Transmitted resistance to ARVs and its impact on initial therapy.

(1)

Transmitted resistance to ARVs

and its impact on initial therapy.

Ricardo Sobhie Diaz

Professor Associado e Livre Docente

Chefe do Laboratório de Retrovirologia

Escola Paulista de Medicina

Universidade Federal de São Paulo

e

(2)

Conflitos de Interesse

De acordo com a Resolução 1931/2009 do Conselho Federal de Medicina e com a RDC 96 /

2008 da ANVISA, declaro que:

• Pesquisa Clínica: como médico investigador, participo de estudos patrocinados por:

GSK,

MSD

• Apresentações: como palestrante convidado, participo dos eventos de:

GSK, MSD, JJ, ABBVI,

BMS, Boehringer

• Consultoria: como membro de advisory boards, participo de reuniões com:

GSK, MSD, JJ,

ABBVI, BMS, Boehringer

• Laboratório Centro de Genomas, São Paulo Brazil.

Não possuo ações de quaisquer destas companhias farmacêuticas.

Os meus pré-requisitos para participar destas atividades são a autonomia do pensamento

científico, a independência de opiniões e a liberdade de expressão.

(3)

Resistência transmitida e

Resistência secundária

(4)

Alguns conceitos preliminares

• Qual o melhor momento para se detectar (testar

para) a resistência transmitida?

• Qual a importância da resistência transmitida?

• Qual a prevalência de resistência transmitida no

Brasil?

• Custo efetividade dos testes pré-início de

tratamento.

• A resistência transmitida e a segunda classe de

medicamentos no tratamento inicial.

(5)

Alguns conceitos preliminares

• Qual o melhor momento para se detectar

(testar para) a resistência transmitida?

• Qual a importância da resistência transmitida?

• Qual a prevalência de resistência transmitida no

Brasil?

• Custo efetividade dos testes pré-início de

tratamento.

• A resistência transmitida e a segunda classe de

medicamentos no tratamento inicial.

(6)

Tipo selvagem

M184V

(7)

Tipo selvagem

M184V

(8)

Tipo selvagem

M184V

(9)

Tipo selvagem

M184V

(10)

Tipo selvagem

M184V

Provirus com melhor

capacidde replicativa

(fitness)

(11)

Tipo selvagem

M184V

Provirus com

vírus resistentes

(12)

(13)

(14)

Tipo selvagem

M184V

Resistência transmitida aos ARVs: vírus selvagem

não emerge na ausência de pressão seletiva dos

ARVs

(15)

Conclusão

• Quando há seleção de mutação de vírus

resistentes haverá mistura de células

infectadas com provírus selvagens e

resistentes -> na presença de ARV – vírus

resistente; na ausência – vírus selvagens

(fitness).

• Na resistência transmitida não há misturas,

(16)

M184V

V (

g

tg)

M (atg)

I (at

a

)

(resist alta)

(fitness diminuído)

(resist muito alta)

(fitness muito diminuído)

Pathway M->V

(resist ausente)

(fitness alto)

(17)

M184V

V (gtg)

M (

a

tg)

I (

a

t

a

)

APOBEC 3G/F

g -> a

(resist alta)

(fitness diminuído)

(resist muito alta)

(fitness muito diminuído)

(resist ausente)

(fitness alto)

W (tgg)

(t

a

g)

stop(tg

a

)

(t

aa

)

(18)

Conclusão

• Quando há seleção de mutação de vírus

resistentes haverá mistura de células

infectadas com provírus selvagens e

resistentes -> na presença de ARV – vírus

resistente; na ausência – vírus selvagens

(fitness).

• Na resistência transmitida não há misturas,

logo as mutações tendem a persistir

(exceção

(19)

(20)

•Estudo caso controle retrospectivo em pacientes tratados com HAART

•Tratamento sem alterações por 6 meses, seguimento de 1 ano

•Grupo 1 - Nao indetectaram a carga viral após 6 meses tratamento

•Grupo 2 – Carga viral indetectável após 6 meses de tratamento

(21)

G1 (43)

G2 (37)

p

Failure 48 s

(+)

(-)

VL pre

5.2

5.5 NS

CD4 pre

319

372 NS

B

79%

83%

NS

Resistance

48.8%

13.5%

<0.005

Time

Group 1

Group 2

VL (log

₁₀

)

_CD4/CD8

VL (log

₁₀

))

_CD4/CD8

Baseline

140.316 (5.14)

330/889

375.267 (5.57)

359/969

3 month

63.284 (4.80)

353/895

4.306 (3.63)

431/1029

6 month

65.633 (4.81)

384/945

<50 (1.69)

477/1089

9 month

22.344 (4.34)

411/936

62 (1.79)

487/996

12 month

13.633 (4.13)

