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Modelos matemáticos no estudo da
malária
Jorge Diquissone Ndacherenga
Mestrado em Matemática para Professores Departamento de Matemática
Ano 2019
Supervisora
Prof. Doutora Helena Mena Matos Professora Auxiliar
Faculdade de Ciências da Universidade do Porto
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Todas as correções de-terminadas pelo júri, e só essas, foram efectuadas. O presidente do Júri, Porto, ___ /___ /_____
Agradecimentos
Antes de mais, quero agradecer à Professora Doutora Helena Mena Matos pela orientação que me deu na tese. Quero enaltecer a sua constante preocupação e de-dicação, mesmo com muitas outras atividades e supervisandos. A ela vai um sincero obrigado.
Os meus agredecimentos são extensivos aos Professores que me deram aulas na parte curricular do curso, o que de certa forma me preparou para trabalhar com entusiasmo na Tese.
Agradeço igualmente a todos os meus colegas do curso de Matemática para Pro-fessores, especialmente a Christiane, o Bernardino e o Artálio, pelo companherismo e os momentos interessantes de estudo.
Resumo
Na presente dissertação foram estudados modelos matemáticos na transmissão de doenças infeciosas com especial enfoque na malária. Fez-se primeiramente uma abordagem geral dos modelos epidemiológicos simples SIR e SIS. No modelo SIR destaca-se o facto de que uma epidemia só poderá ocorrer se a proporção da popula-ção suscetível for maior do que a taxa de remopopula-ção relativa, enquanto que no modelo SIS, uma epidemia só poderá ocorrer se a taxa de remoção for menor do que a taxa de transmissão. Seguidamente foram analisados dois modelos de Ross-Macdonald, o simples proposto por Ross em 1911 e um outro mais recente (2008) levando em conta os períodos de latência do parasita no mosquito e no ser humano.
Abstract
In the present dissertation we study mathematical models for the transmission of in-fectious diseases with a special focus on malaria. A general approach was first made to the simple epidemiological models SIR and SIS. In the SIR model, an epidemic can only occur if the susceptible population’s proportion is greater than the relative re-moval rate, whereas in the SIS model, an epidemic can only occur if the rere-moval rate is lower than the transmission rate. Two Ross-Macdonald models were then analyzed: the simple one proposed by Ross in 1911 and another more recent (2008) taking into account the latency periods of the parasite in humans and in mosquitos.
Conteúdo
Conteúdo ii Lista de Tabelas iv Lista de Figuras v 1 Introdução 1 2 Doenças infeciosas 32.1 Definições básicas no estudo de doenças infeciosas . . . 4
2.2 Malária . . . 5
2.2.1 Modelos matemáticos no estudo da malária . . . 7
3 Modelo SIR simples 10 3.1 Modelo epidémico de Kermack-McKendrick . . . 10
3.1.1 Propriedades matemáticas do modelo SIR . . . 12
3.1.1.1 Prevalência máxima . . . 15
3.1.1.2 Teorema do limiar da Epidemiologia . . . 15
3.1.1.3 Estimação de parâmetros . . . 17
3.1.1.3.1 Taxa de recuperação . . . 17
3.1.1.3.2 Taxa de transmissão . . . 18
3.2 Praga em Eyam . . . 18
3.3 Modelo SIR com vacinação . . . 22
3.3.1 Um modelo com vacinação à nascença . . . 23
3.3.1.1 Pontos de equilíbrio e sua estabilidade . . . 23
4 Modelo epidémico SIS simples 27 4.1 Solução explícita . . . 28
4.2 Modelo epidémico SIS com tratamento saturado . . . 30
4.2.1 Pontos de equilíbrio . . . 30
5 Modelo da malária de Ross-Macdonald 37
5.1 Modelo simples de Ross-Macdonald . . . 38
5.1.1 Isóclinas e pontos de equilíbrio . . . 40
5.1.2 Número básico de reprodução da malária . . . 45
5.2 Modelo de Ross-Macdonald com atrasos . . . 47
5.2.1 Pontos de equilíbrio . . . 48
5.2.1.1 Estabilidade do ponto de equilíbrio livre de doença . . 48
5.2.1.2 Estabilidade do ponto de equilíbrio endémico . . . 50
6 Conclusão 53
Lista de Tabelas
3.1 Número de indivíduos suscetíveis e infetados durante a grande Peste de Eyam [18]. . . 19 3.2 Passos para calcular o coeficiente de determinação com os dados da
peste em Eyam em proporções. . . 21 3.3 Resolução da equação (3.6) pelo método de Newton para ρ = 0.61. . . 22 5.1 Parâmetros usados no modelo simples de Ross-Macdonald. . . 39 5.2 Valores numéricos de alguns parâmetros do modelo de Ross-Macdonald
Lista de Figuras
2.1 Evolução e agrupamento dos diferentes tipos de modelos de malária SEIR. Os subscritos h e m representam humano e mosquito respetiva-mente [10]. . . 8 3.1 Fluxograma do modelo epidémico SIR de Kermack-McKendrick. . . 12 3.2 Órbitas do sistema (3.3), convergem para o ponto de equilíbrio livre de
doença da forma (s∗, 0). As curvas são determinadas pelas condições iniciais i(0) = i0 e s(0) = s0. Uma situação epidémica existe se s0 > ρ,
como pode ser verificado nas órbitas de (3.3). . . 14 3.3 Órbita da solução de (3.3) para ρ = 0.61, s0 = 254261, i0 = 2617 e r0 = 0. . . . 20
3.4 Condição para a existência do ponto de equilíbrio endémico. . . 25 4.1 Fluxograma do modelo epidémico SIS simples. . . 27 4.2 Solução da equação logística (4.3), considerando alternativamente r <
0e r > 0. . . 29 4.3 Gráfico das funções g(i) e h(i) = α
γ. A figura ilustra a existência de uma
única intersecção para i ∈]0, 1[, dando um ponto de equilíbrio positivo único. . . 31 4.4 Existência de equilíbrios endémicos para R0 < 1. . . 32
4.5 Análise gráfica das soluções da equação (4.7) para R0 > 1. . . 33
4.6 Análise gráfica da estabilidade dos pontos de equilíbrio para R0 < 1 e
∆ > 0. . . 34 4.7 Análise gráfica das soluções da equação (4.7) para R0 < 1 e ∆ = 0. . . 35
4.8 Ocorrência de pontos críticos para R0 < 1e ∆ < 0. . . 35
4.9 Gráficos da função f para R0 < 1e ∆ < 0. . . 36
4.10 Análise gráfica das soluções da equação (4.7) para R0 < 1 e ∆ < 0. . . 36
5.1 Dinâmica da malária entre humanos e mosquitos no modelo simples de Ross-Macdonald, sem considerarmos a inclusão de períodos de la-tência. Neste fluxograma assim como no modelo só se considera a transmissão da malária por picadas de mosquitos. . . 40
5.2 Esboço das curvas isóclinas para a = 0.3, p = q = 0.5, m = 3, α = 0.05 e µ = 0.35. Pontos de interseção: (0, 0) e (x∗, y∗) = 23,29. . . 41 5.3 Esboço das curvas isóclinas para a = 0.2, p = q = 0.5, m = 0.5, α = 0.05
e µ = 0.5. As curvas intersetam-se somente em (x, y) = (0, 0). . . 44 5.4 Campo vetorial associado ao sistema (5.2). . . 45 5.5 Evolução das proporções de humanos e mosquitos infetados em função
do número básico de reprodução da doença para um índice de estabili-dade maior ou menor que 1. . . 46 5.6 Condição de existência do equilíbrio endémico. . . 51
Capítulo 1
Introdução
Ao longo da História humana modelos matemáticos vêm sendo usados para aju-dar epidemiologistas na tomada de decisão acerca do melhor caminho a seguir no combate às doenças infeciosas. Nesses modelos e em função da natureza da do-ença, a população é dividida em compartimentos epidemiológicos. Uma doença que se desenvolve numa comunidade, onde a população suscetível (S) se infeta por con-tacto com um indivíduo infetado (I) e o período de incubação do agente patogénico é desprezável, e se recupera (R) com imunidade permanente, é modelada pelo mo-delo compartimental SIR. São exemplos de doenças modeladas por este momo-delo, o sarampo, a parotidite e a rubéola. As doenças que se desenvolvem como o exposto acima, mas em que a recuperação não garante nenhuma imunidade, são modeladas geralmente pelo modelo epidémico SIS. São exemplos de doenças modeladas pelo modelo epidémico SIS, a meningite e as doenças causadas por protozoários, como a malária e a doença do sono1.
A malária é uma doença infeciosa que é causada por parasitas protozoários do género Plasmodium. Em humanos ela é causada por Plasmodium falciparum, Plas-modium malariae, PlasPlas-modium ovale e PlasPlas-modium vivax . Os parasitas da malária são transmitidos para humanos por picadas infetadas da fêmea do mosquito do gé-nero Anopheles.
Desde a descoberta das propriedades inseticidas e tóxicas do DDT (dicloro-difenil-tricloroetano) em 1938-19392, muitas ações têm sido tomadas no combate a essa
do-ença que está predominantemente presente em zonas de clima tropical e temperado. As ações de combate à malária têm se centrado em matar mosquitos que já tenham vivido tempo suficiente para transmitirem a doença, através da pulverização intradomi-ciliária e do uso de redes mosquiteiras impregnadas com inseticidas, em campanhas promovidas pela Organização Mundial de Saúde (OMS).
