Cost-Effectiveness of Non-Vitamin K Antagonist Oral Anticoagulants for Atrial Fibrillation in Portugal

(1)

www.revportcardiol.org

Revista

Portuguesa

de

Cardiologia

Portuguese

Journal

of

Cardiology

ARTIGO

ORIGINAL

Custo-efetividade

dos

novos

anticoagulantes

orais

na

ﬁbrilhac

¸ão

auricular

em

Portugal

João

Costa

a,b,c,∗

_,

_Francesca

_Fiorentino

a

_,

_Daniel

_Caldeira

b,c,d

_,

_Mónica

_Inês

e

_,

Catarina

Lopes

Pereira

a

_,

_Luís

_Pinheiro

f

_,

_António

_Vaz-Carneiro

a

_,

Margarida

Borges

a,b,g

_,

_Miguel

_Gouveia

h

a_Centro_de_Estudos_de_Medicina_Baseada_na_Evidência,_Faculdade_de_Medicina,_Universidade_de_Lisboa,_Lisboa,_Portugal b_Laboratório_de_Farmacologia_Clínica_e_{Terapêutica,}_Faculdade_de_Medicina,_Universidade_de_Lisboa,_Lisboa,_Portugal c_Unidade_de_Farmacologia_Clínica,_Instituto_de_Medicina_Molecular,_Lisboa,_Portugal

d_Servic_¸o_de_Cardiologia,_Hospital_Garcia_de_Orta,_Almada,_Portugal

e_Health_&_Value_Department,_{Laboratórios}_Pﬁzer_Lda,_Porto_Salvo,_Portugal f_Servic_¸o_de_Medicina_2,_Centro_Hospitalar_Lisboa_Norte_EPE,_Lisboa,_Portugal

g_Unidade_de_Farmacologia_Clínica,_Centro_Hospitalar_de_Lisboa_Central_EPE,_Lisboa,_Portugal

h_Católica_Lisbon_School_of_Business_and_Economics,_Universidade_Católica_Portuguesa,_Lisboa,_Portugal

Recebidoa13demarçode2015;aceitea25dejulhode2015 DisponívelnaInterneta23denovembrode2015

PALAVRAS-CHAVE Anticoagulantesorais; Fibrilhac¸ãoauricular; Custo-efetividade; Anosdevida ajustados pelaqualidade

Resumo

Introduçãoeobjetivos: Osnon-vitaminKantagonistoralanticoagulants(NOAC)foram recen-temente comparticipados para a fibrilhação auricular não-valvular (FA), sendo relevante determinaroseucusto-efetividadeparaarealidadeportuguesa.

Métodos: Foiespecificadoum modeloMarkovpara simularaprogressãodosdoentescomFA nodecurso dasuavida.Osdadosdeefetividaderelativapara oseventosacidente vascular cerebral(isquémicoehemorrágico),hemorragia (intracraniana,outrashemorragiasmajore hemorragiasnão-majorclinicamenterelevantes),enfarteagudodomiocárdioedescontinuação dotratamentoforamobtidosporcomparaçõesindiretasentreoapixabano,odabigatranoeo rivaroxabano(comparadorcomum:varfarina).Asfontesdosdadosdeconsumoderecursosde saúdeforamabasededadosdosgruposdediagnósticohomogéneoepaineldeperitos. Estimou--seosanosdevidaganhos,anosdevidaajustadospelaqualidade(QALY),custosdiretoserácios decusto-efetividadeincremental(ICER).

Resultados: OsanosdevidaganhoseosQALYforammaiorescomapixabano,comum ICER

versusvarfarinaedabigatranode5529D/QALYe9163D/QALY,respetivamente.Oapixabanofoi dominanteversusorivaroxabano(maioresganhosemsaúdeemenorescustos).Estesresultados foramrobustosnasanálisesdesensibilidaderealizadas,tendooapixabanoumaprobabilidade de70%desercusto-efetivo(threshold:20000D/QALY)versusoconjuntodasrestantesopc¸ões terapêuticas.

∗_Autor_para_{correspondência.}

Correioeletrónico:jncosta@medicina.ulisboa.pt(J.Costa).

http://dx.doi.org/10.1016/j.repc.2015.07.004

(2)

Conclusões:A utilização de apixabano em doentes com FAna prática clínica portuguesa é custo-efetivaversusvarfarinaedabigatranoedominanteversusrivaroxabanonaperspetiva doSNS.Estasconclusõesbaseiam-seemcomparaçõesindiretas.Apesardestalimitação,esta informaçãoérelevanteparaosdiferentesdecisoresemsaúde.

Cost-effectivenessofnon-vitaminKantagonistoralanticoagulantsforatrial ﬁbrillationinPortugal

Abstract

IntroductionandObjectives: Recently,threenovelnon-vitamin K antagonistoral anticoagu-lantsreceived approval for reimbursement inPortugal for patients with non-valvularatrial ﬁbrillation(AF).Itisthereforeimportanttoevaluatetherelativecost-effectivenessofthese neworalanticoagulantsinPortugueseAFpatients.

Methods:AMarkovmodelwasusedtoanalyzediseaseprogressionoveralifetimehorizon. Rela-tiveefﬁcacy dataforstroke(ischemicandhemorrhagic),bleeding(intracranial,othermajor bleedingandclinicallyrelevantnon-majorbleeding),myocardialinfarctionandtreatment dis-continuationwereobtained bypairwise indirectcomparisons betweenapixaban,dabigatran andrivaroxabanusingwarfarinasacommoncomparator.Dataonresourceusewereobtained fromthedatabase ofdiagnosis-related groupsandanexpertpanel. Modeloutputsincluded lifeyearsgained,quality-adjustedlifeyears(QALYs),directhealthcarecostsandincremental cost-effectivenessratios(ICERs).

Results:ApixabanprovidedthemostlifeyearsgainedandQALYs.TheICERsofapixaban com-paredtowarfarinanddabigatranwereD5529/QALYandD9163/QALY,respectively.Apixaban wasdominantoverrivaroxaban(greaterhealthgainsandlowercosts).Theresultswererobust overawiderangeofinputsinsensitivityanalyses.Apixabanhada70%probabilityofbeing cost-effective(atathresholdofD20000/QALY)comparedtoalltheothertherapeuticoptions.

Conclusions:Apixabanisacost-effectivealternativetowarfarinanddabigatranandisdominant overrivaroxabaninAFpatients fromtheperspective ofthe Portuguesenational healthcare system.Theseconclusionsarebasedonindirectcomparisons,butdespitethislimitation,the informationisusefulforhealthcaredecision-makers.

Glossáriodeabreviaturas

95%IC IntervalodeConﬁanc¸aa95% AVC AcidenteVascularCerebral

CHLC CentroHospitalarLisboaCentral,EPE cTTR Center’smediantimeintherapeuticrange

CV Cardiovascular

EAM EnfarteAgudodoMiocárdio ES EmbolismoSistémico

FA Fibrilhac¸ãoAuricularnão-valvular GDHs GruposdeDiagnósticoHomogéneos GI Gastrointestinal

HCR(NM) HemorragiasClinicamenteRelevantes (Não-Major)

HFF HospitalFernandodaFonseca,EPE HIC HemorragiaIntracraniana

HM HemorragiasMajor

HR HazardRatio

IC Intracraniana

ICER Incrementalcost-effectivenessratio

INE InstitutoNacionaldeEstatística

INR Rácionormalizadointernacional- Internatio-nalnormalizedratio

ITC Comparac¸ão indireta frequencista - Indirect treatmentcomparison

MCDTs Meioscomplementaresdediagnósticoe tera-pêutica

mRS EscalaRankinmodiﬁcada NMA NetworkMeta-Analysis

NOACS Non-Vitamin K Antagonist Oral Anticoagu-lants

OR OddsRatio

PTAT Proporc¸ãodeTemponoAlvoTerapêutico QALYs Quality-AdjustedLifeYears

RR RiscoRelativo

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ListofAbbreviations

95%CI 95%ConﬁdenceInterval AVC Stroke

CHLC CentroHospitalarLisboaCentral,EPE cTTR Center’smediantimeintherapeuticrange CV Cardiovascular