398/890

61 (1.78)

514/978

(22)

Patients

ITRN Mutations

ITRNN

Mutations

IP

Mutations

Inicial - Rx

Basal viral load

Log

10

copies/mL

Group 1

2 M184V

-

ZDV,3TC,IDV

5,27

5 K70R,

M184V

K103N,

P225H

-

d4T,3TC,EFZ

3,84

6 T215DE

-

d4T,3TC,IDV-r

4,98

9*

-

K103N

-

d4T,3TC,EFZ

5,17

12 T69FIL, K70N,

M184V

-

ZDV,3TC,NFV

4,60

13 -

K103N

-

ZDV,3TC,NVP

4,49

17*

-

K103N

-

d4T,ddI,EFV

4,61

21*

V75M

-

ZDV,3TC,NFV

5,20

24*

M184V

V108I

-

ZDV,3TC,EFZ

4,36

25*

M184V

-

ZDV,3TC,EFZ

4,94

26*

-

M230L

-

d4T,3TC,EFZ

5,76

30*

M184VI

-

ZDV,3TC,NVP

4,50

32*

-

K103N,

M230L

-

d4T,3TC,NVP

4,39

35*

M184V

-

d4T,3TC,NFV,

5,11

36*

T215S

Y181V

-

ZDV,3TC,IDV

4,77

40 M184V

-

ZDV,3TC,NVP

3,57

41*

M184V

-

ZDV,3TC,EFZ

5,27

42*

-

K103N

-

d4T,3TC,EFZ

4,41

43*

-K103N,

P225H

-

ZDV,3TC,EFZ

3,90

Group 2

08 -

-

V82F

ZDV,3TC,NVP

5,68

09 M184V

Y188L

-

d4T,3TC,EFV

5,07

27 -

K103N,

Y181C

-

ZDV,3TC,NVP

3,70

(23)

Qual a importância da

resistência transmitida?

R: Também o entendimento da

epidemiologia molecular e

(24)

Alguns conceitos preliminares

• Qual o melhor momento para se detectar (testar

para) a resistência transmitida?

• Qual a importância da resistência transmitida?

• Qual a prevalência de resistência transmitida

no Brasil?

• Custo efetividade dos testes pré-início de

tratamento.

• A resistência transmitida e a segunda classe de

medicamentos no tratamento inicial.

(25)

Reference Region Year number of

patients Infection stage

Prevalence

of TDR NRTI NNRTI PI

Multiple class resistance Brindeiro et al. 2003 [13] _{Southeast. Northeast. South. North. Midwest} 2001 535 Cronic + Recent 6.7% 2.4% 2.0% 2.3% 0

Pires et al. 2004 [14] _Southeast 2000 - 2002 56 Cronic + Recent 14.0% 14.0% 0 0 0

Barreto et al. 2006 [15] _Southeast 1998 - 2002 341 Cronic + Recent 6.1% 3.5% 0.87% 1.2% 0.6%

de Medeiros et al. 2006 [16] _Northeast 2002 - 2003 84 Cronic 3.6% 3.6% 0 0 0

Brígido et al. 2007 [17] _South _{2004 - 2006} ₂₀₉ Cronic + Recent _8.3% _3.7% _6.8% _0.6% _2.1%

Gonsalez et al. 2007 [18] _Southeast 2002 - 2006 123 Cronic 6.5% 1.6% 1.6% 0.8% 2.4%

Pedroso et al. 2007 [12] _Northeast 2000-2004 140 Cronic 18.9% 9.8% 11.4% 5.0% 6.8%

24 Recent 29.2% 20.8% 0% 8.3% 0

63 Cronic 14.3% 11.1% 1.6% 4.8% 3.2%

Varella et al. 2007 [19] _Southeast 1999 - 2001 20 Recent 1.4% 1.4% 0 0 0

Ferreira et al. 2008 [20] _South _{2005 - 2006} ₅₇ Cronic + Recent _8.8% _1.8% _7% ₀ ₀

Cardoso et al. 2009 [21] _Midwest _{2007 - 2008} ₉₇ Cronic + Recent _10.3% _7.2% _4.1% _3.0% _4.1%

de Sa-Filho et al. 2009 [22] _Southeast _{2006 - 2008} ₃₃ Recent _18.2% _6.0% _12.1% ₀ ₀

Inocencio et al. 2009 [23] _{Southeast. South. Northeast. Midwest} _2007-2008 ₂₁₀ Recent _8.1% _2.4% _4.3% _1.9% _0.5%

Sprinz et al. 2009 [24] _{Southeast. Northeast. South. North. Midwest} 2007 387 Cronic + Recent 7.0% 1.3% 4.4% 1.0% 0.3%