1http://webpages.fc.ul.pt/~mcgomes/aulas/biopop/Mod7/Text%20%20Model.pdf. Acesso:
05.05.2019
O presente trabalho foi baseado essencialmente em livros e revistas científicas que falam de modelos matemáticos epidemiológicos. Também se consultaram sites que estão devidamente referenciados nas notas de rodapé.
O trabalho está organizado em sete capítulos, sendo o primeiro a introdução. No capítulo 2 apresentam-se alguns conceitos relacionados com doenças infeciosas (úteis para a modelação matemática), o historial da descoberta do agente patogénico e do vetor transmissor da malária assim como a hierarquia dos modelos matemáticos no estudo da malária. No capítulo 3 apresenta-se o modelo SIR simples, cuja princi-pal abordagem se concentra no estudo das condições de ocorrência duma epidemia e na percentagem da população a vacinar para a proteger duma epidemia. No capítulo 4 apresenta-se o modelo SIS simples, onde se faz estudo das condições de ocorrência duma epidemia e dos efeitos duma taxa de recuperação decrescente (decrescendo com aumento do número de infetados) nos pontos de equilíbrio e sua estabilidade. No capítulo 5 faz-se uma análise qualitativa do modelo matemático de Ross-Macdonald, primeiro sem inclusão do período de latência do parasita e em seguida levando em conta os períodos de latência do parasita no mosquito e no ser humano. A análise deste capítulo baseou-se no estudo da estabilidade dos pontos de equilíbrio e possí-veis intervenções a serem feitas para reduzir o número básico de reprodução da ma-lária, visto que matematicamente a existência da epidemia é explicada por um número de reprodução da doença superior a um (R0 > 1). No capítulo 6 vêm as conclusões e
Capítulo 2
Doenças infeciosas
Ao longo da História há registo de ocorrência de vários tipos de doenças e o Ho-mem tem procurado conhecer as causas e estudar meios de controlar ou até irradicar as doenças. A ciência que se ocupa do estudo dos padrões de saúde, doenças e fa-tores a elas associados ao nível da população denomina-se Epidemiologia. A palavra epidemiologia deriva dos termos gregos epi, que significa sobre, demos, que significa pessoas, e logos, que significa estudo. A etimologia desta palavra mostra que ela diz respeito somente a seres humanos ([11], p. 1).
Infelizmente ameaças de epidemias e pandemias1existem continuamente, pois os vírus ou outros agentes infeciosos sofrem mutações muito rapidamente e podem saltar barreiras de espécies e infetar seres humanos em grande escala.
Uma doença infeciosa é uma doença clinicamente evidente resultante da presença de um agente patogénico microbiano. Os agentes microbianos causadores da doença podem ser bactérias, vírus, fungos, protozoários, ou podem ser proteínas tóxicas, cha-madas priões. Um conceito frequentemente usado no âmbito das doenças infeciosas é o de doenças transmissíveis, que são doenças que podem ser transmitidas de uma pessoa infetada para outra, direta ou indiretamente. A transmissão de doenças infe-ciosas ocorre de várias maneiras. Na modelação matemática é habitual destinguir 4 tipos de transmissão:
• Transmissão direta: o agente patogénico causador é transmitido de uma pessoa infetada para outra, por contacto direto ou de proximidade. Por exemplo: HIV, gonorreia e sífilis.
• Transmissão vetorial: o agente infecioso é transmitido de um vetor (veículo de transmissão) para um humano. São exemplos: malária, dengue e vírus do Nilo 1Quando uma doença existe apenas numa determinada região é considerada uma endemia.
Quando a doença é transmitida para outras populações, atinge mais de uma cidade ou região, designa-se epidemia. Porém, quando uma epidemia designa-se alastra de forma dedesigna-sequilibrada e designa-se espalha pelos continentes, ou pelo mundo, ela é considerada uma pandemia. [In: https://www.infoescola.com/ doencas/endemia-epidemia-e-pandemia/. Acesso: 30.10.2018.]
Ocidental2, que são transmitidas por mosquitos.
• Transmissão vertical: o agente patogénico é transmitido através da placenta de mãe infetada para filho antes ou durante o nascimento. Por exemplo o HIV. • Transmissão pelo meio ambiente: um humano é infetado pelo contacto com um
agente infecioso presente no meio ambiente. A cólera é um exemplo de doença transmitida pelo meio ambiente, que é provocada pelo consumo de água conta-minada.
O nicho ecológico onde um agente patogénico vive e se multiplica denomina-se reservatório. De acordo com o seu reservatório, os agentes microbianos são classifi-cados como humanos, animais e ambientais. Agentes patogénicos humanos circulam principalmente entre humanos e os seres humanos desempenham um papel funda-mental na sua transmissão. Os agentes patogénicos animais usam os animais verte-brados como reservatório e circulam principalmente entre os animais. Muitos desses agentes infeciosos adaptam-se para infetar posteriormente humanos. Infeções que se espalham primeiramente em animais vertebrados e depois se transmitem para huma-nos são chamadas zoohuma-noses. Agentes patogénicos ambientais multiplicam-se prin-cipalmente no meio ambiente (normalmente água e solo) e espalham-se a partir daí para populações animais e humanas ([11], p. 3).
Muitas doenças infeciosas têm mais de uma via de transmissão. Por exemplo, a malária para além da transmissão natural através da picada de uma fêmea do mos-quito Anopheles infetada, pode ser também transmitida por transfusão de sangue, uso compartilhado de agulhas e/ou seringas contaminadas, ou através de acidentes de trabalho em meio laboratorial ou hospitalar.
2.1
Definições básicas no estudo de doenças
infecio-sas
Existem vários conceitos em epidemiologia estritamente relacionados com doen-ças infeciosas e que são fundamentais na modelação matemática. Alguns desses conceitos estão listados abaixo.
Indivíduos suscetíveis: indivíduos saudáveis mas não imunes a uma dada
do-ença.
Indivíduo exposto: indivíduo suscetível que faz um contacto potencialmente
trans-missor de uma doença. Indivíduos expostos podem ou não desenvolver a doença. 2O vírus do Nilo Ocidental (VNO) é transmitido por meio da picada de mosquitos infetados,
prin-cipalmente do género Culex . [In: https://pt.wikipedia.org/wiki/V%C3%ADrus_do_oeste_do_Nilo. Acesso: 30.04.2019]
Indivíduos infetados e infeciosos: se o agente infecioso se estabelecer em um
indivíduo exposto, então esse indivíduo é infetado. Indivíduos infetados que podem transmitir a doença são chamados infeciosos. Indivíduos infetados podem não ser infeciosos durante todo o tempo da infeção.
Indivíduos latentes: são aqueles que estão infetados, mas ainda não são
infeci-osos. O período de latência é o tempo que decorre desde o início da infeção até ao momento em que o hospedeiro é capaz de transmitir o agente infecioso para outro indivíduo.
Período de incubação: intervalo de tempo entre a exposição a um agente
infe-cioso e o aparecimento dos sintomas da doença. O período de incubação também é definido como o tempo necessário para que o agente infecioso se multiplique até um limiar necessário para produzir sintomas ou evidências laboratoriais de infeção. O período de incubação não coincide necessariamente com o período de latência. Por exemplo indivíduos infetados com a gripe se tornam infeciosos aproximadamente um dia antes de exibirem sintomas visíveis da doença.
Incidência: número de indivíduos que ficam doentes por unidade de tempo. A
inci-dência pode ser expressa em termos de proporção pelo quociente entre o número de indivíduos que ficam doentes por unidade de tempo e o tamanho total da população.
Prevalência: número de pessoas infetadas pela doença em um determinado
mo-mento t. Em termos de proporção, a prevalência é o quociente entre o número de pessoas que estão infetadas pela doença em um determinado momento t e o tama-nho total da população.
Força de infeção: incidência por suscetível ou probabilidade, por unidade de
tempo, de que um suscetível seja infetado.
Imunidade antiparasitária: imunidade ao parasita.
2.2
Malária
A malária é provavelmente uma das doenças mais antigas e tem sido um flagelo nas populações do mundo desde a Antiguidade. Esta doença também é conhecida pelo seu termo francês, paludisme, embora o nome italiano, malária, descreva mais precisamente a doença. O termo italiano se refere a mala aria, mau ar , isto é, os miasmas dos pântanos e águas estagnadas, que os antigos povos acreditavam ser a origem da doença ([3], p. 187).
Até à descoberta do agente causador e do vetor transmissor da malária um longo caminho foi percorrido. Vários cientistas e epidemiologistas se empenharam durante quase um século no estudo da malária. Em 1880 Charles Laveran, médico e militar francês na Argélia, descreveu parasitas da malária no sangue de doentes durante
epi-sódios de febre malárica. Ele chamou estes organismos microscópicos de Oscillaria malariae. Pela sua descoberta, Laveran é considerado o pai da parasitologia protis-tológica ([3], p. 187). Quase na mesma altura C. Gerhardt provou que uma pessoa saudável podia ficar doente pela inoculação de sangue de pessoas sofrendo com a malária ([15], p. 9).