EAM AcuteMyocardialInfarction ES SystemicEmbolism

FA Nonvalvularatrialﬁbrillation GDHs DiagnosisRelatedGroups GI Gastrointestinal

HCR(NM) ClinicallyRelevantNon-MajorBleeding HFF HospitalFernandodaFonseca,EPE HIC IntracranialBleeding

HM MajorBleeding HR HazardRatio IC Intracranial

ICER Incrementalcost-effectivenessratio INE NationalInstituteofStatistics INR Internationalnormalizedratio ITC IndirectTreatmentComparison

MCDTs Complementarymeansofdiagnosisand the-rapeutic

mRS ModiﬁedRankinscale NMA NetworkMeta-Analysis NOACS Non-VitaminKAntagonistOral

Anticoagulants OR OddsRatio

PTAT Timeproportionwithintherapeuticrange QALYs Quality-AdjustedLifeYears

RR RelativeRisk

SNS NationalHealthService

Introduc

¸ão

Aﬁbrilhac¸ãoauricular(FA)éaarritmiapersistentemais pre-valentenapráticaclínica.EmPortugalestima-seque2,5% dosindivíduoscommaisde40anostenhamFA,sendoa pre-valênciasuperiora10%nosindivíduoscommaisde80anos1_.

Uma vez que a FA pode ser assintomática e permanecer semdiagnósticoatéqueocorraumacomplicac¸ão(acidente vascular cerebral [AVC] isquémico ou embolia periférica sistémica)2,3_,_está_atualmente_recomendado_o_seu_rastreio

clínicoemtodososdoentescommaisde65anos.O conhe-cimentodestacondiçãoéessencialparaestratificarorisco tromboembólicoedecidirsobreainstituiçãodemedicação profilática das complicações tromboembólicas associadas. A anticoagulação oral com antagonistas da vitamina K é a principal intervenção farmacológica utilizada com este objetivo,estandoassociadaaumareduçãosuperiora50% doriscodeAVCemdoentescomFA4_._Apesar_da_eficácia

veri-ﬁcadaemensaiosclínicos,autilizac¸ãodestesfármacostem sidoconsistentementereportadacomosubótima5_.

Maisrecentemente,surgiramnovasopc¸ões farmacológi-cascomosmesmosobjetivosterapêuticos,nomeadamente os designados novos anticoagulantes orais --- non-vitamin K antagonist oral anticoagulants (NOAC). A sua eﬁcácia é considerada, pelo menos, similar aos antagonistas da vitaminaK6_,_com_menor_risco_de_hemorragia_{intracraniana}7

e semnecessidade de controlo laboratorialdahemostase dointernationalnormalizedratio(INR).Atéàdata,foram comparticipadosparaa FAem Portugaltrês destes NOAC: apixabano, dabigatrano e rivaroxabano. Estes fármacos são distintos, com mecanismos de ação, características farmacocinéticas e regimes posológicos diferentes que influenciam a opção terapêutica entre eles perante o doenteindividual,como sejamo graude disfunçãorenal, aidade, o risco hemorrágico,a história préviadedoença coronáriaouarterialperiféricaeoriscodeAVC.

Apesar doimpactoorçamentalassociado a estesnovos medicamentos, os estudos já publicados sobre o custo--efetividadededabigatranoerivaroxabanoversusvarfarina naFAparaarealidadeportuguesaindicamqueautilização destasintervençõesna práticaclínica portuguesaé custo--efetiva8,9_._Desde_um_de_agosto_de_2014,_estes_NOAC_foram

comparticipadospeloServiçoNacionaldeSaúde(SNS)paraa prevençãodeeventostromboembólicosemdoentescomFA não-valvular.Nestecontexto,érelevante,paraosdiferentes decisores,conhecerosganhos em saúdeeoscustos asso-ciadosaosdiferentesNOAC.Oobjetivodestetrabalhofoi, portanto,estimarocusto-efetividadedosNOAC,em particu-lardoapixabano(omaisrecenteNOACaobterautorização deintroduçãonomercado)comparativamenteavarfarina, dabigatranoerivaroxabano.

Métodos

Estruturadomodelo

O modelo de custo-efetividade e custo-utilidade é um modelo de Markov, com ciclos de seis semanas (durac¸ão mínimaexpectávelemquepodeocorreralterac¸ãodos sinto-masoudapatologia)quesegueumacoortede1000doentes nohorizonte temporal coincidente com o tempo de vida (lifetime). O modelo é programado em Excel com Visual Basicfor Applications(Figura 1)e osseusdetalhes foram recentemente(2014)publicadosporLipetal.10_.

Nomodelo,ahistórianaturaldadoençafoirepresentada deformasimplificadaem11estadiosdesaúdemutuamente exclusivos:FAnão-valvular;AVCisquémiconão-fatalligeiro, moderadoegrave;AVChemorrágiconão-fatalligeiro, mode-radoegrave;embolismosistémico (ES); enfarteagudodo miocárdio(EAM);FAnão-valvular em quefoi descontinua-daaanticoagulaçãoinicial;emorte.Apósumintervalode seissemanas,umdoentepoderátransitarparaoutro está-diodeacordocomarespetivaprobabilidadedetransição. Acadaestádioestáassociadaumaprobabilidadedeocorrer umevento nointervalodetempoconsiderado.O riscode AVC isquémico depende do score CHADS211 _--- _modelo

deestratificaçãoderiscotromboembólicoutilizadoàdata da realização dos ensaios clínicos --- e do nível de ade-quabilidade da hipocoagulação para os doentes tratados com varfarina, determinado pela mediana do tempo em que os valores do INR se encontram dentro do intervalo terapêutico.AsprobabilidadesdeocorrênciadeAVC,EAM, outras hemorragias intracranianas e outras hemorragias majorenão-majoraumentamcomaidade,refletindoorisco acrescidode ocorrência destes eventosao longo davida. O modelo considera tambémo impactoa longo prazo do EAMedoESnamortalidade(hazardratio[HR]maisaltos).

(4)

Sem alterações Não fatal Não fatal Não fatal Não fatal Não fatal Não fatal ES FANV ES Fatal Fatal Fatal Fatal Fatal Fatal EAM FANV FANV FANV FANV FANV sem AC sem AC EAM major HCR(NM) AVC hem. Outras HIC HIC FANV Hemorragias Outras mortes FANV sem AC

Outras descontinuações por AC

Hemorragias Morte

Morte

Stop tratam (6 sem.)

Discontinuação AC Continuar Morte Morte Morte Ligeiro

Ligeiro AVC hem.

AVC hem. AVC hem. ligeiro moderado grave AVC ligeiro AVC grave AVC moderado Moderado Moderado Grave Grave AVC isquémico C/AC atual Descontinuar AC

Figura1 ModelodeMarkov:árvorededecisão.

AC: anticoagulantes; AVC: acidente vascular cerebral; EAM: enfarteagudo domiocárdio; ES:embolismo sistémico;FANV: fibrilhação auricular não valvular; FANV sem AC: fibrilhação auricular não valvular; HCR (NM): hemorragias clinicamente relevantes(não-major);HIC:hemorragiaintracraniana. Repro-duzidodeLipetal.10_.

CasoodoenteseencontrenoestádioFAnão-valvular, em quese suspendeuaanticoagulac¸ão inicial, aestrutura do modelo nãosealtera,mas asprobabilidades detransic¸ão variam.

No cenário de ocorrência de um AVC (isquémico ou hemorrágico), a distribuic¸ão da gravidade doAVC é feita segundoaescalaRankinmodiﬁcada(mRS)12_:_AVC_não-fatal

ligeiro(mRS:0-2),moderado(mRS:3-4)ougrave(mRS:5) eAVCfatal(mRS:6).TodososdoentescomAVCfatal tran-sitamparaoestádiomortenociclo seguinte,enquanto os AVCnão-fataisestãomodelizadoscomoumestádio«túnel», ouseja,estesdoentes podemapenasterumarecorrência deAVCoumorrer.Omodelopermitequecadadoentetenha

apenas umAVCrecorrente. Neste caso, odoente transita paraoestádiocorrespondenteaoAVCcomgravidadeigual ousuperioraoprimeiroAVC.Omodelonãoconsidera possí-velarecorrênciadeEAMoudeES.Nestescasos,odoente poderáapenasmanter-senesseestádiooutransitarparao estádiomorte.