Ferreira et al. 2010 [25] _Southeast _{2003 - 2007} ₄₁ Recent _9.8% _4.9% _2.4% _2.4% ₀

Arruda et al. 2011 [26] _Northeast _{2008 - 2009} ₇₄ Cronic + Recent _9.5% _4.1% _2.7% _4.1% _1.4%

Bermúdez-Aza et al. 2011 [27] _{Southeast. Northeast. South. North. Midwest} _{2008 - 2009} ₁₆₂ Cronic + Recent _21.4% _15% _5.5% _3.9% _3.0%

Carvalho et al. 2011 [28] _North _{2008 - 2009} ₅₂ Cronic + Recent _11.5% _3.8% _5.8% _1.9% ₀

de Medeiros et al. 2011 [29] _South _{2006 - 2007} ₉₉ Cronic + Recent _8.1% _3.0% _3.0% _2.0% ₀

Gräff et al. 2011 [30] _South 2008 - 2009 82 Cronic + Recent 11.0% 5.0% 3.6% 2.4% 0

Sanabani et al. 2011 [31] _Southeast _{2002 - 2008} ₁₁₃ Recent _13.9% _5.9% _4.9% _5.9% _2.8%

Cavalcanti et al. 2012 [32] _Northeast _{2007 - 2009} ₁₀₈ Cronic + Recent _4.6% _1.5% _3.8% _0.8% _1.5%

Gaspareto et al. 2012 [33] _South ₂₀₀₉ ₄₈ Recent _4.2% _2.1% ₀ _2.1% ₀

Alencar et al. 2013 [34] _{Southeast. Northeast} 2007 - 2011 303 Cronic + Recent 11.8% 2.0% 5.6% 2.6% 1.6%

da Costa et al. 2013 [35] _Midwest _{2010 - 2011} ₁₆ Recent _25.0% _18.7% ₀ _18.7% _12.5%

Ferreira et al. 2013 [36] _South _{2008 - 2009} ₂₂₅ Cronic + Recent _7.6% _1.8% _5.8% _1.8% _1.3%

Pfrimer et al. 2013 [37] _Midwest _{2005 - 2008} ₈₂ Cronic + Recent _7.3% _4.9% _1.2% _1.2% ₀

Pilotto et al. 2013 [38] _South _{2005 - 2008} ₁₉₇ Cronic + Recent _10.7% _5.6% _2.0% _3.0% ₀

Tupinambás et al. 2013 [39] _South _{1996 - 2012} ₆₄ Cronic + Recent _14.1% _7.8% _6.2% _4.7% _4.6%

(26)

• 1,568 antiretroviral naïve individuals with recente HIV

diagnose

• 2010 and 2013, 18 years old or older, first viral load test,

70% males.

• North, Northeast, Central-west, Southeast, and South

• at least 254 samples per region

(27)

Prevalências de TDR de acordo com a região

geográfica e classe de medicamentos

1

0 ,1

9

9 ,4

3

6 ,7

9

1

1 ,2

8 ,8

2 ,2

6

2 ,2

6

0 ,3

8

1 ,8

1 ,1

4 ,9

1

4 ,1

5

3 ,0

2

4

1 ,8

5 ,2

8

4 ,5

3

4 ,5

3

6 ,8

₇

1 ,1

3

0 ,7

5

1 ,1

3

1

1 ,1

0 ,3

8

0

2

4

6

8

10

12 North

Northeast

Central-west

Southeast

South

Fr

e

que

nc

y

(%

)

Sequences with any SDRM

PR: Sequences with any PI SDRM

RT: Sequences with any NRTI SDRM

RT: Sequences with any NNRTI SDRM

RT: Sequences with any NRTI + any

NNRTI SDRM

PR/RT: Sequences with any NRTI + any

NNRTI + PI SDRM

(28)

Alguns conceitos preliminares

• Qual o melhor momento para se detectar (testar

para) a resistência transmitida?

• Qual a importância da resistência transmitida?

• Qual a prevalência de resistência transmitida no

Brasil?

• Custo efetividade dos testes pré início de

tratamento.

• A resistência transmitida e a segunda classe de

medicamentos no tratamento inicial.

(29)

• ART initiation, annual ART costs from 2012 US $1400 to US $13,400

• genotype test cost of US $230

• primary resistance prevalence of 4.4%

• Genotype increased life expectancy from 18.45 to 18.47 years and

reduced lifetime cost from US $45,000 to $44,770

(30)

Luz et al, J Acquir Immune Defic Syndr

. 2015 Feb 1; 68(2): 152–161

(31)

Alguns conceitos preliminares

• Qual o melhor momento para se detectar (testar

para) a resistência transmitida?

• Qual a importância da resistência transmitida?

• Qual a prevalência de resistência transmitida no

Brasil?