Sir Patrick Manson, médico escocês, demonstrou em 1879 que a filariose de Ban-croft (Wuchereria banBan-crofti) era transmitida pela picada de um mosquito do género Culex . Ele pensava que um mosquito desse género também estivesse envolvido na transmissão da malária e que os parasitas eram soltos na água por mosquitos mortos, e em seguida transferidos para humanos quando bebiam a água. Em 1897 Sir Ronald Ross durante seus estudos sobre malária em aves, descreveu oocistos do parasita da malária nas paredes do estômago de um mosquito não classificado (mas chamado por ele de: um mosquito cinzento, mosquito alado manchado), que ele acreditava ser o Culex . Este foi o ponto de partida que acabou com o labirinto das origens da malária ([3], p. 187,188). Pelas suas descobertas em malária, Ross recebeu o Prémio Nobel em 1902.
Atualmente sabe-se que o agente patogénico da malária é transmitido através da picada da fêmea de um mosquito infetada do genéro Anopheles durante a sua ali-mentação de sangue humano. A malária é causada pelos parasitas protozoários do género Plasmodium. Nos seres humanos é causada por um dos ou uma combinação de Plasmodium falciparum, Plasmodium malariae, Plasmodium ovale e Plasmodium vivax . A malária está predominantemente presente nos países tropicais e de clima temperado. O P. falciparum é a causa comum de infeção na África e no Sudeste da Ásia, e é responsável por cerca de 80% de todos os casos de malária e cerca de 90% das mortes. Na Índia, P. vivax , tem sido o agente patogénico primário, responsável pela malária, embora os casos de P. falciparum estejam em ascensão nos últimos tempos ([10], p. 1).
Na década de 50 do século passado George Macdonald seguindo as ideias de Ross, provou a validade dos dados epidemiológicos de campo, colhidos cerca de meio século antes e inferiu que para a irradicação da malária se devia diminuir o tempo de vida do mosquito adulto. A proposta de Macdonald abriu caminho a um extenso programa de pulverização intra-domiciliária para matar os mosquitos adultos com inseticidas DDT promovido pela Organização Mundial da Saúde (OMS) ([17], p. 6).
Apesar dos esforços na sua erradicação, a malária ainda permanece um problema de saúde pública em 109 países, em que a doença foi declarada endémica em 2008. Sem nenhuma vacina eficaz à vista e muitos dos anti maláricos mais antigos e drogas perdendo eficácia devido à evolução da resistência do parasita aos medicamentos, a prevenção (utilização de redes mosquiteiras) é ainda o único conselho dado às
pes-soas que vivem em zonas endémicas ([10], p. 1).
2.2.1
Modelos matemáticos no estudo da malária
Um modelo matemático é uma descrição de um sistema usando ferramentas e lin-guagem matemática. Por outras palavras, um modelo matemático é uma aproximação da realidade por meio de escrita e resolução de um problema (de biologia ou de ou-tra ciência) em linguagem matemática. Modelos matemáticos são desenvolvidos para ajudar a explicar um sistema, estudar os efeitos de seus vários componentes e fazer previsões sobre o seu comportamento. Os modelos matemáticos são desenvolvidos a partir de um conjunto de suposições para simplificar a realidade ([11], p. 6).
Uma das ideias base para o desenvolvimento de modelos matemáticos epidemi-ológicos é a de que quando uma doença infeciosa invade uma população, os seus indivíduos podem ser classificados em categorias (ou compartimentos), que são re-presentados pela notação padrão S − E − I − R. O primeiro grupo S consiste nos indivíduos suscetíveis a contrair a doença. A classe E (exposta) consiste dos indi-víduos que estão infetados mas não são infeciosos (devido ao período de latência). A classe I é composta pelos indivíduos que se encontram infetados e capazes de transmitir a doença aos suscetíveis. Finalmente a classe R (recuperados/removidos) é constituída pelos indivíduos cujo período infecioso terminou não podendo transmitir a doença (ou por imunidade adquirida ou por isolamento ou morte). Pode haver varia-ções na estrutura do compartimento dependendo do tipo de doença. Por exemplo, os indivíduos infetados (I) podem não recuperar e morrer; A classe R pode consistir em indivíduos que se recuperam com imunidade permanente ou temporária que se subdi-vide em mais compartimentos epidemiológicos. Usando essas notações, oito classes de modelos compartimentais são possíveis - SI, SIS, SEI, SEIS, SIR, SIRS, SEIR e SEIRS. Por exemplo, num modelo SEIRS, uma fração dos suscetíveis (S) da popu-lação fica exposta (E) à infeção, uma parte dos quais, em seguida, torna-se infeciosa (I). Alguns dos indivíduos infetados (I) recuperam da doença, e tornam-se parte da classe recuperada (R) com imunidade temporária. Quando a imunidade é perdida, eles se tornam suscetíveis ao ataque de agentes patogénicos novamente e entram na classe (S) dos suscetíveis ([10], p. 3).
Ronald Ross foi o primeiro a publicar um modelo matemático para o estudo quan-titativo da malária. O modelo de Ross, inclui a dinâmica do parasita no mosquito e no ser humano. As equações para a dinâmica do parasita no ser humano são geradas pelo modelo compartimental SIS pois uma vez infetado, geralmente se recupera da doença, mas sem imunidade, enquanto que a população de mosquitos é modelada pelo modelo compartimental SI ([13], p. 19-22). O seu modelo foi desenvolvido com base na suposição de que a população humana e de mosquitos era constante. Quer
dizer não considerou a migração nem nascimentos nem mortes em humanos e consi-derou a taxa de nascimento de mosquitos igual à taxa de mortalidade dos mosquitos adultos. Mas tarde Macdonald incluiu no modelo de Ross o período de latência do parasita no mosquito, e portanto, a população de mosquitos passou a ser modelada pelo modelo compartimental SEI.
Uma revisão histórica sistemática sugere que vários matemáticos e cientistas con-tribuíram para o desenvolvimento do modelo de Ross-Macdonald. Mais fatores foram sendo adicionados ao modelo simples de Ross, de forma a incluir a complexidade da dinâmica do parasita da malária. Na Figura 2.1 está representado um esquema da evolução dos modelos matemáticos no estudo da malária.
Nessa figura, os três modelos a partir dos quais todos os outros foram desenvolvi-dos estão na caixa cinzenta. A inclusão pela primeira vez de um novo compartimento é mostrado em vermelho. O subscrito j = (1, 2, 3) indica subdivisão adicional do com-partimento correspondente. Setas pontilhadas mostram a incorporação de fatores complexos em diferentes modelos ou num compartimento específico (círculo verme-lho). O tamanho total da população é constante para todos os modelos, exceto os que estão dentro da caixa tracejada.
Modelos matemáticos vêm sendo usados para auxiliar os epidemiologistas na to-mada de decisões acerca do melhor caminho a seguir no combate da malária. No entanto a integração de interações complexas entre parasitas e hospedeiros leva a termos não lineares e a modelos cada vez mais complexos.
Figura 2.1: Evolução e agrupamento dos diferentes tipos de modelos de malária SEIR. Os subscritos h e m representam humano e mosquito respetivamente [10].
Falando acerca dos modelos matemáticos complexos para a malária destacamos a seguinte observação de Jacob C. Koella ([8], p. 2):
Apesar do reconhecimento precoce por Ross e Macdonald da importân-cia de uma descrição quantitativa da transmissão da malária, a epidemiolo-gia matemática encontrou muitas dificuldades em obter aceitação por parte de epidemiologistas e profissionais de saúde pública. Uma das razões para essa falta de aceitação pode estar na crescente complexidade dos mode-los publicados nos anos 60 e 70 (revistos por Bailey, 1977). Esses modemode-los não são difíceis apenas para os não-matemáticos, mas a interpretação dos seus resultados pode, na verdade, ser enganosa. Por um lado, quanto mais variáveis incluídas num modelo, mais próximas das observaç ¯oes se encon-tram geralmente as previsões do modelo, simplesmente porque mais graus de liberdade estão envolvidos. No entanto, uma proximidade entre previ-são e observação não implica necessariamente uma concordância entre a estrutura do modelo e os processos biológicos.
A inclusão de mais variáveis ou detalhes num modelo está relacionada sem dú-vida com o aumento de suposições para o modelo. E quanto maior for o número de suposições, maior é a probabilidade de se fazer uma suposição errada.
E fazendo uma comparação entre modelos simples e complexos Jacob C. Koella teceu as seguintes considerações ([8], p. 2):
As previsões qualitativas de modelos simples podem ser mais significa-tivas do ponto de vista biológico do que as previsões quantitasignifica-tivas precisas de modelos complexos envolvendo muitos parâmetros. Por outro lado, mo-delos mais detalhados não resultam necessariamente num maior poder de previsão. De facto, os resultados de modelos mais complexos podem ser menos confiáveis do que os de modelos mais simples.