No final de cada intervalo são estimados os custos da doença,osanosdevidaajustadospelaqualidade (quality--adjustedlifeyears[QALY])eosanosdevidaacrescidos.Os níveisdequalidadedevidarelacionadacomasaúde (utili-dades),outcomesclínicoseastaxasdemortalidadevariam consoanteograudegravidadedoAVC.Conformeestipulado nas Orientações Metodológicas para Estudos de Avaliação EconómicadeMedicamentosdoInfarmed13_,_os_custos_e

efe-tividadesforamatualizadosàtaxade5%.

Populac¸ão

Nocenáriobase, apopulac¸ão consideradanomodelo cor-respondeàscaracterísticasdosdoentesincluídosnosensaios comapixabano,maisconcretamentenoensaioARISTOTLE14_,

emtermosdeidademédia(70anos),género(64,7%homens) edistribuic¸ãodosscoresCHADS2(score1-2:69%;score3-4: 27%escore5-6:4%).

Comparadores

Nesteestudo,osresultadosdotratamentocom apixabano 2,5-5mg,duas vezespordia,sãocomparadosaos resulta-dosobtidoscom:1)dabigatrano,nadosede150mgatéos80 anosenadosede110mgapósos80anos,emdoentescom riscohemorrágicoelevadoenostratadoscomverapamilo, ambasdosagensduasvezespordia.Estegruposerá desig-nadocomodabigatrano;2)rivaroxabano15-20mg,umavez pordia.

Efetividaderelativadosnon-vitaminKantagonist

oralanticoagulants:comparac¸õesindiretas

Osestudosdeavaliaçãoeconómicadenovastecnologiasem saúde(porexemplo,medicamentos)dependemda efetivi-dadedessastecnologiasedoscustosassociadosàsmesmas, comparativamente às opções existentes. Neste contexto, a estimativa da efetividade relativa dos NOAC é um dos aspetos centrais neste estudo. Até à data, não existem comparaçõesdiretasentreosNOAC(ensaioshead-to-head), pelo queasefetividades naFAtêm deserestimadas com análisedecomparaçãoindireta,utilizandoumcomparador comum(nestecaso,avarfarina).

Neste contexto, torna-se fundamental avaliar a con-sistência das estimativas da efetividade utilizadas no modelo económico. Para tal, realizámos uma revisão sis-temática da literatura para identificar as comparações indiretas publicadas entre osNOAC que disponibilizassem dadosde efetividaderelativa na FA.Utilizámos ostermos meta-analysis,indirectcomparison,bayesian,network, api-xaban, dabigatran, rivaroxaban e atrial fibrillation, nas basesdedadosMEDLINE eCochrane Library(setembro de 2014). Identificámos dez comparações indiretas: seis do tipofrequencista10,15---19_e _quatro_do_tipo_bayesiano

(5)

Tabela1 Característicasdascomparac¸õesindiretaspublicadasentreosNOACnaFA

Estudos Medidadeassociac¸ão Ensaiosclínicosincluídos

Comparac¸õesindiretasfrequencistas

Lipetal.10_,₂₀₁₄ _HR _RE-LY,_ROCKET_AF,_ARISTOTLE

Testaetal.17_,₂₀₁₂ _OR _RE-LY,_ROCKET_AF,_ARISTOTLE

Harenbergetal.16_,₂₀₁₂ _OR _RE-LY,_ROCKET_AF,_ARISTOTLE

Bakeretal.15_,₂₀₁₂ _RR _RE-LY,_ROCKET_AF,_ARISTOTLE,_PETRO

Lipetal.18_,₂₀₁₂ _HR _RE-LY,_ROCKET_AF,_ARISTOTLE

Meta-análiseemrede(bayesiano)

Mitchelletal.20_,₂₀₁₃ _HR _RE-LY,_ROCKET_AF,_ARISTOTLE

Assirietal.22_,₂₀₁₃ _RR _RE-LY,_ROCKET_AF,_ARISTOTLE,₁₈_outros_RCT

Dogliottietal.6_,₂₀₁₄ _OR _RE-LY,_ROCKET_AF,_ARISTOTLE,_AVERROES,_ACTIVE-W,

ACTIVE-A11comparac¸õesversusplacebo

Cameronetal.21_,₂₀₁₄ _OR _RE-LY,_ROCKET_AF,_ARISTOTLE,_ARISTOTLE_J,_ENGAGE_AF

AVERROES,ACTIVE-W,ACTIVE-A comparac¸õesversusplacebo

HR:hazardratio;OR:oddsratio;RR:riscorelativo.

A Tabela 1 mostra as características sumáriasde cada umadestascomparaçõesindiretas.Conformesepode veri-ficar na Figura 2, as estimativas destas publicações para os vários resultados (outcomes) que o modelo considera são consistentes entre si e semelhantes às utilizadas no caso base no modelo económico (Lip et al.10_). _Dado _o

objetivo dopresente estudo,os dadosreportados porLip etal.10 _(comparac_¸ão_indireta_frequencista_pelo_método_de

Bucher23₎_e_por_Mitchell_et_al.20 _{(meta-análise}_em _rede_do

tipobayesiano) correspondem provavelmente àsmelhores estimativasdasefetividadesrelativasentreostrêsNOACna FA,porutilizaremapenasosdadosdosensaiosclínicosde faseIIIdestesNOACeporestabeleceremassociac¸ões utili-zandooHR,quetememcontaofatortemporalerespeita a análise estatísticaprimária de cada ensaio. A Figura 3; Suplementar(Anexo) mostraarede deevidênciautilizada porestasduascomparac¸õesindiretas.

Efetividaderelativadosnon-vitaminKantagonist

oralanticoagulants:taxasdeeventos

Astaxasdeeventosconsideradasnocenáriobasedomodelo sãoaquelasresultantesdosHRreportadaspor Lipetal.10

(Tabela2).Adistribuic¸ãodoseventosdeAVCporgravidade éapresentadanoAnexo(Tabela3;Suplementar).

Como mencionado anteriormente, o risco de AVC isquémico e de eventos hemorrágicos associados ao uso de varfarina depende do nível de adequabilidade da hipocoagulac¸ão (controlo dos valores de INR) (Tabela 4; Suplementar). O modelo distribui os doentes em quatro categorias,deacordo com vários cut-offspara o center’s mediantimeintherapeuticrange(cTTR),conforme resul-tadosobtidosnosvárioscentrosqueparticiparamnoensaio ARISTOTLE.Esta distribuic¸ãoé uniforme,ouseja,25%dos doentesemcadacategoria.

Tabela2 Hazardratios(IC95%):apixabanoversusvarfarinaeoutrosNOAC

Apixabano Varfarina Dabigatrano110mg Dabigatrano150mg Rivaroxabano AVCisquémico 1,00 1,09(0,89;1,35) 1,20(0,88;1,64) 0,82(0,60;1,14) 0,98(0,72;1,33) Hemorragiaintracranianaa _1,00 _2,38_(1,72;_3,33) _0,73_(0,43;_1,26) _1,02_(0,62;_1,68) _1,73_(1,08;_2,77)

ES 1,00 1,00(0,90;1,10)b _1,00_(0,90;_1,10)b _1,00_(0,90;_1,10)b _1,00_(0,90;_1,10)b

Outrashemorragiasmajor 1,00 1,27(1,08;1,47) 1,21(0,97;1,50) 1,37(1,10;1,71) 1,44(1,15;1,79) Hemorragiasclinicamente

relevantes(não-major)

1,00 1,43(1,24;1,66) 1,16(0,99;1,35) 1,30(1,11;1,53) 1,49(1,26;1,76)

EAM 1,00 1,14(0,86;1,52) 1,47(0,96;2,27) 1,46(0,95;2,24) 0,94(0,64;1,38)

Outrashospitalizac¸õesCV 1,00 1,00(0,90;1,10)c _1,00_(0,90;_1,10)c _1,00_(0,90;_1,10)c _1,00_(0,90;_1,10)c

a _A_hemorragia_{intracraniana}_inclui_o_AVC_hemorrágico_e_outros_tipos_de_hemorragias_{intracranianas.}_A_proporc_¸ão_de_AVC_hemorrágico

foide77,64,64,41e57%paraapixabano,varfarina,dabigatrano110mg,dabigatrano150mgerivaroxabano,respetivamente,de acordocomaliteratura(análisesecundáriadoestudoARISTOTLE;RE-LY;ROCKETAF).

b _Pressuposto,_dada_a_reduzida_taxa_de_eventos_de_ES_nos_ensaios. c _Assume-se_igual_à_apixabano.

