Análise da origem da reatividade de ácidos n,ndimetilnaftalamicos p-substituídos, por métodos semi-empíricos

(1)

CENTRO DE CIÊNCIAS FISICAS

E MATEMÁTICAS

DEPARTAMENTO DE QUÍMICA

ANALISE DA ORIGEM DA REATIVIDADE DE

ÁCIDOS

N,N-DIMETILNAFTALAMICOS p-SUBSTITUÍDOS, POR MÉTODO

SEMI-EMPÍRICOS

Relatório apresentado como requisito parcial para

conclusão da disciplina Estagio Curricular Obrigatório

Marcos Venicius

de Oliveira

Aluno

Prof. Dr. Jose Carlos

Gesser.

Orientador

r•-,

FLORIANÓPOLIS — S.C. - BRASIL

2001

(2)

SUMÁRIO

iNDICE

DE FIGURAS

3 iNDICE

DE TABELAS

3 RESUMO

4 1. INTRODUÇÃO

5 1.1 Reações Modelos

5

1.2 Química

Computacional

8 1.3 Avaliação dos Métodos Computacionais

9 1.4 Usos dos Métodos Computacionais

9 1.5 A Escolha do Melhor Método

10 1.6 Aplicações dos Métodos Mecânico Moleculares

11 1.7 Aplicações dos Métodos Mecânico-Quânticos

12

2.0 OBJETIVOS

13

3.0 MATERIAL E

MÉTODOS

14

4.0 RESULTADOS E DISCUSSÃO

15 5.0 CONCLUSÕES

24

(3)

ESQUEMA 1: Reação de Hidrólise do Acido N,N-Dimetilnafatalámico

13 FIGURA 1:Geometrias otimizadas para o Reagente (A), ETi (B), Intermediário

(C), ET2 (D)

e o

Produto (E) da

reação

de hidrólise do Acido N,N-

Dimetilnaftalárnico.

16 FIGURA 2: Diagrama de superfície de energia potencial para

o

ácido N,N-

Dimetilnaftalámico

17 FIGURA 3: Variação do calor de

formação

em

função

do comprimento da

ligação

013 - H25

17 FIGURA 4: Variação do calor de formação em

função

da distância de ligação

H25-N15.

18 FIGURA 5: Localização dos átomos na estrutura do Acido N,N-

Dimetilnaftalâmico.

20 FIGURA 6: Representação esquemática do perfil de energia para a reação de

hidrólise intramolecular do

ácido

N,N-Dimetilnaftalámico em fase gasosa.

2`)

FIGURA 7: Representação esquemática do perfil de energia para a

reação

de

hidrólise intramolecular do Acido N,N-Dimetilnaftalâmico solvatado.

22 ÍNDICE DE TABELAS

TABELA I:

Deformação

causada no anel devido aos dois substituintes nas

posições

1,8 do ácido N,N-dimetilnafalâmico

19 TABELA II:

Ângulos

diedros para as estruturas de menor energia do Acido

N,N-Dimetilnaftalâmico

19 TABELA Ill: Valores de Calor de

Formação

para as estruturas estudadas

sem

solvatação.

21 TABELA IV: Valores de

Calor

de

Formação

para as estruturas estudadas

solvatadas.

21

(4)

4

RESUMO

Reações químicas intermediadas por enzimas são extremamente

rápidas, estereoespecificas e ocorrem sob condições especificas de pH e

temperaturas brandas. Por outro lado, reações intermoleculares, nas quais estão

envolvidos os mesmos grupos funcionais, podem demorar horas, mesmo sob

condições extremas.

A partir da década de 60, a determinação da estrutura tridimensional

de algumas enzimas, gerou um crescente volume de informações que vêm sendo

acumuladas e algumas relações entre estrutura-atividade e estrutura/reatividade

passaram a ser elaboradas.

A

rande

diferença de velocidade entre reações enzimáticas e não

enzimáticas (10 1u-10 14) tem despertado o interesse de pesquisadores de diferentes

areas e direcionado seus esforços no sentido da compreensão do mecanismo pelo

qual atua uma enzima

Neste trabalho foi analisada a origem da reatividade de ácidos

N.N-dimetilnaftalâmicos p-substituídos por métodos semi -empíricos, e a partir destes

cálculos computacionais determinou-se a estrutura tridimensional de menor energia

do ácido N,N-dimetilnaftalárnico e estabeleceu uma analogia entre estrutura e

reatividade. Ern naftalenos 1,8 substituidos, os substituintes têm um efeito sobre

distancias cruzadas e ângulos de ligação que é proporcional ao tamanho dos

substituintes.

A modelagem molecular dos ácidos N,N-dimetilnaftalâmicos

foi

desenvolvida usando-se o programa Chem3D, versão 4.5 Pro,que implements o

programa MOPAC 97.

Nossos cálculos propõem que as reações de hidrólise dos Acidos

N,N-Dimetilnaftalâmicos ocorrem intramolecularmente, com a participação do

grupamento carboxíiico não dissociado. A determinação do perfil de energia para a

reação de hidrólise do Acido N,N-Dimetilnaftalâmico mostra que a etapa

determinante da velocidade é a segunda etapa, onde ha a saída do grupamento

amidico, a medida que o proton é transferido.

0 efeito dos substituintes na posição 4, nas reações de hidrólise do

Acido N,N-Dimetilnaftalâmico, parece não causar grandes mudanças na velocidade

de reação, e não justifica a grande reatividade do sistema.

A reatividade dos Acidos N,N-Dimetilnaftalárnicos, quando comparada

a reatividade da reação de hidrólise intermolecular de amidas., parece estar

associada a parâmetros geométricos descritos principalmente para tensões

angulares e planaridade do sistema.

(5)

1. INTRODUÇÃO

1.1 Reações

Modelos

Reações químicas intermediadas por enzimas são extremamente

rápidas, estereoespecificas e ocorrem sob condições especificas de pH e

temperaturas brandas. Por outro lado, reações intermoleculares, nas quais estão

envolvidos os mesmos grupos funcionais, podem demorar horas, mesmo sob

condições extremas: a hidrólise do acetato de etila na presença do ácido acético, por

exemplo, tem urn tempo de meia vida de

90 anos, e mesmo depois deste período a

hidrólise pode não ser detectada.

Esta disparidade tem direcionado um grande número de

pesquisadores, das mais diversas áreas, para pesquisas que possam elucidar a

ação mecanistica das enzimas e, consequentemente, desvendar os fatores

responsáveis pelo poder catalítico destas biomoléculas. A partir da década de 60. a

determinação da estrutura tridimensional de algumas enzimas, gerou um crescente

volume de informações que vêm sendo acumuladas e algumas relações entre

estrutura-atividade e estrutura/reatividade passaram a ser elaboradas. Já no inicio

deste século, o sequenciamento do genoma humano representa apenas o começo

de uma longa marcha em direção ao entendimento de como os organismos,

inclusive o homem, se desenvolvem e funcionam. Para muitos, o próximo alvo é um

projeto, já designado como PROTEOMA, que tem como objetivo a determinação das

características e atividade de cada proteína que o organismo pode sintetizar durante

sua existência l .

A grande diferença de velocidade entre reações enzimáticas e não

enzimáticas (10 10-10 14 ) tem despertado o interesse de pesquisadores de diferentes

areas e direcionado seus esforços no sentido da compreensão do mecanismo pelo

qual atua uma enzima: além disso, a recente descoberta do envolvimento de

enzimas proteolíticas na replicação do HIV confere extrema importância ao assunto,

pois sendo de interesse biológico, a industria mundial investe bilhões de dólares

(6)

o

anuais no domínio da tecnologia para o uso das próprias enzimas no tratamento de

doenças como a AIDS. Por outro lado, a definição da estrutura do complexo

enzima-substrato, a especificidade das reações intermediadas por enzimas, a natureza da

constante de velocidade para as diversas etapas da reação efetuada por essas

biomoléculas e a explicação para a magnitude da constante de velocidade, são

limitadas pelo custo das técnicas disponíveis para estes estudos. Por isso, apesar

dos inúmeros esforços até agora realizados, poucas enzimas têm seu mecanismo de

ação, e as razões intrínsecas do seu poder catalítico, totalmente elucidados.