Neste trabalho, para além de se apresentar os modelos simples SIR e SIS nos capítulos 3 e 4 respetivamente, faz-se uma análise qualitativa dos modelos simples de Ross-Macdonald sem levar em conta o período de latência do parasita da malária na primeira parte do capítulo 5 e, na segunda parte faz-se uma análise qualitativa da proposta de inclusão de dois períodos de latência, respetivamente a latência do parasita no ser humano e a latência do parasita no mosquito no modelo simples de Ross-Macdonald apresentado em [16].
A análise qualitativa feita, está ligada ao estudo da estabilidade dos pontos de equilíbrio e intervenções possíveis para reduzir o número básico de reprodução da malária.
Capítulo 3
Modelo SIR simples
Os resultados deste capítulo foram baseados essencialmente nos livros de Braun [2], Chasnov [5], Martcheva [11], Polya [14] e nos artigos científicos [7], [9], [18] e [19]. O modelo SIR para o estudo da propagação de uma doença foi publicado pela primeira vez por Kermack e McKendrick em 1927. Este modelo considera a população dividida em três classes: suscetível (S), infetado (I) e removido (R). A classe dos suscetíveis é constituída por indivíduos saudáveis, mas que podem contrair a doença. A classe dos infetados é constituída pelos indivíduos que contraíram a doença e são capazes de a transmitir. A classe dos removidos / recuperados é constituída por in-divíduos que se recuperaram da doença e agora estão imunes, ou foram vacinados, ou foram isolados do resto da população, ou talvez tenham morrido da doença. Estes indivíduos não podem contrair novamente a doença.
O número de indivíduos S, I e R em cada uma dessas classes varia com o tempo, ou seja, S(t), I(t) e R(t) são funções do tempo t. O tamanho total da população N é a soma dos tamanhos dessas três classes: N = S(t) + I(t) + R(t). Neste modelo supõe-se que o tamanho da população é constante. Hipoteticamente consideramos uma população fechada à migração e sem nascimentos nem mortes não relacionadas com a doença em estudo, ou por outras palavras consideramos o estudo num curto intervalo de tempo, de modo que a população não sofre grandes alterações no seu tamanho.
3.1
Modelo epidémico de Kermack-McKendrick
O modelo SIR é baseado em equações diferenciais ordinárias (EDOs) e descreve a dinâmica ao longo do tempo em cada classe em que é dividida a população. Quando um indivíduo suscetível entra em contacto com um indivíduo infetado, esse indivíduo suscetível fica infetado com uma certa probabilidade e se move da classe suscetível para a classe infetada. A população suscetível diminui por unidade de tempo de uma
quantidade igual à dos indivíduos que se infetaram nesse tempo. Ao mesmo tempo, a classe de infetados aumenta do mesmo número de indivíduos infetados. Em epide-miologia é designado por incidência o número de indivíduos infetados por unidade de tempo. E a taxa de variação da classe suscetível é:
S0(t) = −incidência.
Para determinarmos a incidência, consideremos um indivíduo infetado numa po-pulação de tamanho N . Ele realiza cN contactos por unidade de tempo (c taxa de contacto per capita), com probabilidade S
N de que tal contacto seja com um indivíduo
suscetível. Mas nem todo contacto transmite infeção. Seja p a probabilidade de que tal contacto resulte em infeção, então pcS é o número de indivíduos suscetíveis que são infetados por cada indivíduo infetado por unidade de tempo.
Se assumirmos que pc = β, então βSI é o número de indivíduos que são infetados por unidade de tempo (incidência). βI é chamado de força de infeção e, o coeficiente βé a constante de proporcionalidade chamada taxa de transmissão da doença.
Obtemos assim a seguinte equação diferencial para o número de indivíduos sus-cetíveis:
S0(t) = −βIS.
Os indivíduos suscetíveis que se infetam passam para a classe dos infetados. Os indi-víduos que se recuperam ou morrem, deixam a classe dos infetados a uma probabili-dade per capita constante α por uniprobabili-dade de tempo, chamada de taxa de recuperação. Assim,
I0(t) = βIS − αI.
Os indivíduos que se recuperam ou morrem, deixam a classe dos infetados e mudam-se para a clasmudam-se dos recuperados:
R0(t) = αI.
Assim, o modelo é dado pelo seguinte sistema de EDOs: S0(t) = −βIS
I0(t) = βIS − αI R0(t) = αI.
(3.1)
O sistema (3.1) pode ser formulado para proporções. Assim, tomando s(t) = S(t) N , i(t) = I(t) N e r(t) = R(t) N ,
temos:
s0(t) = −γis i0(t) = γis − αi
r0(t) = αi,
(3.2)
com γ = βN , também designada por taxa de transmissão. Daqui em diante a análise deste modelo será feita com base no sistema (3.2).
Num modelo matemático há que ter em conta as unidades das quantidades envol-vidas. As unidades também são importantes na estimação dos parâmetros. Assim, as unidades de ambos os lados de (3.2) devem ser as mesmas. A partir da primeira equação, vemos que i e s são proporções, de modo que são adimensionais. Assim as unidades de γ devem ser 1/[unidade de tempo]. Da mesma forma, a partir da terceira equação, vemos que as unidades de α são 1/[unidade de tempo].
Se o tamanho N da população é constante, s(t) + i(t) + r(t) = 1 em qualquer instante t. De facto, somando todas as três equações do sistema (3.2), obtemos
s0(t) + i0(t) + r0(t) = 0,
e no instante inicial tem-se: s(0) + i(0) + r(0) = S(0)+I(0)+R(0)N = 1
Figura 3.1: Fluxograma do modelo epidémico SIR de Kermack-McKendrick. Como está apresentado na Figura 3.1 cada indivíduo pode residir em exatamente um compartimento e pode mover-se de um compartimento para outro. Setas indicam a direção de movimento de indivíduos entre as classes. As setas do movimento são tipicamente rotuladas pelas taxas de transição.
3.1.1
Propriedades matemáticas do modelo SIR
Pelo teorema de existência e unicidade de solução de equações diferenciais ordi-nárias ([2], p. 412), quaisquer que sejam s0, i0 e r0, o sistema (3.2) tem uma única
solução que satisfaz, s(0) = s0, i(0) = i0 e r(0) = r0. Os pontos de equilíbrio do
sis-tema (3.2) são claramente os pontos da família: (s∗, 0, 1 − s∗), pois r0(t) = 0 se e só
se i = 0, e da relação: s∗+ i∗
|{z}
=0
+r∗ = 1, resulta r∗ = 1 − s∗. Tais pontos de equilíbrio
apelidam-se livres da doença uma vez que i = 0.
Uma epidemia ocorre quando uma pequena quantidade de infetados, introduzida numa população totalmente suscetível, resultar no aumento da proporção de pessoas
infetadas. Para análise da ocorrência ou não de epidemia, consideremos apenas a equação de dinâmica da classe dos infetados em (3.2):
i0 = (γs − α)i
Uma epidemia só poderá ocorrer se γs0− α > 0 ⇔ s0 > αγ. De facto se s0 < αγ, então
s(t) < αγ para todo t, pois s é monótona decrescente. Assim, i0(t) < 0 para qualquer instante t e portanto não ocorre epidemia. No caso γs0− α > 0, s(t) > αγ ∀t ∈ [0, t1[e
nesse intervalo i0(t) > 0. Há portanto aumento da proporção de infetados até que s(t) passe a ser menor que α
γ e consequentemente i
0(t) < 0.
A quantidade ρ = α
γ é chamada em epidemiologia de limiar da epidemia, pois serve de referência na dinâmica da doença. Também ρ é conhecido como taxa de remoção relativa, pois é razão entre a taxa de remoção (recuperação) e a taxa de transmissão. A condição s0 > ρpara a existência de epidemia pode ser reescrita na forma R0 >
1, sendo R0 =
s0γ
α designado por número básico de reprodução. Em Epidemiologia o número básico de reprodução é o número médio de infeções secundárias causadas por um único infetado numa população totalmente suscetível (à exceção do infetado) ao longo do tempo que demora ao infetado inicial a sair da classe. Quando R0 > 1 a
doença consegue invadir uma população totalmente suscetível. Se R0 < 1a doença
acaba por desaparecer.
As duas primeiras equações de (3.2) não dependem de r e portanto podem ser analisadas independentemente:
(
s0 = −γis
i0 = (γs − α)i (3.3)
Note-se que os pontos de equilíbrio de (3.3) são os pontos da forma (s∗, 0), com 0 ≤ s∗ ≤ 1. Além disso,
di
ds = −1 + ρ
s ⇒ i = −s + ρ ln(s) + C
onde C é uma constante arbitrária. A equação acima pode ser reescrita como:
i + s − ρ ln(s) = C (3.4)
Usando a condição inicial (s0, i0)em (3.4), encontramos C = i0 + s0 − ρ ln(s0).
Substituindo o valor de C em (3.4) resulta,
i + s − ρ ln(s) = i0 + s0 − ρ ln(s0). (3.5)
Figura 3.2: Órbitas do sistema (3.3), convergem para o ponto de equilíbrio livre de doença da forma (s∗, 0). As curvas são determinadas pelas condições iniciais i(0) = i0
e s(0) = s0. Uma situação epidémica existe se s0 > ρ, como pode ser verificado nas
órbitas de (3.3).