AVC:acidentevascularcerebral;EAM:enfarteagudodomiocárdio;ES:embolismosistémico. Fonte:Lipetal.10_,_2014.

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Study HR/OR/RR (95% CI) Type

HR/OR/RR (95% CI) Type

HR/OR/RR (95% CI) Type HR/OR/RR (95% CI) Type HR/OR/RR (95% CI) Type HR/OR/RR (95% CI) Type

D110 vs. A Lip 2014 Lip 2012 Testa 2012 Mitchell 2013 Dogliotti 2014 D150 vs. A Lip 2014 Lip 2012 Testa 2012 Mitchell 2013 Dogliotti 2014 R vs. A Lip 2014 Lip 2012 Testa 2012 Baker 2012 Mitchell 2013 Assiri 2013 Dogliotti 2014 Study D110 vs. A Lip 2014 Lip 2012 Testa 2012 Harenberg 2012 Mitchell 2013 Dogliotti 2014 D150 vs. A Lip 2014 Lip 2012 Testa 2012 Harenberg 2012 Mitchell 2013 Dogliotti 2014 R vs. A Lip 2014 Lip 2012 Testa 2012 Harenberg 2012 Baker 2012 Mitchell 2013 Dogliotti 2014 D110 vs. A Lip 2014 Lip 2012 Testa 2012 Harenberg 2012 Biondi-Zoccai 2013 Mitchell 2013 Dogliotti 2014 Cameron 2014 D150 vs. A Lip 2014 Lip 2012 Testa 2012 Harenberg 2012 Biondi-Zoccai 2013 Mitchell 2013 Dogliotti 2014 Cameron 2014 R vs. A Lip 2014 Testa 2012 Harenberg 2012 Baker 2012 Biondi-Zoccai 2013 Mitchell 2013 Assiri 2013 Dogliotti 2014 Cameron 2014 D110 vs. A Lip 2014 Lip 2012 Testa 2012 Harenberg 2012 Mitchell 2013 Dogliotti 2014 D110 vs. A Lip 2014 Biondi-Zoccai 2013 Mitchell 2013 D110* vs. A Lip 2014 D150* vs. A Lip 2014 R vs. A Lip 2014 Mitchell 2013 Assiri 2013 1,45 (1,31, 1,61) 1,52 (1,23, 1,85) 1,45 (1,32, 1,61) 1,50 (1,36, 1,67) 1,56 (1,28, 1,92) 1,52 (1,35, 1,67) 1,18 (1,08, 1,29) 1,22 (0,99, 1,49) 1,18 (1,09, 1,28) ITC ITC B ITC ITC B ITC ITC B ITC ITC ITC ITC B B ITC ITC ITC ITC B B ITC ITC ITC ITC B B 1,47 (0,96, 2,27) 1,47 (0,97, 2,22) 1,67 (1,11, 2,50) 1,45 (0,98, 2,26) 1,47 (0,97, 2,22) 1,41 (0,59, 3,03) 1,15 (0,99, 1,35) 1,21 (0,96, 1,50) 1,19 (0,95, 1,49) 1,25 (0,95, 1,67) 1,15 (0,94, 1,42) 1,18 (0,93, 1,52) 1,20 (0,97, 1,49) 1,16 (0,25, 5,88) 1,17 (0,88, 1,53) 1,20 (0,88, 1,63) 1,20 (0,88, 1,64) 1,22 (0,95, 1,67) 1,18 (0,85, 1,61) 1,27 (0,67, 2,44) 0,73 (0,43, 1,26) 0,74 (0,43, 1,27) 0,63 (0,30, 1,25) 0,71 (0,41, 1,24) 0,73 (0,42, 1,23) 0,67 (0,09, 7,14) 1,02 (0,62, 1,68) 0,95 (0,57, 1,59) 0,53 (0,24, 1,11) 1,00 (0,60, 1,67) 1,02 (0,81, 1,67) 0,54 (0,07, 5,88) 1,73 (1,08, 2,77) 1,59 (0,99, 2,56) 1,25 (0,63, 2,50) 1,55 (0,96, 2,50) 1,14 (0,63, 2,05) 1,72 (1,08, 2,78) 1,30 (0,15, 14,29) ITC ITC ITC ITC B B ITC ITC ITC ITC B B B ITC ITC ITC ITC B B 0,82 (0,59, 1,14) 0,83 (0,60, 1,14) 0,84 (0,63, 1,25) 0,79 (0,55, 1,10) 0,88 (0,46, 1,75) 0,98 (0,72, 1,33) 1,02 (0,75, 1,39) 1,11 (0,77, 1,43) 1,24 (0,92, 1,67) 1,02 (0,76, 1,37) 1,05 (0,51, 2,13) 1,02 (0,56, 2,08) ITC ITC ITC B B ITC ITC ITC B B ITC ITC ITC ITC B B B 1,37 (1,10, 1,71) 1,35 (1,09, 1,69) 1,43 (1,09, 1,69) 1,35 (1,10, 1,66) 1,37 (1,08, 1,75) 1,37 (1,10, 1,72) 1,35 (0,29, 7,14) 1,19 (0,89, 1,58) 1,46 (1,15, 1,79) 1,43 (1,14, 1,79) 1,48 (1,21, 1,81) 1,45 (1,20, 1,77) 1,52 (1,19, 1,92) 1,43 (1,15, 1,79) 1,46 (0,27, 12,17) 1,49 (0,31, 7,69) 1,12 (0,87, 1,43) ITC ITC ITC ITC ITC B B B ITC ITC ITC ITC ITC B B B ITC ITC ITC ITC ITC B B B B ITC 1,30 (1,11, 1,53) ITC 1,49 (1,26, 1,75) ITC 1,52 (1,28, 1,79) B 1,89 (0,69, 6,64) B 1,46 (0,95, 2,27) 1,45 (0,95, 2,17) 1,67 (1,04, 2,50) 1,00 (0,97, 2,23) 1,45 (0,95, 2,22) 1,43 (0,59, 3,03) 0,94 (0,63, 1,38) 0,92 (0,63, 1,35) 0,91 (0,63, 1,43) 0,91 (0,62, 1,34) 1,05 (0,72, 1,52) 0,83 (0,35, 1,75) D150 vs. A Lip 2014 Biondi-Zoccai 2013 Mitchell 2013 R vs. A Lip 2014 Biondi-Zoccai 2013 Mitchell 2013 ,8

Favours other NOACs Favours apixaban 2 1

,5

Favours other NOACs Favours apixaban 2 1

,1

Favours other NOACs Favours apixaban 2,25

1 ,1

Favours other NOACs Favours apixaban 2,8 1

,6

Favours other NOACs Favours apixaban 1,88 1

,5

Favours other NOACs Favours apixaban 2,5 1 D150 vs. A Lip 2014 Lip 2012 Testa 2012 Harenberg 2012 Mitchell 2013 Dogliotti 2014 R vs. A Lip 2014 Lip 2012 Testa 2012 Harenberg 2012 Mitchell 2013 Dogliotti 2014 Study Study Study Study

Acidente vascular cerebral isquémico Hemorragia intracraniana

Hemorragia major

Descontinuação do tratamento Enfarte do miocárdio

Hemorragia não-major clinicamente relevante

Figura2 EstimativasdeefetividadedoapixabanoversusoutrosNOACnascomparac¸õesindiretaspublicadas.