Modelos para as reações enzirnaticas só puderam ser propostos e

estudados a partir de informações sobre natureza da composição do sitio ativo da

enzima, obtidas com o advento de técnicas de cristalografia de raios-X. Assim, a

partir de meados do século passado, devido principalmente ao grande número de

variáveis impostas pela complexidade das enzimas, pesquisas mecanisticas de

reações modelos que simulam a ligação no complexo enzima-substrato, além das

transformações químicas ocorridas no sitio ativo das enzimas, tiveram um impulso

muito grande. Este tipo de abordagem resultou num avanço significativo nesta area

de conhecimento e mudou radicalmente as formas de estudar e entender a catálise

enzimática

Não sendo muito sofisticadas, reações modelos tornam possível o

entendimento do processo químico desencadeado durante a ação da enzima; por

exemplo, pesquisas sobre a hidrólise intramolecular de acetais podem, atualmente,

ser associadas ao mecanismo de ação da lisozima. Usando palavras de Thomas H.

Hife: " um modelo é talvez o método com maior chance de sucesso, na tentativa

empreendida pelo cientista, para compreender as reações complexas que envolvem

enzimas -

tais

como lisozima e carboxipeptidase - para as quais o substrato natural

não é disponível para um estudo cinético detalhado."

Além de fornecer uma explicação mecanistica razoável, uma reação

modelo cuidadosamente elaborada deve ser capaz de explicar quantitativamente a

magnitude da velocidade de reação observada para uma reação enzimática. Então,

um modelo oferece a oportunidade para a observação pormenorizada de uma serie

de fatores individuais e relevantes ao processo catalítico desencadeado por essas

macromoléculas biológicas. Observando-se esses mesmos modelos, informações

(7)

sobre a origem da catálise também são obtidas, o que evidencia a importância

primária do trabalho.

Neste sentido os químicos podem prestar importante contribuição

sintetizando, por exemplo, pequenas moléculas especificas que possam,

seletivamente, desativar determinados genes e as proteínas que eles produzem.

Atualmente diversas equipes de químicos e geneticistas têm projetado pequenas

"chaves moleculares" na expectativa de investigar a especificidade de cada um

destes genes" Este campo de investigação, renova, também, as expectativas das

pesquisas na area de reações que modelam a atividade enzimática.

Esforços consideráveis tem sido realizados tanto no campo de enzimas

artificiais, como de modelos miméticos baseados em sistemas mais simples que

imitam a reação enzimática como um todo ou, que simulam características

especificas da enzima durante seu processo de ação. Estes estudos culminam,

freqüentemente com um modelo no qua l acredita-se que as enzimas realizam suas

funções catalíticas fixando o substrato de modo a aproximar os grupos reacionais

ligar-se seletivamente ao estado de transição, promovendo a estabilização do

mesmo e portanto a catálise. Nestes termos, o entendimento do fenômeno catalítico

pode ser definido em termos do reconhecimento molecular do estado de transição.

Este trabalho abrange especificamente modelos nos quais uma

característica especifica da ação enzimática é imitada (modelos não mimeticos).

objetivo fundamental desta metodologia de estudo da catálise enzimática é entender

de forma quantitativa os diferentes aspectos físico-químicos de cada um dos fatores

que contribuem para a eficiência catalítica observada.

Os modelos não miméticos podem ser subdivididos em duas

categorias:

i) aqueles que analisam a interação entre o substrata e a enzima no

complexo enzima-substrato, dando origem nos estudos dos compostos de inclusão

formados essencialmente por ciclodextrinas e éteres coroa.

ii) os direcionados para os princípios físico-químicos que governam as

modificações nos sítios ativos das enzimas, abordados mais freqüentemente por

reações intramoleculares.

(8)

8

Reações intramoleculares têm sido tratadas como modelos simples , a

partir do qual se tem buscado explicações para o grande poder catalítico das

enzimas em sistemas biológicos. Os princípios sob os quais fundamentam-se tais

modelos, estabelecem que os mesmos parâmetros físico-químicos que governam a

reatividade entre dois grupamentos funcionais em uma reação intramolecular,

também estão presentes para estes mesmos grupamentos quando constituem um

sitio ativo da enzima.

Com

o estudo principalmente

de

reações intramoleculares

de

lactonização, hidrólise de ésteres, e hidrólise de amidas como modelos

para

catálise

enzimática, surgiram teorias como: Molaridade Efetiva 4 , Direcionamento de Orbitais 5 ,

Controle Estereopopulacional 6 e a Teoria Espaço-Tempora1 7 . Estas teorias e as

principais criticas as mesmas reivindicam para si a primazia dos efeitos de

aumento

de

velocidade observados

em sistemas

intramoleculares quando

comparados

às

reações intermoleculares

similares

e

estabelecem uma

analogia com

os fatores que

determinam os

enormes

efeitos

catalíticos

exercidos

pelas enzimas.

1.2 Química Computacionar 9

Embora os trabalhos pioneiros de química computacional como

ferramenta de auxilio e pesquisa anteceda a 1980, a consolidação, da química

computacional, como uma área distinta de pesquisa e conhecimento, é relativamente

nova.

Uma das potencialidades do método consiste na análise de sistemas

em casos onde uma investigação de laboratório pode ser imprópria, pouco prática,

ou impossível. Como um suplemento para química experimental, seu significado

continua aumentando paralelamente a modernização dos computadores.

Entre seus aspectos mais distintos, a química computacional inclui

modelos moleculares,

métodos computacionais, e

desenho molecular auxiliado por

computador

(CAMD),

bem como bancos de dados,

e planejamento

de

síntese

orgânica.

(9)

Enquanto várias definições diferentes foram propostas, a definição

oferecida por Lipkowitz e Boyd para química computacional como " o aspecto da

pesquisa em química que é desenvolvida ou é feita através de computadores " é

talvez o mais inclusivo.

A

modelagem molecular, considerada como método computacional,

pode ser vista como a representação 2-D ou 3-D da estrutura de uma molécula e

suas propriedades. Por outro lado, métodos computacionais calculam a estrutura e

parâmetros das propriedades necessárias 6 construção do modelo.

1.3 Avaliação dos Métodos Computacionais

A Química Computacional abrange uma variedade de métodos

matemáticos que podem ser classificados em duas categorias amplas: a Mecânica

Molecular e a Mecânica Quântica. A Mecânica Molecular aplica as leis da fisica

clássica para núcleos moleculares sem consideração explícita de

elétrons. A

Mecânica Quântica confia na equação de Schródinger para descrever uma molécula

com tratamento explicito de estrutura eletrônica. Geralmente, métodos mecânicos

quânticos podem ser subdivididos em duas classes: ab-initio e semi -empírico,

totalizando três métodos, geralmente aceitos .

Um método computacional individual também pode ser chamado de

teoria,

1.4 Usos dos Métodos Computacionais

Métodos computacionais calculam a superfície de energia potencial

(SEP) aparente de moléculas. A superfície de energia potencial pode ser

considerada como sendo a incorporação das forças de interação entre átomos em

uma molécula. Da SEP pode ser derivada a informação estrutural e química sobre

(10)

10

uma molécula Enquanto os métodos diferem no modo em que a superfície é

calculada, e nas propriedades moleculares que podem ser derivadas da superfície

de energia, eles executam geralmente os seguintes tipos básicos de cálculos:

•Calculo de energia em um único ponto: associado a energia de um

determinado arranjo espacial dos átomos em um modelo ou mais especificamente, e

o valor da SEP para um determinado conjunto de coordenadas atômicas.

• Otimização de geometria: modificação sistemática das coordenadas

atômicas de um modelo que resulta em urna geometria onde a soma das forças

liquidas que atuam sobre a estrutura é zerada, ou ern outras palavras, é um arranjo

tridimensional de átomos representando um mínimo de energia local (uma geometria

molecular estável a ser achada sem cruzar uma barreira de energia conformacional).

'Calculo de certas propriedades físicas e químicas como carga.

momento de dipolo e calor de formagão .

Adicionalmente podem ser empregados tais métodos para executar

funções mais especializadas, como procura conformacional e simulações de

dinâmica moleculares.

1.5 A

Escolha

do Melhor

Método

Nem todos os tipos de cálculos são possíveis para todos os métodos, e

nenhum método é suficientemente bom para todos os propósitos. Para determinada

aplicação, cada método apresentará vantagens e desvantagens. A escolha do

método dependerá de vários fatores, como a natureza da molécula, o tipo de

informação procurada, a disponibilidade de parâmetros aplicáveis

experimentalmente determinados, recursos de computador disponíveis e tempo. Os

três mais importante critérios são:

1. Tamanho do modelo: 0 tamanho de um modelo pode ser um

fator

(11)

ab-initio

Semi

-empírico

MA42

N 4

(onde

N é

o

n° de

átomos)

N 3 Ou N 2

N 2

Método

_{Tempo Necessário}

_(Ordem)

uma molécula determina a velocidade de cálculo quando emprega-se a mecânica

molecular, o método semiempirico ou a mecânica quântica. 0 método

_ab-initio

limitado a dezenas, enquanto que o método semi -empírico a centenas e a mecânica

molecular a milhares de átomos

2. Disponibilidade de parâmetro: Alguns métodos dependem de

parâmetros

determinados

experimentalmente

para

executar

cálculos

computacionais. Se o modelo contém átomos para os quais não foram derivados os

parâmetros de um método particular, os câltulos podem produzir predições nulas.