Observando as curvas descritas pelas órbitas de (3.3), podemos tirar algumas con-clusões acerca das proporções: s∞ = limt→∞s(t), i∞ = limt→∞i(t) e destas derivar
as propriedades de r∞ = limt→∞r(t). Primeiro observa-se que as órbitas de (3.3)
convergem para pontos da forma (s∞, i∞), com i∞ = 0e s∞ > 0. Note-se que apesar
de s∞ > 0, como o modelo é uma aproximação da realidade, pode acontecer que
todos os indivíduos da população possam ter ficado doentes. Por exemplo para uma população de 100 mil pessoas, se no final de epidemia encontrarmos 0 < s∞ < 10−5,
isto quer dizer que todos os indivíduos da população ficaram doentes. A quantidade s∞é denominada proporção final da epidemia.
Analogamente a partir da terceira equação de (3.2) conclui-se que r(t) é monó-tona crescente independentemente das condições iniciais. E como a proporção r(t) é limitada superiormente por 1, temos:
lim
t→∞r(t) = r∞ ≤ 1
Assim, toda a solução do sistema (3.2) converge para algum ponto de equilíbrio: (s∗, i∗, r∗) = (s∞, 0, 1 − s∞). Mas como no final da epidemia temos s∞ + r∞ = 1,
podemos reescrever tal ponto de equilíbrio na forma: (s∗, i∗, r∗) = (1 − r∞, 0, r∞).
Podemos encontrar r∞, fração de indivíduos que adoeceram e ganharam
reescreve-mos (3.5) na forma
r + ρ ln(s) = r0+ ρ ln(s0).
Fazendo t tender para infinito e como s∞= 1 − r∞, vem:
r∞+ ρ ln(1 − r∞) = r0+ ρ ln(s0)
que é equivalente à seguinte equação transcendental para r∞:
1 − r∞− s0e −1
ρ(r∞−r0)= 0. (3.6)
A equação (3.6) pode ser resolvida numericamente pelo método de Newton1.
3.1.1.1 Prevalência máxima
Se ocorrer uma epidemia, então o número de infetados atinge seu valor máximo no instante em que i0(t) = 0. Pela segunda equação de (3.2) temos:
i0 = (γs − α)i = 0 ⇔ i = 0 ∨ γs − α = 0 ⇒ s = α γ = ρ
Da equação (3.5), isolando i e substituindo o valor de s para i máximo, temos: imáx = s0+ i0− ρ + ρ ln
ρ s0
. (3.7)
Aqui imáx é a proporção máxima de indivíduos infetados atingidos pela epidemia, denominado prevalência máxima.
Se formos capazes de estimar a prevalência máxima para uma doença infeciosa, então se ela ocorrer novamente, saberemos quando o número de infeções começará a decrescer.
3.1.1.2 Teorema do limiar da Epidemiologia
Como já se viu anteriormente, se a proporção inicial de suscetíveis s0 for maior
que o valor limiar ρ, então ocorrerá epidemia, isto é, a proporção de infetados irá crescer primeiro até um nível máximo decrescendo depois para zero. No caso de s0
ser maior do que ρ mas próximo desse valor, então é possível estimar a proporção de indivíduos que em última análise contrairão a doença: s0− s∞. Mais especificamente,
se = s0−ρ ρ então s0−s∞≈ 2, ou seja s∞ = ρ−. Por outras palavras a proporção
de suscetíveis é reduzido a um ponto tão abaixo do limiar como originalmente estava acima dele.
1É um método de aproximação sucessiva que consiste em obter x
n+1, a partir de xn, f (xn)e f0(xn),
tal que: xn+1= xn− f (xn)
f0(x n)[14].
Este é o famoso teorema do Limiar da Epidemiologia, que foi provado pela primeira vez em 1927 por Kermack e McKendrick.
Especificamente, o teorema do valor limiar diz que:
Teorema 3.1. ([2], p. 459) Seja s0 = ρ + e suponha que ρ 1. Suponha, além disso,
que i0 é muito pequeno. Então, a proporção de indivíduos que finalmente contrairão a
doença é aproximadamente 2.
Prova: Fazendo t tender para o infinito na equação (3.5) e desprezando i0 por ser
muito pequeno: 0 = s0− s∞+ ρ ln s∞ s0 = s0− s∞+ ρ ln s0 − (s0− s∞) s0 = s0− s∞+ ρ ln 1 −s0− s∞ s0
Pretende-se obter s0 − s∞. Como s0 − ρ é pequeno comparado com ρ, s0 − s∞ é
pequeno comparado com s0. Aproxima-se então ln
1 −s0 − s∞ s0 pelo polinómio de Taylor de grau 2: − s0− s∞ s0 − 1 2 s0− s∞ s0 2 . Então, 0 = s0 − s∞− ρ s0− s∞ s0 − ρ 2 s0− s∞ s0 2 , colocando em evidência s0− s∞, temos:
0 = (s0− s∞) 1 − ρ s0 − ρ 2s2 0 (s0− s∞) . E portanto, tem-se: ρ 2s2 0 (s0− s∞) = 1 − ρ s0 ⇔ s0− s∞= s0−ρ s0 ρ 2s2 0 (s0− s∞) = s0− ρ s0 · 2s 2 0 ρ = 2s0 (s0 − ρ) ρ = 2(ρ + ) ρ + − ρ ρ , s0− s∞= 2ρ 1 + ρ ρ, mas a quantidade 1 + ρ ≈ 1, pois ρ 1, assim, s0− s∞ ≈ 2,
portanto a diminuição na população suscetível é 2 vezes a quantidade com que ela
superava o valor do limiar de epidemiologia.
3.1.1.3 Estimação de parâmetros
No modelo SIR simples, conhecendo-se alguns dados sobre a epidemia, pode-se estimar os parâmetros que estão envolvidos na dinâmica da doença, nomeadamente αe γ. Vejamos os passos que podem ser seguidos abaixo.
3.1.1.3.1 Taxa de recuperação Muitas vezes é conhecido o tempo médio de infe-ção. Esse conhecimento permite estimar a taxa de recuperação α.
Para estimar a taxa de recuperação, supomos que não há influxo na classe infetada e que uma certa proporção de indivíduos (i0)está nesta classe no tempo zero. Então
o problema de valor inicial para esta classe é:
i0(t) = −αi, i(0) = i0
e portanto,
i(t) i0
= e−αt
A equação acima, para t ≥ 0 descreve a proporção de indivíduos que ainda estão infetados no momento t, ou em linguagem de probabilidade, é a probabilidade de uma pessoa ainda estar na classe infetada no momento t. E a relação abaixo apresenta a proporção de indivíduos que deixaram a classe infetada no momento t.
1 − e−αt
Assim, considerando a variável aleatória X representativa do tempo de permanência na classe infetada, a função de distribuição de X é:
P (X ≤ t) = (
1 − e−αt, t ≥ 0 0, t < 0 ,
que é a probabilidade de recuperar ou deixar a classe infetada no intervalo [0, t[. A função densidade de probabilidade é dada por:
f (t) = (
αe−αt, t ≥ 0
0, t < 0 (3.8)
O tempo médio gasto na classe infetada é dado então pela média (valor esperado) da variável aleatória X.
E(X) = Z +∞ −∞ tf (t)dt, que é equivalente a: E(X) = Z +∞ 0 tαe−αtdt, Usando a integração por partes, podemos escrever:
E(X) = −te−αt +∞0 + Z +∞ 0 e−αtdt = −te−αt− 1 αe −αt +∞ 0 = lim b→+∞ (−be−bα − 1 αe −bα ) − −0 − 1 α = 1 α.
Assim, a taxa de recuperação α é igual ao inverso do tempo médio E(X) gasto na classe infetada:
α = 1
E(X).
No caso da gripe o tempo médio gasto na classe infetada é de 5 dias. Assim, a taxa de recuperação é de 1/5[dias]−1.
3.1.1.3.2 Taxa de transmissão Para o modelo SIR simples, conhecendo-se a taxa de recuperação α, as condições iniciais (s0, i0)e finais (s∞, i∞), podemos determinar
γ ( taxa de transmissão). Da equação (3.5) temos: i0+ s0−
α
γ ln(s0) = i∞+ s∞− α
γ ln(s∞) (3.9)
Como i∞= 0, rearranjando os termos, temos:
i0+ s0− s∞ = α γ ln s0 s∞ ⇔ α γ = i0+ s0− s∞ ln(s0 s∞) ,
E isolando a taxa de transmissão (γ), resulta: γ = α ln( s0 s∞) i0+ s0− s∞ . (3.10)
3.2
Praga em Eyam
A vila de Eyam, na Inglaterra, em Derbyshire, sofreu um surto de peste bubónica em 1665-1666. Acreditava-se que a fonte dessa praga era a Grande Peste de Londres. A vila é mais conhecida por ser a “vila de peste” que escolheu se isolar quando a peste foi descoberta lá em Agosto de 1665. Registos detalhados das datas das mortes
devido à peste ( apenas 3 dos indivíduos infetados não morreram) foram preservados. Considerando o período infecioso da peste bubónica como sendo de 11 dias, esses registos permitiram a construção da tabela abaixo em que os intervalos temporais são de 15 dias e meio.