A: apixabano; B: meta-análise em rede bayesiana; D: dabigatrano; ITC: comparac¸ão indireta frequencista; R: rivaroxabano. *OestudoRE-LYapresentaapenasresultadosparahemoragiasminor,queforamutilizadascomoproxydehemorragiasclinicamente relevantes(não-major).

(7)

Para parametrizar o modelo de acordo com a reali-dade portuguesa, em termos do nível de adequabilidade dahipocoagulação,utilizámososdadosdeumaamostrade conveniênciaprovenientedaConsultadeHipocoagulaçãodo CentroHospitalarLisboaCentral,EPE(CHLC)edoHospital FernandodaFonseca,EPE(HFF).Estesdadosreferem-seao períodoentre2011-2012e incluemtodososdoentes com, pelomenos,dezregistosdeINR,nototal39630medições deINRrespeitantesa2850doentes.Combasenestesdados, foicalculadaamedianadaproporçãodetempoemqueos valoresdeINRdeumdoenteseencontravamnoalvo tera-pêutico(proporçãodetemponoalvoterapêutico[PTAT]). Dado quea informação é limitadaa doishospitais, nãoé possível estimar a medianado temponoalvoterapêutico de vários centros(cTTR), masapenas a mediana daPTAT dosdoentesavaliadosnestesdoishospitais.Estamedidafoi consideradaumaaproximaçãodocTTRdefinidonomodelo. A robustez dos resultados obtidos a partir desta amostra debase hospitalarfoi verificadacontra umaamostracom avaliações de INR em unidades de base ambulatória,que incluiu 4470mediçõesde INRrespeitantes a 233doentes, nãotendosidodetetadasdiferençasestatisticamente signi-ficativas.

Com basenestes dados,veriﬁca-sequeo nívelde ade-quabilidade da hipocoagulac¸ão na amostra portuguesa é inferiorà consideradanomodelo, umavezque 44,5%dos doentesportuguesestêmumaPTAT≥52,38%enomodeloé consideradoque75%dosdoentestinhamumcTTR≥52,38% (Tabela5;Suplementar).

As taxas de descontinuac¸ão de tratamento por 100 pessoas/ano devido a causas não vasculares foram obti-das a partir de uma análise secundária dos dados do ensaioARISTOTLE(13,2%comapixabanoe14,4%com varfa-rina). Assumiu-se que astaxasforam constantesao longo do tempo. A Tabela 6; Suplementar mostra os HR de descontinuac¸ão detratamentoporcausas nãodevidas aos eventosvasculares.Asegundalinhadetratamento conside-radafoiácidoacetilsalicílico.Osriscosabsolutosassociados aoseventospor100pessoas/anosãoresumidosnaTabela7; Suplementar.

Custos

Oestudoadota aperspetivadoSNS. Porconseguinte,não estãoincluídosnaanáliseoscustosindiretos.Destemodo, o modelo identiﬁca três fontes principais de custos: cus-tosgeradospelaocorrênciadoseventosvasculares,custos da terapêutica anticoagulante e custos das consultas de monitorizac¸ão e/ou derotina. O custeiobaseou-se: 1)na Portaria n.◦ 20/2014 de 29 de janeiro24 _para _efeitos _dos

prec¸os unitários das consultas, dos meios complementa-res de diagnóstico e terapêutica (MCDT)e dos grupos de diagnóstico homogéneos (GDH); 2) na análise da base de dados dos internamentos (GDH) no SNSem 201325_; ₃₎

nabasededadosdemedicamentosdoInfarmed(Infomed), quedisponibilizainformac¸ãorelativaaosprec¸osdos medi-camentos(consultadaem doisde janeirode2015)26_;_e ₄₎

nosresultadosdaconsultadeumpaineldeperitosdevárias especialidadescomrepresentatividadegeográﬁca,que esti-maramosconsumosderecursosdesaúdeemambulatório. Para os estádios de saúde AVC isquémico e hemorrágico

não-fatais, EAM e ES, os custos foram estimados distin-guindoduasfases: agudae demanutençãoalongoprazo. Osconsumosimputados àfaseagudaincluemasduas pri-meirassemanasdeinternamentoeareabilitaçãoaolongo dosprimeirostrêsmeses.Omodeloassumequeafasede manutenção dura até à morte. De acordo com o painel deperitos,afase demanutençãoincluicustos associados a consultas, episódios de urgência e deslocações, MCDT, medicação e ajudas técnicas.Não foi possível estimar de formaconsistenteocustodosAVCemfunçãodasua gravi-dade(ligeiro,moderadoegrave),umavezquenãoexistem dados de custo por mRS em Portugal. Para os restantes estádios de saúde foram imputados apenas os custos de internamento(faseaguda).

Osresultadosdos custosglobaisporevento,dos custos daterapêuticae doscustosdemonitorizac¸ãoerotinasão reportadosnaTabela8.

Mortalidade

Asprobabilidadesdemorteassociadasaoseventos vascula-resconsideradosnomodelo foramaquelasobservadasnos ensaios,comexcec¸ãodataxadeletalidadedoEAM,aqual foiobtidaapartirdeScarboroughetal.27_._O_modelo_assume

queestasprobabilidadessãoindependentesdotratamento. Paraoperíodoquecorrespondeàdurac¸ãodoensaio ARIS-TOTLE,ataxa demortalidade poroutrascausas, que não peloseventosvascularesconsideradosnomodelo, assumiu--seigualparatodososNOAC,utilizando-seovalordoensaio ARISTOTLE(3,08%para oapixabano e 3,34% paraa varfa-rina). A mortalidade após o período avaliado nos ensaios clínicosfoimodelizadacombasenastábuasdemortalidade portuguesas28_e_multiplicada_pelo_HR_associado_à_populac_¸ão

comFAestimadoporFriberg etal.como objetivodeter em conta o risco acrescido da populac¸ão considerada29_.

Emparticular,foramestimadososparâmetrosdumafunc¸ão desobrevivência Gompertz por faixa etária(<75 anos ou ≥75anos)eporsexo.Omodeloconsiderafatoresde ajus-tamentodorisco demortalidadeparaincluirnaanáliseos aumentosdastaxasdemortalidade associadasàFAeAVC porgraudegravidade(Tabela9;Suplementar).

Ponderadoresdequalidadedevidarelacionada

comasaúde---utilidades

Osvalores médios de utilidade dapopulac¸ão e os decre-mentos associados aos vários estádios da doenc¸a foram consideradosiguaisaosvaloresbritânicosestimadospor Sul-livan et al.30 _Existem _também _decrementos _de _utilidade

associados à terapêutica com varfarina31 _{(contrariamente}

àterapêuticacomNOAC)eàocorrênciadeoutroseventos vasculares.Omodeloassumequeestesdecrementospodem seraplicadosaditivamente.ATabela10resumeasutilidades consideradaseosseusdecrementos.

Análisedesensibilidade

Foramrealizadasanálisesdesensibilidadeunivariadaspara verificararobustezdosresultados emrelaçãoaos seguin-tesparâmetros:1)utilizaçãodosHRestimadosporMitchell

(8)

Tabela 8 Custos gerados pela ocorrência dos eventos vasculares, terapêutica anticoagulante e consultas de rotina/monitorizac¸ão

Custos

Eventos Agudos(porepisódio) Longoprazo(pormês)

AVCisquémiconãofatal(médiaponderada) 8653,26D 44,57D

AVCisquémicofatal 6381,20_D

-AVChemorrágiconãofatal(médiaponderada) 13779,62D 41,07D

AVChemorrágicofatal 10419,64D

Outrashemorragiasintracranianas 7932,21D

-HemorragiasGI 2798,64D

-Hemorragiasnão-ICenão-GI 2090,04_D

-Hemorragiasclinicamenterelevantesnão-major 2514,98D 42,32D

ES 3937,93_D

-EAM 4560,10D 53,61D

Outrosinternamentosporeventocardiovascular 2081,64_D

-Consultaderotina/monitorizac¸ão

Medicac¸ão Customédiodiário* _Frequência_mensal _Valorb

Varfarina 0,08_D 0,92a _31,00_D

Apixabano 2,41D 0,33c _31,00_D

Dabigatrano110mg 2,36_D 0,33c _31,00_D

Dabigatrano150mg 2,46D 0,33c _31,00_D

Rivaroxabano 2,47D 0,33c _31,00_D

AVC:acidentevascularcerebral;CHLC:CentroHospitalarLisboaCentral,EPE;EAM:enfarteagudodomiocárdio;ES:embolismosistémico; IC:intracranianas;GI:gastrointestinais;HFF:HospitalFernandodaFonseca,EPE.