Por exemplo, a mecânica molecular depende de parâmetros para definir um campo

de força. Qualquer campo de força particular so é aplicável a uma classe especifica

de moléculas para as quais é parametrizado.

3. Recursos do computador: Exigências aumentam conforme o

tamanho do modelo como descrito abaixo:

Em geral, métodos mecânicos moleculares são menos caros que

métodos mecânico-quánticos.

1.6 Aplicações

dos

Métodos

Mecânico Moleculares

A Mecânica molecular pode ser aplicada para:

'Sistemas que contêm milhares de átomos, tais como:

- Oligonucleotideos, peptideos, e sacarideos.

(12)

12

- Minimização de Energia para localização de conformações estáveis.

- Cálculos únicos de energia de ponto para comparar diferentes

conformações da mesma molécula.

-Determinação conformacional variando um único ângulo diedro.

- Estudo de movimento molecular que usa Dinâmica Molecular.

1.7 Aplicações

dos

Métodos MecAnico-Cltiânticos

Os métodos semiempfricos disponíveis podem ser aplicados para:

• Sistemas que contêm até 120 átomos totais (em CS MOPAC).

• Orgânico, organometalicos, e oligômeros pequenos (peptideos,

nucieotideos, sacarfdeos).

Os métodos ab-initib podem ser aplicados prosperamente para:

• Sistemas que contêm até 30 átomos.

• Orgânico, organometálicos, e fragmentos moleculares (por exemplo.

componentes catalíticos de uma enzima).

• Gas ou solvente implícito.

• Estudo fundamentado, transição, e estados excitados (certos

métodos).

Informações úteis determinadas por métodos mecânicos quânticos

incluem:

• Energia de orbital molecular, e coeficientes.

• Calor de Formação.

• Cargas atômicas parciais.

• Potencial Eletrostático.

• Momentos de

Dipoio.

• Geometrias de estado de transição e energias.

• Energias de dissociação.

(13)

CH3

COOH

C(0)N

+HN(CH3 )2

X

C H3

H+

H20 v.

2.0 OBJETIVOS

A

hidrólise

intramolecular

de

derivados

do

acido

N,N-

dialquilnaftalâmico p- substituído (

I

)

foi

estudada (10 ' 11) espectroscopicamante,

como

modelo não

mimetic° de peptidases.

(

I

)

X= Cl, Br,

NO 2 e NH 2

ESQUEMA

1: Reação

de

Hidrólise

do

Acido N,N-Dimetilnafatalamico

A exemplo de trabalhos descritos na literatura, estes

métodos

espectroscópicos

permitiram, paralelamente a

determinação

da constante de

velocidade para a

hidrólise intramolecular

em

função

do pH, determinar a espécie

nucleofilica

que participa do processo de

hidrólise e

comparar a

reatividade

do

sistema objeto

de estudo

com

a de outros já

descritos.

Este

trabalho

tem como

objetivo

analisar a origem da

reatividade

de

ácidos N,N-dimetilnaftalâmicos p-substituídos

por métodos

semi-empiricos

(Esquema

1), e

a partir destes

cálculos

computacionais

determinar

a estrutura

tridimensional de menor energia de I

e

estabelecer uma analogia entre estrutura

e

reatividade

como

função

da

distância e/ou direcionalidade

dos

grupos reacionais,

tensão

angular

e/ou tensão torcional

do

sistema

(14)

14 3.0 MATERIAL E MÉTODOS

Para a realização dos experimentos, foi utilizado um microcomputador

desktop dotado de um processador Pentium Ili ® 500 MHz, com 128 MB de memória

RAM.

A análise das estruturas envolveu cálculos mecânico-moleculares,

usando o programa CS Chem3D Pro

®

, versão 4.0, SN 497069, desenvolvido pela

Cam bridgeSoft.

As matrizes "coordenadas internas", ANEXO 1, foram geradas a partir

da interface gráfica do programa e estas serviram de base para a determinação da

estrutura de menor energia para reagentes, produtos e intermediários.

Estas estruturas, obtidas inicialmente, permitiram a determinação da

supe rfície de energia potencial para os reagentes da reação de hidrólise e a partir

destas, foram encontrados os intermediário das mesmas. Em todos os casos a

determinação das estruturas de menor energia foi feita usando-se o método AM1.

critério de precisão para o término dos cálculos foi implementado pela palavra

PRECISE e nenhuma restrição foi feita ao sistema.

Os estados de transição foram identificados impondo-se ao

intermediário da reação variações estruturais apropriadas a uma ou duas direções

da superfície de energia potencial.

(15)

4.0 RESULTADOS E

DISCUSSÃO

A modelagem molecular dos ácidos N,N-dimetilnaftalâmicos foi

desenvolvida usando-se o programa Chem3D, versão 4.5 Pro,que implementa o

programa MOPAC 97. As minimizações foram feitas usando-se o método MM2 para

a determinação prévia da estrutura de menor energia e para a geração da matriz

coordenadas internas. Posteriormente o método AM1 foi aplicado ao sistema

gerado. Este método foi escolhido por sua eficiência ao abordar sistemas contendo

átomos de C, 0 e H, e por sua vantagem em relação a métodos como MNDO e até

sobre o modelo mais recente, PM3.

0 modelo AM1 para cálculos semi-empiricos surgiu com a necessidade

de se minimizar os erros existentes anteriormente ao reproduzir as interações

estericas e a energia do estado de transição em fase gasosa. Correções nas formas

que descrevem a natureza das repulsões de hidrogênio permitem que este

reproduza melhor as ligações de hidrogênio intramolecular. Embora menos preciso

que seu precursor PM3, por um fator de aproximadamente 2,0%, ao reduzir pontes

de hidrogênio intermolecular e ao estimar o calor de formação de alguns compostos,

é capaz de reproduzir as energias de ligação de hidrogênio intramolecular e as

ligações 0-H de forma mais precisa que os demais métodos. Outro fator

determinante na escolha deste método refere-se a importância das ligações

intramoleculares de hidrogênio e da transferência intramolecular no processos de

hidrólise de amidas derivadas de ácidos naftalárnicos 1011

As estruturas A, B, C,D e E (FIGURA 1, Anexos 1A, 1G, 1L, 1T e 1X),

o 0

-

(16)

1 a

O O

o

C

o

E

FIGURA

1:Geometrias otimizadas

para o

Reagente

(A), ET,

(B), Intermediário

(C),

ET2 (D)

e o Produto (E) da

reação

de

hidrólise

do Acido

N,N-Dimetilnaftalâmico.

representam os resultados dos cálculos realizados para a obtenção do mínimo de

energia para estes sistemas, e nenhuma ligação de hidrogênio intramolecular, que

viabilizasse o estudo de um mecanismo concertado, foi encontrada.

Estas estruturas representam um mínimo global, e não local, fato este

que foi confirmado após a construção de um "diagrama de superfície de energia

potencial", (FIGURA 2) imprimindo-se rotações de 15° num ciclo de 360° aos grupos

amídico e acidic° e calculando-se a energia da estrutura tridimensional resultante

em cada etapa da rotação.

(17)

(% Grup am en to Am idic o ( °) 250 k-77 1-77 v 200 -- 150 1 00 - 50 -81 _-77 0 - w -10 - _{• a}

•

o• ti -30 - È

•

• _{• • • • s •}

si • ai (.) _ b -50 - -60 - 100 150 200 250 WO 350 400 450 a. Grupamento Acidic° ( ° )

FIGURA

2: Diagrama

de

superfície

de

energia potencial

para

o Acido

N,N-Dimetilnaftalámico

Estirando-se a

ligação

entre

013-H25,

e

redefinindo a

matriz

que

descreve

o

Intermediário, estabelecendo conectividade entre

H25- N15

e

promovendo

o

estiramento desta nova

ligação,

chegou-se a diagramas (Figuras

4 e

5 respectivamente). Os pontos de

máximo

(a

e

b)

indicam os comprimentos da

ligação

013-H25

e

H25-N15

nas estruturas de partida para

determinação

da estrutura de

menor

energia dos Estados de

Transição.