Data 1666 no de suscetíveis no de infetados
18 de Junho 254 7 3/4 de Julho 235 14,5 19 de Julho 201 22 3/4 de Agosto 153,5 29 19 de Agosto 121 21 3/4 de Setembro 108 8 19 de Setembro 97 8
3/4 Outubro Desconh. Desconh.
20 de Outubro 83 0
Tabela 3.1: Número de indivíduos suscetíveis e infetados durante a grande Peste de Eyam [18].
Em seguida aplicar-se-á o modelo SIR com início em 18 de Junho, data em que a população total era de 261 indivíduos dos quais 254 suscetíveis e 7 infetados.
Como o período infecioso é de cerca de 11 dias, então a taxa de recuperação (em dias−1) é dada por:
α = 1
11 ⇒ α = 0.0909 ≈ 0.091
Para encontrar a taxa de transmissão (em dias−1), temos de considerar os dados da Tabela 3.1. Em termos de proporções temos: s0 =
254 261, i0 = 7 261 e r0 = 0. E no final da epidemia, temos s∞ = 83 261 e i∞ = 0, então de (3.10) temos: γ = 0.091 ln 254 83 7+254−83 261 ≈ 0.1492435 Assim, ρ = 0.091 0.1492435 ≈ 0.61.
A epidemia estabeleceu-se e dizimou muitas vidas humanas em Eyam, visto que a proporção inicial de suscetíveis é muito maior que o limiar da epidemia ou taxa de remoção relativa.
A Tabela 3.1 não apresenta detalhadamente o número de infetados todos os dias, mas podemos estimar através do modelo a proporção máxima de infetados atingida.
Para tal, por (3.7), temos: imáx = 254261 + 7 261 − 0.61 + 0.61 ln 0.61 254 261 = 0.10506 ≈ 10.51%.
Portanto a proporção máxima de infetados em Eyam segundo o modelo seria de 10.51% de sua população, ou seja, o número máximo de pessoas infetadas seria de cerca de 27 pessoas.
A relação entre os dados da Tabela 3.1 e os resultados previstos pela equação (3.5) para os parâmetros estimados acima estão representados na Figura 3.3. Nesta figura, A = (s0, i0) = 254261,2617 , B = (ρ, imáx) = (0.61; 0.1051) é determinado pelo
modelo, e D = (0.318, 0) representa o final da epidemia. Este ponto é comum entre os dados da Tabela 3.1 e o resultado previsto pelo modelo. O ponto D representa (s∗
∞, 0),
sendo portanto um ponto de equilíbrio representando o final da epidemia.
Figura 3.3: Órbita da solução de (3.3) para ρ = 0.61, s0 = 254261, i0 = 2617 e r0 = 0.
É possível também analisarmos o grau de ajuste do modelo aos dados, o que pode ser conseguido através do método de mínimos quadrados. De facto, podemos calcular o coeficiente de determinação: R2 = SQReg SQT ot, onde: SQReg = n X i=1 (g(xi) − y) 2 e SQT ot = n X i=1 (yi− y)2,
são respetivamente a Soma dos Quadrados da Regressão e a Soma dos Quadrados Total.
Na função g(x), x refere-se à proporção de suscetíveis presentes na Tabela 3.1 e g, estima a proporção de infetados pelo modelo, portanto
A designação yi refere-se aos dados da proporção de infetados na Tabela 3.1.
Assim, podemos calcular o coeficiente de determinação e tirar conclusões acerca do grau de precisão do modelo.
xi g(xi) yi (g(xi) − y) 2 (yi− y) 2 0.973 0.027 0.027 0.676 × 10−3 0.676 × 10−3 0.9 0.0524 0.06 0.00036 × 10−3 0.049 × 10−3 0.77 0.0873 0.084 1.17649 × 10−3 0.961 × 10−3 0.588 0.105 0.111 2.704 × 10−3 3.364 × 10−3 0.464 0.0843 0.08 0.97969 × 10−3 0.729 × 10−3 0.414 0.0647 0.031 0.13689 × 10−3 0.484 × 10−3 0.372 0.0415 0.031 0.13225 × 10−3 0.484 × 10−3 0.318 0 0 2.809 × 10−3 2.809 × 10−3 X − − 0.424 8.61468 × 10−3 9.556 × 10−3
Tabela 3.2: Passos para calcular o coeficiente de determinação com os dados da peste em Eyam em proporções.
Pelos dados da Tabela 3.2,X(g(xi) − y)2 = 8.61468×10−3e
X
(yi− y)2 = 9.556×
10−3 e substituindo na fórmula do coeficiente de determinação, temos:
R2 = 8.61468 × 10
−3
9.556 × 10−3 = 0.901494349,
isto quer dizer que cerca de 90,15% dos casos da Peste em Eyam é explicada pelo modelo, mostrando que ele é de facto apropriado para estudar esta doença.
Conhecendo-se a proporção final da epidemia, podemos encontrar r∞pela relação
s∞ + r∞ = 1. Mas geralmente há interesse em estimar a proporção de indivíduos
que serão afetados por uma determinada doença infeciosa, que se desenvolve nas condições do modelo SIR em estudo neste capítulo. De facto, conhendo-se ρ, pode-se estimar r∞se previamente definirmos uma margem de erro a estabelecer na resolução
da equação (3.6).
Definindo < 0.005, podemos estimar a proporção de indivíduos que serão afeta-dos pela doença. Usando os daafeta-dos da Tabela 3.1, temos ρ ≈ 0.61.
Assim, tomando F (r∞) = 1 − r∞− s0e −r∞ ρ , então F0(r∞) = −1 + s0e −r∞ ρ ρ .
E o método de Newton para resolver a equação F (r∞) = 0, é dado pela fórmula:
r∞(n+1)= r(n)∞ −
F (r(n)∞ )
F0(r(n) ∞ )
Tomando r(0)∞ = 1, podemos encontrar a fração aproximada de pessoas que
adoe-ceram e ganharam imunidade até ao final da epidemia.
r∞(1) = r∞(0)− F (r (0) ∞) F0(r(0) ∞) = 1 − −0.18887 −0.69038 = 0.726426.
Verifica-se então se a diferença entre o valor obtido para r∞(1)e r∞(0) é menor do que
o erro proposto, calculando |r(1)∞ − r∞(0)|.
Como |r(1)∞ − r(0)∞| = 0.273574 > , então continuando o processo de cálculo para
encontrar r(n+1)∞ , obtemos uma aproximação da solução de (3.6) conforme a Tabela
3.3. n F r(n)∞ F0r∞(n) r∞(n+1) |r∞(n+1)− r∞(n)| n = 0 −0.18887 −0.69038 0.726426 0.273574 > n = 1 −0.02218 −0.51516 0.68337 0.043056 > n = 2 −0.000752 −0.4797 0.6818 0.0016 <
Tabela 3.3: Resolução da equação (3.6) pelo método de Newton para ρ = 0.61. Na Tabela 3.3 vemos que r(3)∞ = 0.6818 e |r(3)∞ − r∞(2)| < , portanto temos uma
estimativa da proporção de indivíduos r∞ que em última instância irá se recuperar
(esse número é r∞ − r0, mas neste caso r0 = 0). Assim, temos pelo modelo que
cerca de 68, 18% da população seria infetada pela doença para uma taxa de remoção relativa ρ = 0.61.
Assim se conhecermos a taxa de remoção relativa de uma doença infeciosa, pode-mos estimar a proporção da população que será infetada pela doença e assim efetuar a preparação em termos de logistíca para lidar com a epidemia.
3.3
Modelo SIR com vacinação
Perante uma situação de incerteza em relação a uma doença infeciosa, podemos procurar controlar o seu desenvolvimento. Isto pode ser conseguido de diversos mo-dos. Por exemplo através da vacinação, reduzindo assim a proporção de suscetíveis ou através de quarentenas e isolamento dos doentes de modo a diminuir a taxa de contacto e consequente força de infeção.
Analisando o caso da vacina, embora ela possa ter efeitos colaterais em alguns indivíduos, suponhamos que ela tenha 100% de eficácia na imunização em relação a uma certa doença. Devido a limitações económicas, humanas e materiais, podemos estar interessados em saber qual a percentagem limiar da população que deve ser vacinada para protegê-la da doença. Para tal, consideremos o modelo SIR com vaci-nação a seguir, cuja abordagem se baseou nos livros de Braun [2], Martcheva [11] e nos artigos científicos [4], [12] e [20].
3.3.1
Um modelo com vacinação à nascença
Consideremos o modelo SIR com demografia com taxa de nascimento per capita µ(igual à taxa de mortalidade natural) e suponha-se que todos os recém-nascidos são suscetíveis à doença.
Seja p a fração de recém-nascidos vacinados. Portanto, se µN é o termo de influxo da classe suscetível por nascimentos, uma fração pµN vai diretamente para a classe recuperada, e proporção qµN , onde q = 1 − p, entra na classe suscetível. Assim, o modelo SIR com vacinação torna-se:
S0(t) = (1 − p)µN − βSI − µS, I0(t) = βSI − (µ + α)I, R0(t) = pµN + αI − µR.
(3.11)
Note-se que neste caso o tamanho da população N continua a ser constante, uma vez que o modelo anterior foi alterado considerando uma taxa de natalidade igual à taxa de mortalidade. De facto, (S + I + R)0 = µ (N − (S + I + R)) e portanto se
S(0) + I(0) + R(0) = N então S(t) + I(t) + R(t) = N para ∀t.
