Reflect Underlying}

Disease Etiology. Laryngoscope. 127 (2):291-295

[14] _{Rodriguez-Violante M., Gonzalez-Latapi P., Camacho-Ordoñez A. et al. (2014) Comparing the accuracy}

of different smell identification tests in Parkinson’s disease: relevance of cultural aspects. Clinical Neurology and Neurosurgery. 123: 9-14

[15]

Rodriguez-Violante M., Gonzalez-Latapi P., Camacho-Ordoñez A. et al. (2014) Low specificity and sensitivity of smell identification testing for the diagnosis of Parkinson’s disease. Archive of Neuropsychiatry. 72 (1): 33-37

[16]

Aetna. (2017) Smell and Taste Disorders. 390. Artigo consultado a 4 de janeiro de 2018 e disponível em: http://www.aetna.com/cpb/medical/data/300_399/0390.html

[17]

Hüttenbrink K., Hummel T., Berg D. et al. (2013) Olfactory disfunction: common in later life and early warning of neurodegenerative disease. Deutsches Ärzteblatt International. 110 (1-2): 1-7

[18]

Fullard M., Tran B., Xie S. et al. (2016) Olfactory impairment predicts cognitive decline in early Parkinson’s disease. Parkinsonism and Related Disorders. 25: 45-51

[19]

Witt M., Bormann K., Gudziol V. et al. (2009) Biopsies of olfactory epithelium in patients with Parkinson’s disease. Movement Disorders. 24 (6): 906-914

[20]

Lee E., Eslinger P., Du G. et al. (2014) Olfactory-related cortical atrophy is associated with olfactory dysfunction in Parkinson’s disease. Movement Disorders. 29 (9): 1205-1208

[21]

Siderowf A., Stern M. (2008) Premotor Parkinson’s disease: clinical features, detection and prospects for treatment. Annals of Neurology 2: 139-147

[22]

Jennings D., Siderowf A., Stern M. et al. (2017) Conversion to Parkinson Disease in the PARS Hyposmic and Dopamine Transporter Deficit Prodromal Cohort. JAMA Neurology. 74 (8): 933-940

[23]

Prashanth R., Dutta-Roy S., Mandal P. et al. (2016) High-Accuracy Detection of Early Parkinson’s Disease through Multimodal Features and Machine Learning. International Journal of Medical Informatics. 90:13-21

[24]

Swallow D., Lawton M., Grosset K. et al. (2016) Variation in Recent Onset Parkinson’s Disease: Implications for Prodromal Detection

[25]

Growdon M., Schultz A., Dagley A. et al. (2015) Odour identification and Alzheimer disease biomarkers in clinically normal elderly. Neurology. 84 (21): 2153-2160

20

[26] _{Oliveira F., Rodrigues Neto E., Fonseca M. et al. (2015) Neurodegenerative changes in the brainstem and}

olfactory bulb in people older than 50 years old: a descriptive study. Archives of Neuropsychiatry. 73 (7): 569-577

[27]

Vassilaki M., Christianson T., Mielke M. el al. (2017) Neuroimaging biomarkers and impaired olfaction in cognitively normal individuals. Annals of Neurology. 81 (6): 871-882

[28]

Velayudhan L. (2015) Smell identification function and Alzheimer’s disease: a selective review. Current Opinions on Psychiatry. 28 (2): 173-179

[29] _{Devanand D., Lee S., Manly J. et al. (2015) Olfactory deficits predict cognitive decline and Alzheimer}

dementia in an urban community. Neurology. 84 (2): 182-189

[30] _{Streit S., Limacher A., Zeller A. et al. (2015) Detecting dementia in patients with normal}

neuropsychological screening by Short Smell Test and Palmo-Mental Reflex Test: an observational study. BMC Geriatric. 15:90

[31]

Roberts R. Christianson T., Kremers W. et al. (2016) Association Between Olfactory Dysfunction and Amnestic Mild Cognitive Impairment and Alzheimer Disease Dementia. JAMA Neurology. 73 (1): 93-101

[32]

Vasavada M., Wang J., Eslinger P. et al. (2015) Olfactory cortex degeneration in Alzheimer’s disease and mild cognitive impairment. Journal of Alzheimer’s Disorder. 45 (3): 947-958

[33]

Liang X., Ding D., Zhao Q. et al. (2016) Association between olfactory identification and cognitive function in community-dwelling elderly: the Shanghai aging study. BMC Neurology. 16 (1): 199

[34]

Roalf D., Moberg M., Turetsky B. et al. (2017) A quantitative meta-analysis of olfactory dysfunction in mild cognitive impairment. Journal of Neurological and Neurosurgical Psychiatry 88 (3): 226-232

[35]

Rozenkrantz L., Zachor D., Heller I. et al. (2015) A Mechanistic Link between Olfaction and Autism Spectrum Disorder. Current Biology. 25 (14): 1904-1910

[36]

Saihan, Z., Webster A., Luxon L. et al. (2009) Update on Usher Syndrome. Current Opinion in Neurology. 22: 19-27

[37]

Ribeiro, J. C., Oliveiros B., Pereira P. et al (2016) Accelerated age-related olfactory decline among type 1 Usher patients. Scientific Reports. 6: 28309

[38] _{Pelton G., Soleimani L. Roose S. et al. (2016) Olfactory Deficits Predict Cognitive Improvement on}

Donepezil in Patients with Depression and Cognitive Impairment: A Randomized Controlled Pilot Study. Alzheimer Disease and Associated Disorders. 30 (1): 67-69

21

[39] _{Schapira A., Chaudhuri K., Jenner P. (2017) Non-motor features of Parkinson disease. Nature Reviews of}

Neuroscience. 18 (7): 435-440

[40] _{Cavaco S., Gonçalves A., Mendes A. et al (2015) Abnormal Olfaction in Parkinson’s Disease is Related to}

Faster Disease Progression. Behaviour Neurology. 2015: 976589

[41] _{Kwon K., Kang S., Kim M. et al (2014) Nonmotor Symptoms and Cognitive Decline in de novo}

Parkinson’s Disease. Canadian Journal of Neurological Sciences. 41 (5): 597-602

[42]

Velayudhan L., Pritchard M, Powell J. et al (2013) Smell identification function as a severity and progression marker in Alzheimer’s disease. International Psychogeriatrics. 25 (7): 1157-1166

[43]

Pilotto A., Rossi F., Rinaldi F. et al (2016) Exploring Olfactory Function and Its Relation with Behavioural and Cognitive Impairment in Amyotrophic Lateral Sclerosis Patients: A Cross-Sectional Study. Neurodegenerative Diseases. 16 (5-6): 411-416

[44] _{Croy I., Symmank A., Schellong J. et al (2014) Olfaction as a marker for depression in humans. Journal of}

Affective Disorders. 160: 80-86

[45] _{Khil L., Rahe C., Wellmann J. et al (2016) Association between major depressive disorder and odour}

identification impairment. Journal of Affective Disorders. 203: 332-338

[46] _{Compton M., Chien V. (2008) No association between psychometrically-determined schizotypy and}

olfactory identification ability in first-degree relatives of patients with schizophrenia and non-psychiatric controls. Schizophrenia Research. 100 (1-3): 216-223

[47]

Lin A., BrewerW., Yung A. et al (2015) Olfactory identification deficits at identification as ultra-high risk for psychosis are associated with poor functional outcome. Schizophrenia Research. 161 (2-3): 156-162

[48]

Ekström I., Sjölum S., Nordin S. et al (2017) Smell Loss Predicts Mortality Risk Regardless of Dementia Conversion. Journal of the American Geriatrics Society. 65 (6): 1238-1243