Fonte:a_base_de_dados_CHLC_e_HFF;b_Portaria_GDH_20/201424_;c_painel_de_peritos. * _Os_prec_¸os_dos_medicamentos_foram_valorizados_sem_IVA.

et al.20 _{(meta-análise} _em _rede _do _tipo _bayesiano), _em

vez dos estimados por Lip et al.10_; ₂₎ _níveis _de

adequa-bilidade do controlo de hipocoagulac¸ão como veriﬁcado nos ensaios, em vez dos valores obtidos em doentes

portugueses; 3) durac¸ão da fase aguda dos episódios de internamentodeseissemanas,emvezdeduassemanas;4) custosdeAVCdiferentesdependentesdoseunívelde gra-vidadecomponderac¸ão calculadaa partirdasestimativas

Tabela10 Utilidadesmédiasdapopulac¸ãoconsideradanomodeloeosseusdecrementos Utilidadeconsideradanomodeloparacadaestadiodadoenc¸aa

FA(utilidadedebase) 0,7270

AVC(isquémicosehemorrágicos)

Ligeiro 0,6151

Moderado 0,5646

Grave 0,5142

ES 0,6265

EAM 0,6098

Decrementodautilidadeassociadoàterapêuticacomanticoagulanteseàocorrênciadeoutroseventosvasculares (durac¸ão)

Anticoagulantes

Varfarinab _0,0130*

NOAC 0,0000*

Eventos

Outrashemorragiasintracranianas(excluindoAVChemorrágico) 0,1511(seissemanas)

Outrashemorragiasmajor(excluindohemorragiasintracranianas) 0,1511(14dias)

Hemorragiasnão-majorclinicamenterelevantes 0,0582(doisdias)

OutrosinternamentosCV 0,1276(seisdias)

AVC:acidentevascularcerebral;CV:cardiovascular;EAM:enfarteagudodomiocárdio;ES:embolismosistémico;FA:ﬁbrilhac¸ãoauricular; NOAC:non-vitaminKantagonistoralanticoagulants.

Fonte:a_Sullivan_et_al.30_,_2011;b_Gage_et_al.31_,_2006.

(9)

inglesas, em vez do custo uniforme de AVC para qual-quer nível de gravidade; 5) distribuição dos eventos de AVCporgravidade similarparatodososNOAC(assumindo adistribuiçãodoapixabano);6)taxasdedescontinuaçãodo tratamento poroutrascausas(que nãopelos eventos vas-culares) igual à do apixabano (13,2%/ano) para todos os comparadores desde o início do tratamento, em vez das taxas dedescontinuação reportadasnos ensaios; 7) taxas de mortalidade após o período avaliado noensaio, iguais àsda população em geral, com consequente subestimati-vas das taxas demortalidade; 8)utilização de diferentes utilidades associadas a cada estádio (como estimadas na publicaçãoprecedentedeSullivanetal.,46_e_utilizadas

nou-tros estudos de custo-efetividade de NOAC32---34_); ₉₎ _taxa

deatualizac¸ãodecustoseutilidades(0ou3%,emvezde5%).

Foi também realizada uma análise probabilística de sensibilidade,utilizando simulac¸õesde Monte-Carlo (2000 simulac¸ões)incorporandoincertezadesegundaordem35_._Os

resultadossãoapresentadoscomoa probabilidadedo api-xabanosercusto-efetivoversusoutrasopc¸õesterapêuticas utilizandoumthresholdde20000D porQALY,limiar habitu-almenteconsideradocomo aceitávelparao ﬁnanciamento denovastecnologiasdesaúdeemPortugal.

Resultados

Taxadeeventosecustos

A Tabela 11 resume o número de eventos vasculares comcadaanticoagulantenumacoorte de100000 doentes

Tabela11 Númerodeeventosemcadaopc¸ãoterapêutica(taxapor100000doentes)

Númerodeeventos(populac¸ãototal) Apixabano Varfarina Dabigatrano Rivaroxabano

AVCisquémico Nãofatal 19799 20703 20066 19649 Fatal 2932 2857 3392 3283 Total 22731 23560 23458 22931 AVChemorrágico Nãofatal 1602 2040 996 1879 Fatal 1007 2171 702 938 Total 2609 4212 1698 2818 ES Nãofatal 2138 2175 2403 2263 Fatal 221 225 249 234 Total 2359 2400 2652 2497 OutrashemorragiasIC Nãofatal 1063 2255 1521 1901 Fatal 159 337 227 284 Total 1221 2591 1748 2185

Outrashemorragiasmajor

HemorragiasnãofataisGI 5055 5713 7501 8338

Hemorragiasnãofataisnão-ICenãoGI 8137 10123 8984 10802

Fatal 269 326 336 391

Total 13461 16159 16822 19530

Hemorragiasnão-majorclinicamenterelevantes 25248 30700 29914 33367

EAM

Nãofatal 7179 7345 8366 7182

Fatal 1043 1067 1214 1044

Total 8222 8412 9579 8226

Outrashospitalizac¸õesCV 116048 112390 117558 116738

Outrosmotivosdedescontinuac¸ãodotratamento 63406 62408 72720 66616

Óbitos

Relacionadoscomoeventoclínico(agudo) 5940 7332 6364 6480

Relacionadoscomoeventoclínico(morte devidaaAVC,EAM,embolismosistémico)

30524 32066 31694 30779

Outros 63536 60602 61942 62741

Total 100000 100000 100000 100000

AVC:acidentevascularcerebral;CV:cardiovascular;EAM:enfarteagudodomiocárdio;ES:embolismosistémico;IC:intracranianas;GI: gastrointestinais.

(10)

Tabela12 Custototalmédiopordoente,comcadaopc¸ãoterapêuticanohorizontetemporalcoincidentecomotempodevida

(lifetime)

Custos Varfarina Apixabano Dabigatrano Rivaroxabano

Eventosclínicos 5467,29D 4989,03D 5244,03D 5386,30D

Terapêutica 214,42_D 3754,35_D 3015,69_D 3463,96_D

Monitorizac¸ãoecuidadosderotina 3252,29D 1254,77D 1311,27D 1278,31D

Total 8934,16D 9998,14D 9570,99D 10128,56D Varfarina 100% 90% 80% 70% 60% 61% 50% 13% 38% 55% 53% 13% 34% 14% 32% 36% 2% 50% 40% 30% 20% 10% 0% Anticoagulantes

Apixabano Dabigatrano Rivaroxabano Custos clínicos Monitorização e cuidados de rotina

Figura4 Estruturadocustototalmédiopordoentecomcadaopc¸ãoterapêuticanohorizontetemporalcoincidentecomotempo devida(lifetime).

conformeastaxasresultantesdomodelo.Desalientarque onúmerodeeventosvasculareseóbitosrelacionadoscom eventosclínicos é menor com apixabano, excetono caso deAVChemorrágico.Estadiferenc¸anonúmerodeeventos

versus as outras opc¸ões terapêuticas é de maior magni-tudenocasodoAVCisquémico,outrashemorragiasmajor,

hemorragias não-major clinicamente relevantes e óbitos relacionadoscomeventosclínicos.