-70 -

1,0 1,5 2,0 2,5 3,0 3,5

Comprimento da Ligação (A)

a Ponto correspondente a estrutura de partida para determinação da estrutura de menor

energia para o ET1

FIGURA

3: Variação

do calor de

formação

em

função

do comprimento da

(18)

Ca

lor

de

Form

aç

ão

(

KCa

l)

o

-10 - -20- -30 - -40 - -50 - -60 -

•

MU -70 - 18 1 ,0 1,5 1 2 1 1 ,0 2,5

Comprimento da Ligação (A)

b Ponto correspondente à estrutura de partida para determinação da estrutura de menor

energia para o ET2.

FIGURA

4: Variação

do calor de

formação

em

função

da

distancia

de

ligação

H25-N15.

Em naftaienos 1,8 substituidos, os substituintes têm um efeito sobre

distâncias cruzadas

e

ângulos de ligação que é proporcional ao tamanho dos

substituintes. Na Tabela 1, a diminuição das distâncias interatômicas C11-C12 a

C6-

Cio

(ver Figura 5) ilustram a deformação do anel naftalênico, imposta pelos

substituintes volumosos nas posições 1,8.

Na Tabela II estão contidos aspectos estruturais mais relevantes de

cada geometria, verificando-se que, a exemplo de compostos naftalênicos 1,8

substituidos descritos na literatura 12' 13 , o anel naftalênico perde sua planaridade,

como demonstrado pelos ângulos diedros C11-C3-C4-Cg e C12-C9-C4-C3 de —4.3 e —

4.0 respectivamente.•

De maneira análoga, a distorção dos ângulos das ligações C(3)-C(4)-

C(9) e C(6)-C(5)-C(10), que representam o caráter sp 2 dos átomos 4 e

5

respectivamente (Figura 6), mostram um desvio acentuado para reagente e ET, e

um alivio desta tensão angular para o ET2 e produto de reação.

À medida que a coordenada de reação avança de reagente para o ET 1 ,

a torção imposta ao sistema aromático pela presença dos substituintes nas posições

(19)

ao produto da

reação

(Tabela II).

TABELA 1: Deformação causada no anel devido aos dois substituintes nas

posições

1,8

do ácido N,N-dimetilnafaldmico

Reagente

TS1

In termed.

TS2

Produto

C(11)...C(12)a

2.784

2.968

2.475

2.432

2.417 C(3). C(9)

2.533

2.556

2.476

2.470

2.470 C(8)...C(4) a

2.446

2.436

2.433

2.431

2.431 C(2)...C(4) a

2.442

2.459

2.427

2.424

2.431 C(7)...C(5) a

2.429

2.424

2.430

2.430 C(1)...C(5) a

2.427

2.413

2.426

2.430 C(6)...C(10) a

2.457

2.446

2.487

2.493

2.493 C(3)-C(4)-C(9)"

125.0

126.5

121.1

120.5

120.5 C(6)-C(5)-C(10) b

119.6

118.7

122.1

122.5

122.5 C(4)-C(3)-C(11) b

122.1

121.9

119.8

119.0

118.7 C(4)-C(9)-C(12) b

122.2

125.7

118.9

118.1

118.7

a Distâncias interatômicas em A;

°

Angulo de ligação em graus.

TABELA II: Ângulos diedros para as estruturas de menor energia do Acido

N,N-Dimetilnaftaldmico

Diedro

Reagente TS1 Intermed. TS2 Produto

C(11)-C(3)-C(4)-C(9) a

-4.3

8.2

1.9

5.9

0.0 C(12)-C(9)-C(4)-C(3) a

-4.0

10.8

2.1

5.9 -180.0

C(11)-C(3)-C(4)-C(5) a

175.0 -172.2

-179.0

-175.8

0.0 C(12)-C(9)-C(4)-C(5) a

176.7 -168.9

-177.6

-172.4

180.0 C(3)-C(4)-C(5)-C(10) a

1.1 -6.2

-1.1

-3.3

0.0 C(9)-C(4)-C(5)-C(6) a

1.0 -6.1

-1.1

-4.0

0.0 C(3)-C(4)-C(5)-C(6) a

-178.4

174.3

179.2

177.7

180.0 C(9)-C(4)-C(5)-C(10) a

-179.6

173.5

178.6

175.5 -180.0

C(3)

-

C(2)

-

C(1)

-

C(10) a

0.3 -2.3

0.0

(20)

21 21 19 10 1 22 7 2 20 8 9

1

23 = 1 1 Zr 1 3 1 2 „ 1 7 31

r

25 15 ₈ 26 8 29 la

FIGURA

5: Localização

dos

átomos

na estrutura

do Acido

N,N-Dimetilnaftalâmico.

A ordem de reatividade determinada experimentalmente' foi

estabelecida como: H > Br > NO2. Limitações dos método experimentais não

permitiram a determinação das constantes de velocidade para os ácidos

naftal5micos Cl e NH2 substituidos e consequentemente sua ordem de reatividade.

Nossos cálculos apontam para a seguinte ordem de reatividade NH2 >

H > Br > Cl > NO2, obtida a partir dos valores de calor de formação listados nas

Tabelas III, IV e V. Os valores de calor de formação são extraídos das matrizes

coordenadas internas que se encontram no ANEXO 1.

Esta ordem de reatividade é paralela a ordem de reatividade esperada

a partir da análise das constantes dos substituintes (u) em relações lineares de

energia hire', e indicam, ern principio, a validade dos cálculos teóricos.

A partir dos dados das Tabelas Ill e - IV, pode-se confeccionar os

gráficos (Figuras 7

e

8) que representam o perfil de energia para o mecanismo de

hidrólise intramolecular para os ácidos N,N-Dimetilnaftalã micos, que mostram a

2 a

etapa como sendo a etapa determinante da velocidade da reação de hidrólise da

série estudada tanto para a reação em fase gasosa como para a reação que simula

a constante dielétrica da água como um campo continuo, ou seja, quando

consideramos o processo de solvatação como função da constante dielétrica do

solvente.

(21)

TABELA Ill: Valores de Calor de

Formação

para as estruturas estudadas

sem

solvatação.

Subst.

(X)

Reagente

ETI

Intermediário

ET2

Produto

(Kcal/mol) (Kcal/mol)

(Kcal/mol)

(Kcal/mol) (Kcal/mol)

H

-68.00

-21.10

-64.12

-9.78

-69.30

Br

-60.45

-13.05

-57.28

-2.80

-61.68

Cl

-72.99

-25.79

-69.78

-15.29

-74.42

NH

2 -68.39

-22.43

-65.41

-11.44

-77.44

NO

2 -60.86

-10.85

-56.08

-1.49

-58.27

TABELA IV: Valores de Calor de

Formação

para as estruturas estudadas

solvatadas.

Subst.

(X)

Reagente

ET1

Intermediário

ET2

Produto

(Kcal/mol) (Kcal/mol)

(Kcal/mol)

(Kcai/mol)

(Kcal/moi)

H

-87.28

-52.39

-82.03

-36.70

-90.79

Para a

reação

em fase gasosa a energia de

ativação

para

o

processo

de

hidrólise

da

espécie não substituida

é

de

54,34Kcal/mol,

(Figura

7 - Tabela

V)

enquanto que a

solvatação

das espécies ao longo da coordenada de

reação

TABELA

V:

Energias

de

ativação

para

primeira

e

segunda

etapa.

Subst.

(X)

Eal

Ea2

(Kcal/mol) (Kcal/mol)

46.90

54.34 H b

34.89

45.33 Bra

47.40

54.48 ci

a

47.20

54.49 NH2a

45.96

54.07 NO

2 a

50.01

54.59

3 Espécies rià- o solvatadas;

(22)

o

22 TS2

TS1

co 0 -50— .60—

R

.70 CR.

FIGURA

6: Representação esquemática

do perfil de energia para a

reação

de

hidrólise intramolecular

do

Acido N,N-Dimetilnaftalâmico

em fase

gasos

a

.

conduz a um mecanismo para o qual a energia de ativação é de 45,33Kcal/mol,

(Figura 07 - Tabela V),ou seja, uma diferença de 9

1 01kcal/mol; o que nos leva a crer,

devido a maior proximidade com valores experimentais" ° , que a solvolise é

importante nestes casos.

o -10 -20 Ta -30 40 -40 o. CD -50 8 u_ _-60 4.3 -0 8 -70 co (.) -80- -90 -

R

CR.

FIGURA

7: Representação esquemática

do perfil de energia para a

reação

de

hidrólise intramolecular

do

Acido N,N-Dimetilnaftalâmico solvatado.

As representações esquemáticas do perfil de reação para os ácidos

naftalámicos p- substituídos são análogas, salvo variações na energia de ativação

devido ao pequeno efeito eletrônico inerente a cada substituinte, por isso não são

representadas.