Passando para proporções, tomando: s(t) = S(t)N , i(t) = I(t)N e r(t) = R(t)N , o sistema (3.11), torna-se: s0(t) = (1 − p)µ − γsi − µs, i0(t) = γsi − (µ + α)i, r0(t) = pµ + αi − µr, (3.12) com γ = βN .
Como o tamanho da população N é constante, tem-se s(t) + i(t) + r(t) = 1 para todo t.
3.3.1.1 Pontos de equilíbrio e sua estabilidade
Quanto a pontos de equilíbrio, há a destacar a existência de dois tipos de pontos: o ponto de equilíbrio livre de doença e o ponto de equilíbrio endémico (onde a doença
persiste na população).
O ponto de equilíbrio livre da doença pode ser encontrado considerando i = 0 na terceira equação de (3.12), donde resulta r = p e, da primeira equação temos s = 1−p. Portanto, o ponto de equilíbrio livre da doença é da forma: (1 − p, 0, p).
Para estudar a estabilidade do mesmo, calculemos a matriz Jacobiana neste ponto.
J(1−p,0,p) = −µ −γ(1 − p) 0 0 γ(1 − p) − (µ + α) 0 0 α −µ (3.13)
Se todos os valores próprios de J(1−p,0,p) têm parte real negativa, então (1 − p, 0, p)
é assintoticamente estável. Caso exista um valor próprio de J(1−p,0,p) com parte real
positiva, o ponto (1 − p, 0, p) é instável ([2], p. 389).
Analisemos a equação característica dada por |J − λI| = 0. Se expandirmos pela primeira linha e primeira coluna, obtemos:
|J − λI| = (λ + µ)2(λ − γ(1 − p) + µ + α) = 0.
Assim, os valores próprios de J(1−ρ,0,ρ) são: λ1,2 = −µcom multiplicidade 2 e
λ3 = γ(1 − p) − (µ + α) = (α + µ) ((1 − p)R0− 1) ,
com R0 = µ+αγ .
Como µ > 0 e α > 0 concluímos que, se p < 1 − 1 R0
, o ponto de equilíbrio (1 − p, 0, p) é instável. No caso em que p > 1 − 1
R0
, o ponto de equilíbrio (1 − p, 0, p) é assintoticamente estável.
Assim, a percentagem limiar a vacinar é p = 1 − 1 R0
, pois para uma percentagem de vacinação acima deste valor, a doença não persiste na população e abaixo dele a doença torna-se endémica.
Para a varíola por exemplo R0 ≈ 4. Assim para se prevenir esta doença numa
comunidade deve-se vacinar mais de 75% de sua população ([20], p. 12). E para a doença de Chagas, R0 = 1.25 ([12]), então para proteger uma determinada
comuni-dade da epidemia deve ser vacinada mais de 20% de sua população.
Para encontrar o ponto de equilíbrio endémico, igualamos a zero os segundos membros do sistema (3.12) tendo em conta que i 6= 0.
Da segunda equação temos s∗ = α + µ
γ e substituindo na primeira equação resulta, i∗ = µ(γ(1 − p) − α − µ)
γ(α + µ) e substituindo este valor na terceira equação encontramos: r∗ = pγ(α + µ) + α(γ(1 − p) − α − µ)
Para determinar as condições de existência do ponto de equilíbrio endémico, con-sideremos as duas primeiras equações de (3.12). Igualando a zero os segundos mem-bros dessas equações, temos
i∗(s∗) = (1 − p)µ γs∗ − µ γ, (3.14) e s∗ = µ + α γ .
O ponto de equilíbrio endémico existe somente se o gráfico de i∗(s∗) interseta a reta s∗ = µ + α
γ num ponto do triângulo
{i > 0, s ≥ 0, s + i ≤ 1} .
Facilmente se verifica que tal acontece se e só se (1 − p) > µ+αγ .Esta condição é equivalente a i∗ > 0e já implica s∗ ≤ 1.
Na Figura 3.4 é ilustrada a condição necessária de existência do ponto de equilíbrio endémico.
Figura 3.4: Condição para a existência do ponto de equilíbrio endémico. Por outras palavras, o ponto de equilíbrio endémico existe se e só se
(1 − p) > µ + α
γ ⇔ (1 − p)γ > µ + α ⇔
(1 − p)γ µ + α > 1
Assim Rv = (1 − p)R0 é o novo número básico de reprodução da doença na
pre-sença de vacinação. Nota: se p = 0 então Rv = R0.
Para estudar a estabilidade do ponto de equilíbrio endémico, consideremos a ma-triz Jacobiana no ponto (s∗, i∗, r∗)e calculemos a sua equação característica.
−µγ(1−p)α+µ − λ −(α + µ) 0 µ(γ(1−p)−α−µ) α+µ 0 − λ 0 0 α −µ − λ = 0 ⇔ −(µ + λ) λ2+ µγ(1 − p) α + µ · λ + µ (γ(1 − p) − α − µ) = 0 ⇔ λ1 = −µ < 0, ∨ λ2+ µRv· λ + µ (γ(1 − p) − α − µ) = 0.
O descriminante da equação do 2o grau é:
∆ = (µRv)2− 4µ (γ(1 − p) − (α + µ)) ,
e
λ2,3 = −µRv±
p
(µRv)2− 4µ (γ(1 − p) − (α + µ)).
Assim, para analisar o sinal da parte real dos restantes valores próprios, consideremos o argumento da raiz acima, (µRv)2−4µ (γ(1 − p) − (α + µ))
| {z }
A
. Como µ (γ(1 − p) − (α + µ)) é um número positivo, então podemos observar as seguintes situações:
Se A > (µRv)2, os valores próprios λ2,3 são complexos com parte real negativa.
Entretanto, se A < (µRv)2, então o argumento da raiz é um número positivo, mas
sua raiz é menor do que µRv, assim, mais uma vez λ2,3 têm parte real negativa.
Portanto, os valores próprios de J(s∗,i∗,r∗) têm necessariamente partes reais
nega-tivas. Desse modo o ponto de equilíbrio endémico é assintoticamente estável.
Concluindo: Se Rv < 1 o sistema (3.12) tem único ponto de equilíbrio que é
as-sintoticamente estável. No entanto se Rv > 1o sistema tem dois pontos de equilíbrio:
o ponto de equilíbrio lívre de doença (1 − p, 0, p) que é instável e o ponto de equilíbrio endémico (s∗, i∗, r∗)que é assintoticamente estável.
Capítulo 4
Modelo epidémico SIS simples
No modelo epidémico SIS, a população é dividida em duas classes, a classe dos suscetíveis e a classe dos infetados, pois a recuperação da doença não garante imu-nidade e o indivíduo torna-se imediatamente suscetível.
Para estudar a dinâmica da doença pelo modelo SIS simples, recorreu-se aos livros de Chasnov [5] e Martcheva [11].
A dinâmica da doença pelo modelo epidémico SIS é ilustrada pelo fluxograma abaixo.
Figura 4.1: Fluxograma do modelo epidémico SIS simples.
O sistema de equações que modela a dinâmica da doença pelo modelo SIS sim-ples é:
s0(t) = −γis + αi,
i0(t) = γis − αi (4.1)
Aqui, s(t) e i(t) são as proporções de indivíduos suscetíveis e infetados respetiva-mente. Ainda no sistema acima, γ e α são respetivamente a taxa de transmissão e de recuperação da doença.
O modelo epidémico SIS, considera o tamanho da população constante, portanto, s(t) + i(t) = 1. Condições iniciais para (4.1) são s(0) = s0 e i(0) = i0 com s0+ i0 = 1.
4.1
Solução explícita
Como o tamanho total da população é constante, o sistema (4.1) pode ser reduzido a uma única equação. De facto, substituindo s por 1 − i na segunda equação, temos:
i0(t) = γi(1 − i) − αi. (4.2)
Colocando em evidência i na equação (4.2) e fazendo algumas transformações algé-bricas temos:
i0(t) = i(γ − α − γi) = (γ − α)i 1 − γi γ − α = (γ − α)i 1 − γ−αi γ ! Tomando r = γ − α e k = r
γ temos a equação logística a seguir: i0(t) = ri(1 − i
k). (4.3)
A equação logística é um dos modelos clássicos na dinâmica populacional e, pode ser resolvida explicitamente.
Note-se que i(t) = 0 e i(t) = k são soluções constantes da equação (4.3). As restantes soluções satisfazem:
k i(k − i) ·
di
dt = r. (4.4)
Para integrar (4.4) começa-se por decompor k
i(k − i) em frações simples: k i(k − i) = 1 i + 1 k − i. Como Z k i(k − i)di = ln i k − i
, a equação (4.4) pode ser reescrita como: d dt ln i k − i = r.
E integrando ambos os membros entre 0 e t : ln i(t) |k − i(t)|− ln i(0) |k − i(0)| = rt. Assim, lni(t)|k − i(0)| i(0)|k − i(t)| = rt ⇒ i(t) |k − i(t)| = i(0) |k − i(0)|e rt.