A Tabela 12 e a Figura 4 resumem os custos associa-dosàsdiferentes opc¸ões e asua estrutura.Aterapêutica comvarfarina éaopc¸ãocommenorcustototalmédiopor

doente e a terapêutica com rivaroxabano a mais dispen-diosa. O custo total médio por doente com apixabano ---considerandoohorizonte temporaldaanálise (lifetime) ---situa-senesteintervalo.Oapixabanoéaopçãocom meno-rescustosclínicos(dadoestarassociadoaumamenortaxa deeventosvasculares)ecommenorescustosrelacionados commonitorizaçãoecuidadosderotina.Oscustosda tera-pêuticacomapixabanoaolongodavidasãomaioresdadaa maiorduraçãodetratamento,aqual,porsuavez,édevida à menordescontinuação daterapêutica.Assim,apesardo custodiáriodoapixabano serinferioraodedabigatranoe

Tabela13 Resultadosdecusto-efetividadenocenáriodebase:apixabanoversusvarfarinaeoutrosNOAC Apixabanoversus

Varfarina Dabigatrano Rivaroxabano

Custosincrementais 1063,98D 427,15D −130,42D

Anosdevidaganhos 0,19 0,05 0_,04

QALYincrementais 0,19 0,05 0,03

ICER

Custoporanodevidaganho 5708,44D 7926,91D Dominante

CustoporQALYganho 5529,05D 9162,77D Dominante

(11)

rivaroxabano,oscustosdaterapêuticacomapixabanosão maiores quandoseconsideraohorizonte temporal coinci-dentecomotempodevida.

Custo-efetividadedeapixabanoversusoutras opc¸õesterapêuticas

ATabela13eaFigura 5mostramosresultadosdaanálise decusto-efetividadedeapixabanoversusasoutrasopc¸ões terapêuticas.Comosugeridonaliteratura36,37_,_no_caso _das

comparações múltiplas,apresentam-se os resultados num gráficoondeasabcissasrepresentamadiferençadeQALYe asordenadasa diferençadecusto entreoscomparadores eumaterapêuticadereferência(i.e.varfarina).Alinha ver-melhaqueuneospontosdográficorepresentaafronteirade eficiência.Afronteiraécaracterizadaportrêstraços:asua inclinaçãoéde4367D/QALYquandouneospontos repre-sentantesda varfarina e dedabigatrano;de 9163D/QALY quandouneospontosdedabigatranoedoapixabano,eé verticalapartirdoapixabanoporquenãoexistetecnologia maisefetiva.Orivaroxabanoédominadoporqueseencontra à esquerda da fronteira de custo-efetividade (apresen-tando maiscustos e menosQALYque ascombinações das alternativasterapêuticas na fronteira). O rivaroxabanoé, aliás,dominadopeloapixabanoconsideradoisoladamente.

Análisedesensibilidade

Osresultadosdaanálisedesensibilidadeunivariadae pro-babilística suportam a robustez dos resultados obtidos. Naanálise unidimensional para osnove parâmetrosantes mencionados, e que refletem um conjunto de cenários alternativos, o apixabano é sempre dominante relativa-mente ao rivaroxabano. Comparativamente às restantes opções, em oito dos nove cenários considerados, o api-xabano apresenta ICER muito inferiores a 20000D/QALY, variandoentre4909e6741D/QALYversusvarfarinaeentre 5162e12016D/QALYversusdabigatrano.Quandoseassume queastaxasdedescontinuaçãoporoutrascausassãoiguais desde o início do tratamento, o apixabano induz custos menoresrelativamente aorivaroxabano eao dabigatrano. Nestecenário,oapixabanoédominanteversusrivaroxabano e,paraumthresholdde20000D/QALY,écusto-efetivo ver-sus varfarinae dabigatrano.Osresultados dasanálises de sensibilidadesãoresumidosnaTabela14;Suplementar).

No caso da análise de sensibilidade probabilística, a probabilidade do apixabano ser custo-efetivo, para um threshold de 20000D/QALY, é de 96, 87 e 95% versus varfarina,dabigatranoerivaroxabano,respetivamente.Se todos os comparadores forem considerados simultanea-mente(Figura6),oapixabanoéamelhoralternativaapartir deumthresholdde8000D/QALY.Nestecenário,parauma disposic¸ão a pagar de 20000D/QALY, a probabilidade do apixabanosercusto-efetivoéde70%.

Discussão

AFAéaarritmiacardíacapersistentemaisprevalente1_com

umimportanteimpactosocialdevidoàmortalidadee mor-bilidade geradas, podendo atribuir-se à FA 3,8% do total

Custos incrementais 1.400 1.200 1.000 800 600 400 200 0,00 0,05 0,10 0,15 0,20 0,25 ICER: 4.367 € ICER: 9.163 € QALYs incrementais Apixabano Rivaroxabano Comparação NOACs Dabigatrano 0 Varfarina

Figura5 Efetividade(QALY)ecustosincrementaisdosNOAC relativamenteàvarfarina.

NOAC: non-vitamin K antagonist oral anticoagulants; QALY: quality-adjusted life years; ICER: incremental cost--effectivenessratio.

Estegráfico compara aefetividade (QALY) eos custos incre-mentais dos NOAC relativamente à varfarina (representada nacoordenada0,0). A linha vermelharepresentaa fronteira de custo-efetividade. A sua inclinação em cada segmento correspondeaoICERentreospontosdefinindoessesegmento. Os NOAC com menos QALY incrementais localizam-se mais à esquerda e os NOAC com maiores custos incrementais localizam-se mais acima. O apixabano constitui uma opção terapêuticacomcustosincrementaisde1064_D faceaosda var-farina,masapresenta amaiorefetividadecomparativamente a todas as alternativas terapêuticas. Os pontos à esquerda da linha são dominados por combinações de terapêuticas maisefectivasquenafronteira.Nestecaso,orivaroxabanoé estritamentedominadopelo apixabano,apresentando menos QALYemaiscustos.

dasmortes ocorridas em Portugal.Em termosde carga e custos da doenc¸a atribuível à FA para a realidade portu-guesa, estima-se que esta seja responsável por cerca de 23000 anos devida perdidosajustados pela incapacidade e por custos globais de cerca de 140 milhões de euros (MD),aproximadamente0,08%doprodutointernobruto38_.

Éexpectávelqueestecenáriovenhaaassumiraindamaior importâncianofuturo,comoaumentodaincidênciae pre-valênciada FAdevido ao envelhecimento dapopulac¸ão e ao aumento da prevalência de doenc¸as cardíacas cróni-cas,entreoutrosfatores39_._Também _o_aumento_do_uso_de

monitorizaçãoeletrocardiográficaambulatória, traduzindo--seemmaisdiagnósticos,contribuiparaque,nestecontexto enofuturo,aFAconstituaumaáreaondesepodemobter ganhosdesaúdesignificativos.

A terapêutica antitrombótica, nomeadamente a anti-coagulac¸ão, reduz signiﬁcativamente o risco de eventos clínicostromboembólicosrelacionadoscomaFA, nomeada-menteodeAVC4_._Durante_várias_décadas,_existiram_poucas

opções terapêuticas em termos de anticoagulação destes doentes, sendo a varfarina a terapêutica de referência. Mais recentemente, surgiram no mercado novos anticoa-gulantes(NOAC). Desde a sua comparticipação pelo SNS,

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Limiar de disposição a pagar Apixabano

Probabilidade de ser custo-ef

etiv o 0% 10% 20% 30% 40% 50% 60% 70% 80% 90% 100% 0 € 5.000 € 10.000 € 15.000 € 20.000 € 25.000 € 30.000 € 35.000 € 40.000 €

Varfarina Rivaroxabano Dabigatrano

Figura6 Curvasdeaceitabilidade.

Estegráficorefere-seàcurvadeaceitabilidade,ondeparacadavalordadisposiçãoapagarsemostraapercentagemdassimulações quesãocusto-efetivasparacadatratamento,permitindoumacomparaçãosimultâneaentretodasasopçõesterapêuticas.O apixa-banoéamelhoralternativaapartirdos8000D/QALY.Paraumadisposiçãoapagarde20000D/QALY,aprobabilidadedoapixabano sercusto-efetivofaceaoconjuntodetodasasalternativaséde70%.

verificou-seumaumentomuitosignificativodonúmerode doentesmedicadoscomosNOAC,sendoexpectávelquea atual fração dos encargos do SNS com medicamentos de ambulatórioatribuívelaosanticoagulantes(4,5%,que cor-respondeaumadespesaestimadasuperiora50MDem2014) venha a aumentar40_. _Neste _contexto, _e _com _o _intuito _de

informar os vários decisores em saúde, é relevante esti-mar o custo-efetividaderelativo dos NOAC recentemente comparticipadosparaaprevenc¸ãodoAVCnaFA.