TS2

TS1

(23)

aqui apresentados são indícios de que a reatividade da serie estudada é inerente ao

alivio de tensão e empacotamento estérico ao longo da coordenada de reação e não

do efeito eletrônico dos substituintes na posição 4 do anel naftalênico.

(24)

5.0 CONCLUSÕES

A modelagem da reação de hidrólise do Acido N,N-Dimetilnafitalámico

produz o respectivo anidrido e a N,N-Dimetilamina.

Nossos cálculos propõem que as reações de hidrólise dos Ácidos

N,N-Dimetilnaftalâmicos

_{ocorrem intramolecularmente, com a participação do}

grupamento carboxilico não dissociado.

determinação do perfil de energia para a reação de hidrólise do Acido

N,N-Dimetilnaftaibmico

mostra

que a

etapa

determinante da

velocidade

é a segunda

etapa, onde há a saída do grupamento amidico, a medida que o proton é transferido.

O efeito dos substituintes na posição 4, nas reações de hidrólise do

Acido N,N-Dimetilnaftalárnico, parece não causar grandes mudanças na velocidade

de reação, e não justifica a grande reatividade do sistema.

A reatividade dos Ácidos N,N-Dimetilnaftalãmicos, quando comparada

a reatividade da reação de hidrólise intermolecular de amidas, parece estar

associada a parâmetros geométricos descritos principalmente para tensões

angulares e planaridade do sistema.

(25)

1 —ABBOTT, A. Nature, (1999),

402,

715-720

2 — GURA, T. Nature, (2000),

407,

282-284

3— BISHOP, A.C. ,

eta//Nature,

(2000), 407,395-401.

4— BRUICE, T. C. Koshland, D. E.

Proc.

Nac. Acad.

Sc.,

1970,

66,

445. 5— MISTIEN, S. and Cohen, L. A.,

J.Am.

Chem. Soc., 1972,

94,

9158.

6— BORCHARDT, R. T., Glass,

L. E.

J.Am.

Chem. Soc., 1972,

94,

9166

7 — MENGER, F. M. ,Glass, L. E.

J.Am.

Chem: Soc., 1980, 102, 5404

8 — Computational Concepts. In: CamSoft Chem3D Manual, Cambrdge, Cambridge

University Press.1998, p. 113-

9 — COX, Philip J..Molecular

Mechanics,

Ilustration of its application Journal of

Chemical Education. Vol 59, #4, Abril 1982.

10 — GESSER, Jose Carlos.

Reação

de

Hidrólise Intramolecular

De

Ácidos 1,8-

Naftalãmicos:

Um

Modelo Não Mimético

De

Catálise Enzimática:

Florianópolis, 1997. 94 p. Dissertação (Doutorado em Química) — UFSC.

11 — AMARAL, Fabiana Mortimer.

Hidrólose Intramolecular

De

Amidas

Como

Modelo De

Catálise Enzimática.

Florianópolis, 1999. 95 p. Dissertação

(Mestrado em Química).

12 — BARTOSZAK, Elzbieta; DEGA-SZAFRAN, Zofia; JASKOLKI, Mariusz &

SZAFRAN, Miroslaw.

X-Ray,

FTIR,

1 1-1

and

13 C NMR, PM3

and

AM1

Studies

of(N-H...N)

and

(o-H...oy

Hydrogen Bonds in a Complex of

1,8-

Diaminonaphthalene

with

Maleic

Acid: Proton Cavity and Basicity of

Proton Sponges.

J. Chem. Soc. Faraday Trans. Poland. P 87-92. 1995.

13 — GESSER, José Carlos; YUNES, Santiago; CLEMENTIN, Rosilene M.& NOME,

Faruk.

Regões Intramoleculares

Como

Modelos Não Miméticos

de

Catálise Enzimática.

Química Nova. Vol 20(6). 1997.

14 — JOHNSON, C. D.

"The Hammett Equation"

Cambridge: Cambridge University

Press, 1973.p. 118-121, 165.

(26)

8.0 ANEXOS

ANEXO 1 (A)

Matriz coordenadas internas para a estrutura de menor energia do Acido

N,N-Dimetilnafatalâmico (Reagente)

SUMMARY OF AM1 CALCULATION

MOPAC 97.0 C14 H13 N 03

EF GNORM=0.0100 MMOK AM1 GRAD T=1D

GEOMETRY OPTIMISED USING EIGENVECTOR FOLLOWING (EF). SCF FIELD WAS ACHIEVED

HEAT OF FORMATION -68.008268 KCAL = -284.54659 KJ ELECTRONIC ENERGY -19927.284118 EV

CORE-CORE REPULSION 16788.287162 EV

GRADIENT NORM .142746

DIPOLE 3.63662 DEBYE SYMMETRY:

NO. OF FILLED LEVELS = 46

IONIZATION POTENTIAL = 9.171994 EV HOMO LUMO ENERGIES (EV) =

MOLECULAR WEIGHT

SCF CALCULATIONS

-9.172 -.939 243.262

78

COMPUTATION TIME = 54-383 SECONDS

FINAL GEOMETRY OBTAINED

EF GNORM=0.0100 MMOK AM1 GRAD T=11)

CHARGE C .00000000 0 .0000000 0 .0000000 0 0 0 0 -.1325 C 1.41195992 1 .0000000 0 .0000000 0 0 0 -.03 - 2 C 1.38022483 1 120.9074081 1 .0000000 0 2 1 0 -.0954 C 1.42721327 1 120.8698355 1 .377312 9 1 2 1 .0320 C 1.42482612 1 117.6237823 1 -1.0436996 1 4 3 2 -.0499 C 1.42208967 1 120.2502531 1 -178.3639491 1 3 4 3 -.0913 C 1.37144359 1 120.7567174 1 .5004018 1 6 5 4 -.1333 C 1.41172083 1 119.7031102 1 -.7499030 1 7 6 5 -.0694 C 1.42832199 1 125.0048673 1 179.6571507 1 4 3 7 -.0822 C 1.37144913 1 119.7531623 1 .2739752 2 3 -.1021 C 1.49835446 1 116.8920602 1 -175.8701614 1 3 2 1 .3286 C 1.47634700 1 122.1980627 1 -3.9554680 1 9 4 3 .3600 O 1.36182542 1 114.0346099 1 121.3013138 1 12 9 4 -.2944 O 1.24788160 1 120.5240122 1 104.0172840 1 11 3 2 -.3549 N 1.39610466 1 118.1875773 1 -69.5322205 1 11 3 2 -.2946 O 1.23633570 1 129.1729237 1 -63.3021534 1 12 9 4 -.3 7 05 C 1.44005213 1 119.8625749 1 -25.9668803 1 15 11 3 C 1.44338046 1 117.7090086 1 -174.7447329 1 15 11 3 H H 1.10010801 1.10211972 1 1 119.1966573 119.0263953 1 179.8912919 1 -179.1709498 1 1 1 1 3 10 .1413 H 1.10135622 1 118.4628049 1 -179.8887378 1 6 4 .1337 H 1.10006447 1 121.1036299 1 179.1980502 1 7 6 5 .1430 H 1.10218066 1 119.2778141 1 179.4533678 1 8 '7 6 .1490 H 1.10109551 1 120.8333809 1 179.4876600 1 10 1 2 .1378 H .97214902 1 109.3582076 1 -176.4158984 1 13 12 9 .2471 H 1.12236165 1 108.7671493 1 162.1658654 1 17 15 11 .0830 H 1.12147540 1 110.1183614 1 43.1032941 1 17 15 11 .0876 H 1.12502431 1 111.1324458 1 -77.8847536 1 17 15 11 .0864 H 1.12153654 1 108.7208538 1 -155.8904337 1 18 15 11 .0781 H 1.12400651 1 111.0166886 1 83.9781063 1 18 15 11 .0781 H 1.12212117 1 109.6108654 1 -36.4591394 1 13 15 11 .1086

(27)

Matriz coordenadas internas para a estrutura de menor energia do

Acido

p-Br-N,N-Dimetilnafatalâmico (Reagente)