Assim, isolando i(t) temos:
i(t) = kBe
rt
1 + Bert, (4.5)
onde B = i(0)
k − i(0) e r = γ − α ( γ e α são as taxas de transmissão e de recuperação da doença respetivamente).
Assim r pode ser positivo ou negativo. Para r < 0 a doença por si só desaparece, pois lim t→+∞i(t) = 0. No entanto para r > 0, lim t→+∞i(t) = k = r γ = 1 − α γ,
isto é, a doença permanece na população se não houver intervenções no seu com-bate.
A condição limite r > 0 pode ser reescrita como γ − α > 0 ⇒ γ > α ⇒ γ
α > 1 ou R0 > 1,
onde R0 = αγ é o número básico de reprodução da doença. Portanto, a doença persiste
na população se R0 > 1e acaba por desaparecer se R0 < 1.
Na Figura 4.2 estão representados os comportamentos das proporções i(t) e s(t) para a condição limite r < 0 e r > 0.
Figura 4.2: Solução da equação logística (4.3), considerando alternativamente r < 0 e r > 0.
(a) Solução da equação lo-gística (4.3) para r < 0.
(b) Solução da equação lo-gística (4.3) para r > 0 e γ < 2α.
(c) Solução da equação logística (4.3) para r > 0 e γ > 2α.
Por outras palavras, a Figura 4.2 ilustra as condições para ocorrência de uma epi-demia e os valores esperados das proporções finais para cada sinal do parâmetro r, que constituem os pontos de equilíbrio do sistema.
Como visto anteriormente, i(t) tende para zero ou k conforme r < 0 ou r > 0 respetivamente. E para r > 0, pode-se fazer intervenção no sentido de mudar o sinal
de r. As intervenções passam necessariamente por diminuir a taxa de transmissão γ (diminuição da taxa de contacto colocando os doentes em quarentena até à cura final) ou aumentar a taxa de recuperação α (diminuição do período infecioso).
Os valores i∗
1 = 0e i∗2 = γ−α
γ = ksão equilíbrios de (4.3) e o segundo existe apenas
quando r > 0.
Assim, quando r < 0, a equação (4.3) tem um único ponto de equilíbrio i∗1 = 0que é globalmente assintoticamente estável. De facto todas as soluções convergem para i∗1 = 0quando t tende para infinito e nunca se afastando desse valor.
Quando r > 0, a equação (4.3) para além do equilíbrio livre de doença que é instável, tem o equilíbrio endémico que é globalmente assintoticamente estável. Todas as soluções não nulas tendem para i∗2 = k quando t tende para infinito e nunca se afastando desse valor.
4.2
Modelo epidémico SIS com tratamento saturado
Suponhamos que no sistema (4.1) a taxa de recuperação per capita α depende do tratamento. Neste caso, podemos supor que os recursos de tratamento são escassos e que a taxa de recuperação per capita α diminui com o aumento da proporção de infetados. Assumindo que a taxa de recuperação é expressa pela função:
α(i) = α 1 + iN,
onde α é a taxa de tratamento / recuperação quando há poucos infetados e N > 1 é o tamanho total da população, o sistema de equações para o modelo SIS com tratamento saturado é:
s0(t) = −γis + 1+iNαi
i0(t) = γis − 1+iNαi (4.6)
Para o modelo SIS com tratamento saturado, o tamanho da população é constante e portanto s + i = 1. Condições iniciais para (4.6) são s(0) = s0 e i(0) = i0 com
s0+ i0 = 1.
4.2.1
Pontos de equilíbrio
É possível reduzir a uma única equação o sistema de equações (4.6). Substituindo s = 1 − ina segunda equação de (4.6) temos:
i0(t) = γi(1 − i) − αi
1 + iN (4.7)
de equilíbrio do sistema (4.6).
Estudemos a possibilidade de ocorrência de pontos de equilíbrio de (4.7). Igua-lando o lado direito de (4.7) a zero, vemos claramente que um dos pontos de equilíbrio é i∗
1 = 0. Os pontos de equilíbrio endémicos satisfazem:
γ(1 − i) = α 1 + iN, que é equivalente a:
(1 − i)(1 + iN ) = α
γ. (4.8)
Na equação (4.8), tomemos g(i) = (1 − i)(1 + iN ) e h(i) = α γ. Como g(0) = 1 e g(1) = 0, se α
γ < 1 então a equação (4.8) sempre tem somente
uma solução positiva i∗
2. Então a equação (4.7) tem um único equilíbrio endémico (ver
Figura 4.3). A condição α
γ < 1, pode ser reescrita como γ
α > 1 ou R0 > 1.
Figura 4.3: Gráfico das funções g(i) e h(i) = αγ. A figura ilustra a existência de uma única intersecção para i ∈]0, 1[, dando um ponto de equilíbrio positivo único.
Se αγ > 1(⇔ R0 < 1)então a equação (4.8) tem duas soluções, uma única solução
ou nenhuma.
Note-se que o máximo da parábola está à direita do eixo y. De facto a parábola interseta o eixo x nos pontos 1 e −1
N. Assim, o seu máximo ocorre em:
im =
N − 1
2N > 0pois N > 1
Assim, para que a equação (4.8) tenha soluções positivas, o gráfico da função cons-tante h(i) deve passar abaixo do máximo da parábola no caso de soluções distintas, ou deve ser tangente à parabola no caso de solução única. Ou seja, deve-se ter
(1 − im)(1 + imN ) ≥
α
γ (4.9)
Portanto no caso de R0 < 1, a equação (4.7) tem 2 pontos de equilíbrio endémicos
i∗21 e i∗
22 se (1 − im)(1 + imN ) > αγ, não tem pontos de equilíbrio endémicos se (1 −
im)(1 + imN ) < αγ e tem único ponto de equilíbrio endémico caso (1 − im)(1 + imN ) = αγ.
A Figura 4.4, ilustra as possibilidades de ocorrência de pontos de equilíbrio endémicos para R0 < 1.
Figura 4.4: Existência de equilíbrios endémicos para R0 < 1.
(a) R0< 1e (1 − im)(1 + imN ) > αγ. (b) R0< 1e (1 − im)(1 + imN ) < αγ. (c) R0< 1e (1 − im)(1 + imN ) = αγ
Podemos encontrar os valores numéricos dos pontos de equilíbrio endémicos re-solvendo a equação
γ(1 − i)(1 + iN ) − α = 0. (4.10)
para as condições de ocorrência de interseção entre os gráficos de g(i) e h(i) para i ∈]0, 1[discutidas anteriormente.
Desembaraçando parênteses e agrupando termos semelhantes temos: −N i2+ (N − 1)i + 1 − α
γ = 0, e calculando o descriminante da equação do 20 grau:
∆ = (N − 1)2+ 4N 1 − α γ . (A) Consideremos R0 > 1 (⇔ αγ < 1).
Neste caso ∆ > 0 e portanto, temos os seguintes pontos de equilíbrio para a equação (4.7): i∗1 = 0 e i∗2 = 1 2N N − 1 +√∆. (B) Consideremos R0 < 1 (⇔ αγ > 1) e ∆ > 0.
A equação (4.10) tem duas raizes positivas distintas. Neste caso a equação (4.7) para além do equilíbrio livre de doença i∗
1 = 0, tem dois equilíbrios endémicos
i∗21= 1 2N N − 1 +√∆ e i∗22= 1 2N N − 1 −√∆ . (C) Consideremos R0 < 1 (⇔ αγ > 1) e ∆ = 0.
tem os seguintes pontos de equilíbrio:
i∗1 = 0 e i∗21 = i∗22= 1
2N (N − 1) (D) Consideremos R0 < 1 (⇔ αγ > 1) e ∆ < 0.
Se ∆ < 0, a equação (4.10) não tem solução para i ∈]0, 1[, assim a equação (4.7) tem um único ponto de equilíbrio i∗1 = 0.
4.2.1.1 Estudo da estabilidade dos pontos de equilíbrio
Para decidir sobre a estabilidade dos pontos de equilíbrio discutidos na secção anterior, estudemos o comportamento das soluções positivas da equação (4.7):
i0(t) = f (i) com f (i) = γi(1 − i) − αi 1 + iN
através de diagramas de fase construídos a partir do gráfico de f . Analisemos primei-ramente o comportamento das soluções no caso R0 > 1.
Figura 4.5: Análise gráfica das soluções da equação (4.7) para R0 > 1.
(a) Para R0 > 1 existem dois
pontos de equilíbrio (o livre da doença e o endémico).
(b) Diagrama de fase das solu-ções da equação (4.7) para R0>
1e as concavidades das respeti-vas soluções.
Pelo diagrama de fase (Figura 4.5 direita) para R0 > 1 vemos que o ponto de
equilíbrio i∗1 é instável enquanto que o ponto de equilíbrio endémico i∗2 é globalmente assintoticamente estável. E ainda estão representadas na Figura 4.5 direita as conca-vidades das soluções de i(t). As concaconca-vidades são obtidas a partir do sinal de
d2i dt2 = f
0
(i) · f (i), (4.11)
para i ∈]0, 1[. As soluções da equação (4.7) têm concavidade voltada para baixo no intervalo em que f0(i) · f (i)é negativo e, concavidade voltada para cima no intervalo