Foram publicados vários estudos de custo-efetividade onde cada um dos NOAC foi individualmente comparado com varfarina. Sem excec¸ão, os resultados destes estu-dos,realizadosemdiferentesrealidades,desdeEuropaaos EUA, mostraram que os NOAC são custo-efetivos versus varfarina41_._No_entanto,_os_resultados_de_{custo-efetividade}

destes estudosnãopodemser comparadosde forma indi-retae naïve para avaliar o custo-efetividadeentre NOAC e,certamente,nãoreﬂetemarealidadeportuguesa.Neste contexto,realizámosumestudodeavaliac¸ãocombasenum modeloeconómicopreviamentepublicado10 _que_comparou

osNOACentresi,oqualfoiparametrizadoparaarealidade portuguesa.

Deacordocomosresultadosdopresenteestudo,o apixa-banoécusto-efetivoversusvarfarinaedabigatrano(ICERde 5529D/QALYe9163D/QALY,respetivamente)edominante versusrivaroxabano.Aprobabilidadedesercusto-efetivo, quando comparado simultaneamente com o conjunto das restantesalternativasterapêuticas,éde70%considerando umthresholdde20000D/QALY.Estes resultadossão con-cordantescomosdeoutrosestudosparaoutrasrealidades europeias,comoaBélgica42_,_a_Holanda32_,_o_Reino_Unido10,43

eaFranc¸a44_,_em_que_o_apixabano_foi_também_{custo-efetivo} versusvarfarinaecusto-efetivo,oumesmodominante, ver-sus dabigatrano e rivaroxabano. O facto do apixabano se

apresentarcomooNOACmaiscusto-efetivonestesestudos, deve-se possivelmente ao melhor perﬁlde efetividadedo apixabanorelativamenteaosrestantesNOAC,oqualpoderá ser atribuível a um menor número de eventos vasculares comparativamenteàsrestantesopc¸õesterapêuticas, nome-adamente deAVCisquémico10,44,45_, _hemorragias_major20 _e

mortesrelacionadascomeventosvasculares10,20_._Uma

con-sequência lógica é que o apixabano apresenta um menor número de descontinuações por eventos vasculares, com os doentes a permanecerem mais tempo em tratamento (comosbenefíciosassociadosemtermosdeprevençãode eventos tromboembólicos). Por outro lado, a menor taxa dedescontinuaçãodotratamentojustificaoaumento rela-tivodoscustostotaisdaterapêuticacomapixabanoaolongo davidafaceaosoutrosNOAC.

Foram, no entanto, recentemente publicados outros estudos, para a realidade norueguesa33 _e _para _o _Reino

Unido32,34_,_cujos_resultados_diferem_dos_presentes,_no

sen-tido em que dabigatrano foi considerado custo-efetivo versusapixabano(ambossuperioresaorivaroxabano). Nes-tes estudos, os QALY incrementais foram 0,2 a 1,3% superiores com dabigatrano versus apixabano, apesar do númerodeeventosvascularesserdeterminadoapartirdos mesmosensaiosclínicosconsideradosnopresenteestudo.

Vários aspetos metodológicos podem justificar estas diferenças: 1) diferenças na modelização; 2) utilização de diferentes taxas de descontinuação por outras cau-sas; 3) modelização da mortalidade após o período do ensaio; 4) utilização de diferentes valores de utilidade associadosa cadaestádio(nopresenteestudoforam esti-mados com base em Sullivan et al. em 201130_, _enquanto

nos outros estudosforam utilizadosos valores reportados pelo mesmo autor em 200646_); ₅₎ _taxas _de _atualizac_¸ão

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Todas asdiferenças referidasanteriormente,àexceção daprimeira,foramalvodaanálise desensibilidade univa-riada,aqualconfirmoua robustezdosresultadosdebase obtidosnesteestudo.Logo,nãoéporvia dequalquerum destesparâmetrosquesepodemexplicarasdiferençasnos resultados.Ficaahipótesedeasdiferençasentreosestudos assentarememmodelizaçõesdistintas.

Asdiferençasnamodelizaçãoabarcamváriasdimensões, incluindoaespecificaçãodediferentesestádiosnos mode-losMarkov,diferente duraçãodos ciclose aespecificação de apenasum nível degravidade para osAVC isquémicos ouhemorrágicos.Outrasdiferençasnosestudospodemter origemnoscustos.As estimativasdestes sãoinfluenciadas pelos recursoseespecificidades doscuidadosdesaúdede cadapaís,bemcomoporeventuaisdiferençasinternacionais nospreçosdosmedicamentos.Averiguarquantitativamente estasquestõesficaparaládoâmbitodopresenteestudo.

Alguns estudos sugerem que o custo-efetividade dos NOAC está dependente do nível de controlo da hipocoagulação, sendo que estas intervenções tenderão a ser mais custo-efetivas num contexto de pior controlo de hipocoagulação. Em particular, foi estimado que a efetividade de dabigatrano será menor em doentes que se encontram bem controlados47,48_. _No _entanto, _nas

aná-lises de sensibilidade realizadas para este parâmetro, os resultadosnãosealterarammarcadamente.

Este estudo apresentaalgumas limitaçõesao níveldos dados utilizados, particularmente os relativos ao número deeventos,umavezqueestesforamretiradosdeensaios clínicos com tempos de seguimento curtos (2-3 anos) e podemnãorefletirosresultadosreaisdeefetividadedecada anticoagulante. Além disso, na ausência de comparações head-to-head entre os NOAC,as efetividades foram esti-madas de forma indireta, utilizando a varfarina como comparadorcomum,nãopossibilitando,destemodo,o con-trolodasdiferençasnascaracterísticasdebasedodoente, nodesenho doensaio clínico, no nível deadequabilidade do controlo da hipocoagulação, ou nos perfis de risco determinados pelo score CHADS2 (apesarde se ter verifi-cado que os resultados de efetividade do apixabano são consistentes na sub-população com valores médios mais elevadosdeCHADS2)49_._De_acordo_com_a_revisão_da

litera-turarealizadapelosautores,asestimativas deefetividade utilizadas no estudo são consistentes com os resultados dasváriascomparaçõesindiretaspublicadas,nãosetendo verificado alterações nos resultadosquando se considera-ramoutrasestimativasdeefetividadeobtidaspormétodos bayesianos20_.

Conclusão

Nesta análise de custo-efetividade, baseada em com-parações indiretas, o apixabano revelou-se custo-efetivo versus a varfarina e dabigatrano, e dominante versus rivaroxabano,emdoentescomFAnão-valvular.Estes resul-tadosforamrobustosemtodasasanálisesdesensibilidade realizadas. Esta informação é relevante para os diferen-tes decisores em saúde, de forma a justificar a escolha da opção terapêutica mais adequada perante o doente individual.

Responsabilidades

éticas

Protec¸ão depessoaseanimais.Osautoresdeclaramque paraesta investigac¸ão nãoserealizaram experiências em sereshumanose/ouanimais.

Conﬁdencialidadedosdados.Osautoresdeclaramquenão aparecemdadosdepacientesnesteartigo.

Direitoà privacidade e consentimento escrito.Os auto-resdeclaramquenãoaparecemdadosdepacientesneste artigo.

Financiamento

Este estudo foi financiado pela Bristol-Myers Squibb Far-macêuticaPortuguesa,SA epelos LaboratóriosPfizer Lda. O financiamento foi concedido independentemente dos resultadosa obter.Mónica Inês é colaboradora dos Labo-ratóriosPfizerLda.

Conﬂito

de

interesses

Osautoresdeclaramnãohaverconﬂitodeinteresses.

Apêndice.

Material

adicional

Pode consultar o material adicional para este artigo na sua versão eletrónica disponível em doi:10.1016/ j.repc.2015.07.004.

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