SUMMARY CF AM1 CALCULATION

MOPAC 97.00 C14 H12 N 03 Br

EE' GNORM=0.100 MMOK GEO-OK AM1

HEAT OF FORMATION = -60.451684 KCAL = -252.92985 KJ

ELECTRONIC ENERGY = -21815.930891 EV CORE-CORE REPULSION = 18337.443639 EV

DIPOLE = 2.65317 DEBYE SYMMETRY: Cl

IONIZATION POTENTIAL = 9.265960 EV HOMO LUMO ENERGIES (E7) = -9.266 -1.196

MOLECULAR WEIGHT = 322.158 SCF CALCULATIONS = 43

COMPUTATION TIME = 33.340 SECONDS

EF GNORM=0.100 MMOK GEO-OK AMI

CHART7 C .00000000 0 .0000000 0 .0000000 0 0 0 ..) -. C 1.40969812 1 .0000000 O .0000000 0 1 0 0 -.2 -1 C 1.37870427 1 120.8446336 1 .0000000 0 1 " 0 C 1.42665419 1 120.7485900 1 .2553357 1 3 2 1 C 1.42754210 1 118.2458765 1 -.9060046 1 4 3 2 C 1.42313358 1 119.4798097 1 -178.3605129 1 5 4 3 -.3 6) C 1.37131284 1 121.1984176 1 •4 7 54399 1 6 5 d -.1309 C 1.41046414 1 119.8614861 1 -.7026711 1 7 6 5 -.0622 C 1.42855009 1 124.0416369 1 179.8330103 1 4 5 -, -.33:6 C 1.37612514 1 120.0659864 / .1806640 1 1 - , 3 -.1425 C 1.49945439 1 116.7685173 1 -176.1428182 1 3 2 1 .3253 C 1.47719109 1 122.1730404 1 -3.8097893 1 9 4 3 .3591 C 1.36108568 1 113.9942843 1 119.4707877 1 12 9 4 -.29 1 7 O 1.24775589 1 120.4217805 1 104.2454919 1 11 3 2 -.3516 N 1.39543273 1 118.1312849 1 -69.1433213 1 11 3 / -. 1 9 29 O 1.23631959 1 129.0596332 1 -65.2799003 1 12 9 4 -.3696 C 1.44031397 1 119.8735982 1 -26.3298198 1 15 11 3 -.0942 C 1.44372822 1 117.6321143 1 -175.0610117 1 15 11 3 -.0941 Br 1.87931647 1 118.0283012 1 179.9401174 1 10 1 2 .0620 H 1.10221773 1 118.5838817 1 179.9323176 1 1 2 3 .1552 H 1.10245728 1 118.8416068 1 -179.3241819 1 2 1 10 .1552 H 1.10285418 1 118.9638669 1 -179.8950576 1 6 5 4 .1544 H 1.10047111 1 120.8804746 1 179.2279667 1 7 6 5 . 14 6 2 H 1.10214359 1 119.4763309 1 179.4066643 1 8 7 6 .1512 H .97230889 1 109.3837084 1 -176.1949962 1 13 12 9 ;1 484 H 1.12234729 1 108.7617301 1 162.4769224 1 17 15 11 .0853 H 1.12148600 1 110.1290813 1 43.4413387 1 17 15 11 .0873 H 1.12505132 1 111.1710909 1 -77.5706113 1 17 15 11 .0879 H 1.12147540 1 108.7163855 1 -156.6305854 1 18 15 11 .0800 H 1.12400400 1 111.0014451 1 83.1155335 1 18 15 11 .0794 H 1.12216335 1 109.5791317 1 -37.2070075 1 18 15 11 .1089

(28)

ANEXO 1 (C)

Matriz coordenadas internas para a estrutura de menor enesgia do Acido

p-Cloro-N,N-Dimetilnafatalâmico (Reagente)

SUMMARY OF AM1 CALCULATION

MOPAC 97.00

C14 H12 N 03 Cl

EF GNORM=0.100 MMOK GEO-OK AM1

HEAT OF FORMATION ELECTRONIC ENERGY CORE-CORE REPULSION

DIPOLE

NO. OF FILLED LEVELS IONIZATION POTENTIAL HOMO LUMO ENERGIES (EV) MOLECULAR WEIGHT SCF CALCULATIONS COMPUTATION TIME = 26. -72.996222 KCAL = -21904.005897 EV 18404.992871 EV 2.75187 DEBYE 49 9.208427 EV -9.208 -1.146 277.707 41 469 SECONDS -305.41619 KJ SYMMETRY: Cl

CEARGE. .00000000 0 .0000000 0 .0000000 0 0 0 0 -.1236 C 1.40917779 1 .0000000 0 .0000000 0 1 0 0 -.0835 C 1.37939663 1 120.9608710 1 .0000000 0 0 -.0943 C 1.42673739 1 120.8704789 1 .3084120 1 3 2 1 .0382 C 1.42716899 1 118.2529860 1 -.9708083 1 4 3 ? -.0430 C 1.42232755 1 119.7771625 1 -178.3330215 1 4 3 -.0880 C 1.37160836 1 121.0317617 1 .4562826 1 6 4 -.L353 C 1.41050777 1 119.8256143 1 -.6947312 1 7 E 5 -.0655 C 1.42851855 1 124.2111620 1 179.7538576 1 4 3 -.0840 C 1.37697311 1 119.5695640 1 .1950254 1 1 -.0363 C 1.49898805 1 116.7552900 1 -176.0098957 1 3 .3275 C 1.47699558 1 122.1795244 1 -3.8889469 1 9 4 3 .3597 O 1.36122793 1 113.9922664 1 119.9474557 1 12 9 4 -.2922 O 1.24780151 1 120.4660622 1 104.4845442 1 11 3 2 -.3526 1.39573513 1 118.1436721 1 -68.9586614 1 11 3 2 -.2935 O 1.23629947 1 129.0788427 1 -64.8053395 1 12 9 4 -.3696 C 1.44024530 1 119.8690047 1 -26.3901618 1 15 11 3 -.0937 C 1.44368135 1 117.6286267 1 -175.0711527 1 15 11 3 -.0940 Cl 1.70273450 1 118.4529686 1 179.8462902 1 10 1 2 -.0051 H 1.10121477 1 119.2459769 1 179.9058368 1 1 2 3 .1558 H 1.10250362 1 118.7994595 1 -179.2887701 1 9 1 10 .1547 H 1.10234400 1 118.9705217 1 -179.8945041 1 6 5 4 .1518 H 1.10036048 1 120.9059594 1 179.2325995 1 7 6 5 .1459 H 1.10224065 1 119.4265189 1 179.4008502 1 8 7 6 .1510 H .97227793 1 109.3757931 1 -176.1977737 1 13 12 9 .2483 H 1.12235194 1 108.7664376 1 162.4379521 1 17 15 11 .0848 H 1.12147084 1 110.1302691 1 43.3942118 1 /7 15 11 .0873 H 1.12505437 1 111.1751252 1 -77.6082978 1 17 15 11 .0874 H 1.12148051 1 108.7229049 1 -156.6132439 1 18 15 11 ..0796 H 1.12400115 1 111.0116934 1 83.1319501 1 18 15 11 .0790 H 1.12215808 1 109.5795174 1 -37.1882241 1 18 15 11 .1088

(29)

Matriz coordenadas internas para a estrutura de menor

enesgia

do

Acido

p-amino-N,N-Dimetilnafatalâmico (Reagente)

MOPAc 97.

C14 H14 N2 03

EF GNORM=0.100 MMOK GEO-OK AMI

GEOMETRY OPTIMISED USING EIGENVECTOR FOLLOWING (EF). SCF FIELD WAS ACHIEVED

HEAT OF FORMATION . -68.398324 KCAL = -286.17359 KJ

ELECTRONIC ENERGY = -21955.003694 EV CORE-CORE REPULSION = 18595.026152 EV

NO. OF FILLED LEVELS . 49

IONIZATION POTENTIAL = 8.518737 EV HOMO LUMO ENERGIES (EV) = -8.519 -.818

2E2%3:3: C .00000000 0 .0000000 0 .0000000 0 O 3 0 -.226; C 1.40032235 1 .0000000 0 .0000000 0 1 0 0 -.3402 C 1.38038165 1 121.3218084 1 .0000000 0 ,.. '-' 1 0 -.1511 C 1.42366027 1 120.4551323 1 1.0761919 1 3 1 1 .0652 C 1.42646247 1 118.8688053 1 -.2217162 1 4 3 / _ C 1.42186814 1 119.2555526 1 179.0396082 1 5 4 3 -.0361 C 1.37284404 1 121.4148572 1 1.6028700 1 6 5 4 -.14:9, C 1.40921298 1 119.8458640 1 -.4933231 1 7 6 5 -.0643 C 1.42952829 1 123.3922432 1 179.8398027 1 4 3 1 C 1.39696627 1 120.6340137 1 -.8102567 1 1 2 3 C 1.49562710 1 116.9961682 1 -175.7881537 1 3 ' 1 .223' C 1.47765374 1 121.7926134 1 -1.1167451 1 9 4 3 O 1.36099722 1 114.0078553 1 112.2516542 1 12 9 4 -.2911 O 1.24859261 1 120.9309197 1 104.1511099 1 11 3 2 N 1.39691364 1 118.1305177 1 -69.7294368 1 11 3 2 O 1.23633721 1 128.9697388 1 -72.2664651 1 12 9 4 -.3694 C 1.43977880 1 119.8778323 1 -26.0065811 1 15 11 3 -.0919 C 1.44315862 1 117.6719919 1 -174.8500249 1 15 11 3 -.0933 N 1.39369473 1 119.7325210 1 -176.9569850 1 10 1 9 -.3341 H 1.10067436 1 118.5626981 1 179.2112610 1 1 2 3 .1391 H 1.10294083 1 118.7363268 1 -179.9347498 1 / 1 10 .1472 H 1.10083972 1 120.5407252 1 -177.5955059 1 6 5 4 .1320 H 1.10000864 1 120.8810104 1 179.6015269 1 7 6 5 .1417 H 1.10177531 1 119.5157966 1 178.9556767 1 8 7 6 .1473 H .97211454 1 109.3384024 1 -173.7992369 1 13 12 9 .24 7 3 H 1.12238661 1 108.8096577 1 161.6884474 1 17 15 11 .0315 H 1.12148964 1 110.1586029 1 42.5706110 1 17 15 11 .0901 H 1.12504170 1 111.1546378 1 -78.3987208 1 17 15 11 .0840 H 1.12144765 1 108.8145193 1 -157.5715554 1 18 15 11 .0774 H 1.12414204 1 111.0308695 1 82.1343986 1 18 15 11 .0733 H 1.12211602 1 109.5428308 1 -38.1270352 1 18 15 11 .1067 H .99405285 1 116.1002691 1 -152.5320766 1 19 10 1 .1954 H .99565831 1 114.7541670 1 -16.6166487 1 19 10 1 .196-

(30)

ANEXO 1 (E)

Matriz coordenadas internas para a estrutura de menor energia do Acido

p-nitro-N,N-Dimetiinafataramico (Reagente)

MOPAC 97.00

C14 H12 N2 05

GEOMETRY OPTIMISED USING EIGENVECTOR FOLLOWING (EF).

SC? FIELD WAS ACHIEVED

HEAT OF FORMATION -60.868261 KCAL = -254.67280 KJ ELECTRONIC ENERGY = -24973.423043 EV

CORE-CORE REPULSION = 21003.719118 EV

IONIZATION POTENTIAL = 9.324347 EV HOMO LUMO ENERGIES (EV) = -9.324 -2.404

MOLECULAR WEIGHT = 288.259

SC? CALCULATIONS = 259

COMPUTATION TIME = 4 MINUTES AND 16.180 SECONDS

EF GNORM=0.100 MMOK GEO-OK AM1 FINAL GEOMETRY OBTAINED

C .00000000 0 .0000000 0 .0000000 0 0 C 1.41141411 1 .0000000 O .0000000 0 1 0 0 -.04 3 6 C 1.37822705 1 119.9465506 1 .3000000 0 " 1 0 -.123 C 1.42220923 1 120.5847716 1 .0021468 1 3 2 1 .0162 C 1.42031417 1 120.5384775 1 .1015119 1 4 3 1 -.3131 C 1.42379282 1 118.1902646 1 -179.2539009 1 5 4 3 -.0715 C 1.37516948 1 120.8811576 1 -.6427275 1 6 3 4 -.135/ C 1.41271012 1 120.9252310 1 .0377830 1 7 6 5 -.0225 C 1.42334405 1 119.6030865 1 -179.9397336 1 4 3 C 1.38620228 1 120.2173277 1 -.442939 7 1 1 2 3 -.070 7 C 1.47011076 1 120.2127552 1 179.9222705 1 3 2 1 .3624 C 1.46609675 1 119.2356539 1 -.6474417 1 9 4 3 .3636 O 1.22891882 1 127.9011493 1 -177.6100284 1 12 9 4 -.2708 O 1.22921297 1 127.4770619 1 -.8873609 1 11 3 2 -.2730 O 1.38170286 1 120.3767117 1 178.3241878 1 11 3 7 -. 9 409 NI 1.49470889 1 117.1470428 1 -179.3921163 1 10 1 2 .5612 O 1.20035420 1 120.0535780 1 149.9616652 1 16 10 1 -.3472 O 1.20137431 1 117.8516415 1 -28.8777326 1 16 10 1 -.3418 H 1.10556990 1 113.8759382 1 179.3302333 1 1 2 3 .1211 H 1.10426185 1 119.6540546 1 179.5278033 1 2 1 10 .1787 H 1.10420401 1 120.0544609 1 179.3583771 1 6 5 4 .1770 H 1.10192491 1 120.1932270 1 -179.7937222 1 7 6 5 .1567 H 1.10372898 1 120.2419090 1 -179.5842530 1 8 7 6 .1699 N 5.82815295 1 32.9621504 1 -61.1095425 1 1 2 3 -.3233 C 1.43886994 1 105.0218767 1 -106.1100090 1 24 1 9 -.1247 C 1.43990820 1 114.0595755 1 148.7591137 1 24 25 1 -.1322 H 1.00594664 1 110.5005681 1 124.7719750 1 24 25 26 .1675 H 1.12537401 1 113.7411252 1 -58.2959956 1 25 24 26 .0417 H 1.12144711 1 108.8410289 1 -179.1854290 1 25 24 26 .0786 H 1.12193595 1 109.0841615 1 62.2712799 1 25 24 26 .0774 H 1.12168599 1 109.1436149 1 -62.7582656 1 26 24 95 .0755 H 1.12406379 1 108.4547785 1 178.6264608 1 26 24 25 .0933 H 1.12493985 1 113.7033859 1 57.8587605 1 26 24 25 .0439

(31)

Matriz coordenadas internas para a estrutura de menor energia do Acido

N,N-Dimetilnafatalâmico (Reagente Solvatado)

SUMMARY OF AMI CALCULATION

MORAC 97.00

C14 H13 N 03

ISCF MMOK GEO-OK AM1 EPS=78.5

ISCF WAS SPECIFIED, SO BFGS WAS NOT USED SCF FIELD WAS ACHIEVED

HEAT OF FORMATION = -87.286263 KCAL = -365.20574 KJ ELECTRONIC ENERGY = -4338.284977 EV

CORE-CORE REPULSION = 1198.452048 EV

SCE' CALCULATIONS - 2

FINAL GEOMETRY OBTAINED 1SCF MMOK GEO-OK AM1 EPS=78.5

CHa_RG;7 C .00000000 0 .0000000 0 .0000000 0 C 0 0 -.1543 C 1.41192600 1 .0000000 0 .0000000 0 1 0 0 -.0 - 40 C 1.38021900 1 120.9072420 1 .0000000 0 n - 1 ] -.1 1 0,T, C 1.42721600 1 120.8687740 1 .4476170 1 3 / 1 .0213 C 1.42478900 1 117.6217500 1 -1.0491130 1 4 3 1 C 1.42208900 1 120.2497860 1 -178.3866120 1 5 4 3 -.0855 C 1.37146000 1 120.7568660 1 .4476170 1 6 5 4 -.13C4 C 1.41168200 1 119.7007600 1 -.7745970 1 7 6 5 -.0551 C 1.42826800 1 125.0040440 1 179.6840210 1 4 3 2 -.13 - 5 C 1.37141400 1 119.7532040 1 .0000000 1 1 9 3 -.0973 C 1.49830600 1 116.8908690 1 -175.3722230 1 3 2 1 .374 7 C 1.47633400 1 122.1976470 1 -3.9534300 1 9 4 3 .4011 O 1.36178600 1 114.0337630 1 121.3041530 1 12 9 4 -.3429 O 1.24786400 1 120.5243070 1 104.0164490 1 11 3 / -.4844 N 1.39608800 1 118.1882780 1 -69.5319820 1 11 3 2 -.286: O 1.23631300 1 129.1725310 1 -63.3054660 1 12 9 4 -.4263 C 1.44004800 1 119.8633730 1 -25.9638980 1 15 11 3 -.1093 C 1.44337500 1 117.7074280 1 -174.7496640 1 15 11 3 -.1135 H 1.10008200 1 119.1971740 1 179.9996340 1 1 2 3 .1 7 48 H 1.10205100 1 119.0258180 1 -179.1629490 1 2 1 10 .1742 H 1.10134900 1 118.4628000 1 -179.9996340 1 6 5 4 .1 7 38 H 1.09999100 1 121.1030730 1 179.2241520 1 7 6 5 .1769 H 1.10214200 1 119.2776030 1 179.4514620 1 8 7 6 .1 7 73 H 1.10107400 1 120.8338000 1 179.5528720 1 10 1 2 .1725 H .97213700 1 109.3564610 1 -176.4195100 1 13 1 9 9 .2946 H 1.12234500 1 108.7672120 1 162.1655120 1 17 15 11 .1100 H 1.12147500 1 110.1170650 1 43.1099700 1 17 15 11 .1040 H 1.12495400 1 111.1819150 1 -77.8864440 1 17 15 11 .0892 H 1.12156700 1 108.7164920 1 -155.8900450 1 18 15 1 1 . 1 070 H 1.12396200 1 111.0140690 1 83.8804020 1 18 15 11 .0866 H 1.12207000 1 109.6100000 1 -36.4620670 1 18 15 11 .107,)

(32)

ANEXO 1 (G)

Matriz coordenadas internas para a estrutura de menor energia do Acido

N,N-Dimetilnafatalâmico ( 1° Estado de Transição)

MOPAC 97.00

C14 H13 N 03

TS PRECISE NOMM AM1 GRAD T=1D GEO-OK NOLOG NOINTER NOXYZ RECALC=1 DDMAX=0.05

GEOMETRY OPTIMISED USING EIGENVECTOR FOLLOWING (TS).

SCF FIELD WAS ACHIEVED

HEAT OF FORMATION = -21.101159 KCAL = -33.28725 KJ ELECTRONIC ENERGY = -19941.156208 EV

CORE-CORE REPULSION = 16804.193333 EV GRADIENT NORM = .039883

DIPOLE = 9.09124 DEBYE SYMMETRY: NO. OF FILLED LEVELS = 46

COMPUTATION TIME = 1 HOURS 23 MINUTES RND 24.129 SECCNUS

TS

PRECISE NOMM AM1 GRAD T=1D GEO-CK NCICG NOINTER NCXUZ

CHARGE RECAIC=1 DUM2a=0.5 C .00000000 0 .0000000 O .0000000 0 0 0 0 -.1511 C 1.40911699 1 .0000000 C .0300000 0 1 0 3 -.:915 C 1.38219467 1 120.3314939 1 .0000000 0 2 0 -.1092 C 1.43151998 1 121.8557398 1 -2.4549656 1 .:2343 C 1.42916877 1 115.9259018 1 6.4980600 1 4 3 2 -.3571 ,.. 1.42195034 1 120.4751030 1 174.2856427 1 5 4 3 -.1149 C 1.37037860 1 120.4719359 1 2.0268394 1 6 5 _ 4 -.1262 .., 1.41051360 1 119.4231675 1 2.3500311 1 c 6 -.: - 15 C 1.43005346 1 126.5493869 1 -173.1388707 1 a 3 2 -. 1 173 C 1.37188240 1 119.2209E358 1 -2.2608832 1 1 2 3 C 1.48447810 1 116.2588776 1 176.2510072 1 3 -) 1 .4 2 59 C 1.50378709 1 125.7354336 1 10.6996246 1 9 4 3 .3640 O 1.24476130 1 120.3051566 1 141.3489600 1 12 9 4 -.406 2 O 1.32519069 1 118.9747065 1 100.6234554 1 11 3 2 -.3734 N 1.35440640 1 121.8508461 1 -71.8320159 1 11 3 2 -.2130 O 1.30808269 1 119.8939885 1 -39.7618557 1 12 9 4 -.5968 C 1.44211733 1 123.0120814 1 -8.5977544 1 15 1 1 3 -.1025 C 1.44940522 1 118.8525160 1 -174.1913330 1 15 12. 3 -.113.6 H 1.09961675 1 119.4445202 1 178.5247037 1 1 2 3 .1432 H 1.10177419 1 118.8813103 1 177.4865595 1 2 1 10 .1394 H 1.10079399 1 118.5401264 1 -178.2559720 1 6 5 4 .1349 H 1.10019685 1 121.1486490 1 -179.2431709 1 7 6 5 .1408 H 1.10488601 1 119.2547075 1 175.1762937 1 8 7 6 .1655 H 1.10185850 1 120.6040719 1 -177.8428725 1 10 1 1 _ .1398 H 1.13250346 1 106.3597386 1 -80.1900641 1 14 11 15 .3773 H 1.12312707 1 108.8358985 1 134.7750847 1 17 15 11 .0953 H 1.12192358 1 110.9879614 1 14.6937855 1 17 15 11 .1147 H 1.12400710 1 109.6875700 1 -105.8265779 1 17 15 11 .1064 H 1.11983878 1 109.7060739 1 -174.4937853 1 18 15 11 .0932 H 1.12677133 1 109.1789776 1 64.8275645 1 18 15 11 .1345 H 1.12280930 1 109.2972331 1 -54.1528459 1 13 15 11 .1097

(33)

Matriz coordenadas internas para a estrutura de menor energia

do Acido

p-bromo-N,N-Dimetilnafatalâmico (1° Estado de

Transição)

MOT2Ac

CI4 H12 N 03 Br

TS PRECISE NO MM AM1 GRAD T=D GEO-OK NOLOG NOINTER NOXYZ RECALC=1 DDMAX--0.05 GEOMETRY OPTIMISED USING EIGENVECTOR FOLLOWING (TS).

SCF FIELD WAS ACHIEVED

HEAT OF FORMATION = -13.051043 KCAL = -54.60556 KJ ELECTRONIC ENERGY -,... -21833.336227 EV

CORE-CORE REPULSION 18356.904462 EV

GRADIENT NORM = .025013

DIPOLE -- 8.57758 DEB= SY2,2,1 E77::: Cl

SCF CALCULATIONS = 8367

COMPUTATION TIME - 1 HOURS 51 MINUTES AND 42.277 SECDN:S

TS

PRECISE NO MM AM1 GRAD T=1D GEO-OK NOLOG NOINTER NOXYZ RECALC --1

CHARGE DDMAY=2. 55 C .00000000 0 .0000000 0 .0000000 0 0 C 1.40726472 1 .0000000 0 .0000000 0 1 -.398 5 C 1.38031570 1 120.7064593 1 .0000000 0 9 - 0 -.3950 C 1.43017587 1 121.6667313 1 -2.93853 7 1 1 3 , .23'1 C 1.43243981 1 116.5993133 1 7.9925452 1 4 3 .. -.0330 C 1.42239257 1 119.5709451 1 172.7390908 1 5 4 3 C 1.37070535 1 120.9459580 1 2.9682063 1 6 0 C 1.40926456 1 119.6035594 I 2.5492634 1 7 i.- _..._{-.' 5} C 1.42985550 1 125.5513927 1 -171.6127367 1 4 3 2 -.1162 C 1.37656600 1 119.6074240 1 -2.3402573 1 1 2 3 -.121c: C 1.48606802 1 116.1808232 1 175.4524294 1 3 2 1 .4=24 C 1.50427765 1 125.4119082 1 12.3107241 1 9 4 3 .3632 O 1.24407688 1 120.2686442 1 137.2300896 1 12 9 4 -.4016 O 1.32491050 1 118.9266077 1 98.1764243 1 11 3 2 - .3717 N 1.35372733 1 121.6863079 1 -74.0074799 1 11 3 2 -.2104 O 1.30799577 1 119.7390807 1 -43.9376051 1 12 9 4 -.5949 C 1.44237281 1 123.0021369 1 -8.5059582 1 15 11 3 -.1034 C 1.44958548 1 118.8380337 / -174.2907842 1 15 11 3 -.1140 H 1.10177528 1 118.7854258 1 178.1535694 1 1 2 3 .1568 H 1.10198929 1 118.7368940 1 176.8575506 1 2 1 10 .1460 H 1.10215568 1 119.0824508 1 -177.3368032 1 6 5 4 .1506 H 1.10057959 1 120.8849082 1 -179.2287829 1 7 6 5 1 .1O:; H 1.10454446 1 119.5133209 1 174.4476104 1 8 7 6 Br 1.88005328 1 117.6172586 1 -177.2590975 1 10 1 2 .0674 H 1.13392374 1 106.3859283 1 -80.2835525 1 14 11 15 .3786 H 1.12315010 1 108.8267736 1 135.6344765 1 17 15 11 .0977 H 1.12191455 1 110.9812739 1 15.5915415 1 17 15 11 .1141 H 1.12403271 1 109.6961116 1 -104.9542924 1 17 15 11 .1079 H 1.11985108 1 109.7060657 1 -174.7530740 1 18 15 11 .0996 H 1.12684293 1 109.1544585 1 64.5835722 1 18 15 11 .1353 H 1.12283661 1 109.2936988 1 -54.3932380 1 18 15 11 .1105