• Custo efetividade dos testes pré-início de

tratamento.

• A resistência transmitida e a segunda classe

(32)

O início de tratamento embasado em

dois ITRNs e ITRNN de primeira geração

• Ausência de atividade residual dos ITRNN

de primeira geração.

(33)

ETR vs PI in Patients With First-line

NNRTI Failure, Resistance

PI-naive patients with

first-line NNRTI failure,

≥ 1 NNRTI resistance mutation,

HIV RNA > 1000 copies/mL

(N = 116)*

Wk 48

ETR 800 mg BID

+ 2 NRTIs

†

(n = 59)

Investigator-selected PI

+ 2 NRTIs

†

(n = 57)

Stratified by tx status

and geographic region

Ruxrungtham K, et al. HIV Med. 2008;9:883-896.

▪ Exploratory phase II, randomized, controlled, open-label trial

Wk 24 unplanned

interim analysis

†

_{NRTIs selected using resistance testing. Most common: ZDV/ddI (17%), ZDV/TDF (16%), ZDV/3TC}

(34)

Mean

Change i

n Pl

as

ma

HIV

-1

RNA

(log

10 c

opi

es

/mL

[

±

S

E

])

-4.0

-3.0

-2.0

0 -1.0

0

4

8

12

16

20

24 Wk

59

55

47

40

28

17

8

57

55

56

53

52

41

52 ETR, n

Control, n

ETR 800 mg BID

Control

Impact of reverse transcriptase resistance on the efficacy of TMC125 (etravirine) with two nucleoside reverse transcriptase

inhibitors in protease inhibitor-naıve, nonnucleoside reverse transcriptase inhibitor-experienced patients: study TMC125-C227.

Ruxrungtham K, et al. HIV Med. Vol ;9:883-896 .

(35)

O início de tratamento embasado

em dois ITRNs e IP-r/c

(36)

ANDES: randomized phase IV study of

DRV/RTV + 3TC

vs

DRV/RTV + TDF/3TC

in ART-naive pts (N = 145)

Sued O, et al. IAS 2017. Abstract MOAB0106LB.

RNA < 50 c/mL (ITT) at wk 48

DRV/RTV + 3TC

DRV/RTV + TDF/3TC

Overall

95

97 BL HIV-1 RNA

> 100,000 c/mL (24%)

100

100 ▪ 1 virologic failure with

DRV/RTV + TDF/3TC

(37)

Prevalências de TDR de IPs acordo com a

região geográfica e mutações específicas

10 ,1

9 9,

43 6,

79

11 ,2

8,

8 2,

26 _2,

26 0,

38 1,

8 1,

1 4,

91 4,

15 3,

02

4 1,

8 5,

28 4,

53 _4,

53 6,

8 ₇

1,

13 0,

75 1,

13

1 1,

1 0,

38

0 2 4 6 8 10 12

North Northeast Central-west Southeast South

Fr

eque

nc

y (

%

)

Sequences with any SDRM PR: Sequences with any PI SDRM RT: Sequences with any NRTI SDRM RT: Sequences with any NNRTI SDRM RT: Sequences with any NRTI + any NNRTI SDRM

PR/RT: Sequences with any NRTI + any NNRTI + PI SDRM

Arruda MB et al, JIAS 2018

0,

4 0,

8 0,

4 0,

4 1,

5 0,

4 0,

4 1,

5 0,

4 0,

4 1,

5 0,

4 0,

7 0,

4 0,

2 0,

8 0,

2 0,

4 0,

2 0,0

0,2

0,4

0,6

0,8

1,0

1,2

1,4

1,6

L24I

D30N

V32I

M46I/L

I47V

I50L

F53Y/L

I54V

G73T

V82A/L

I84V

N88D/S

L90M

Fr

eq

ue

nc

y

(%

)

Mutations PI

North

Northeast

Central-west

South

Southeast

(38)

O início de tratamento embasado

em dois ITRNs e IP-r/c

• Mutações de resistência pré-existentes aos IPs

podem propiciar seleção de novas mutações

(-)

• Entretanto, as mutações podem não ser

específicas

(+)

ou serem insuficientes

(+)

• Atividade residual dos IPs-r/c

(+)

e dos

(39)

O início de tratamento embasado

em inibidores da integrase

(40)

Switch to a raltegravir-based regimen versus continuation of a

lopinavir-ritonavir-based regimen in stable HIV-infected patients

with suppressed viraemia (SWITCHMRK 1 and 2).

Outcome

SWITCHMRK 1

SWITCHMRK 2

RAL

(n = 174)

LPV/RTV

(n = 174)

RAL

(n = 176)

LPV/RTV

(n = 178)

Pts without previous virologic failure

▪ HIV-1 RNA < 50 c/mL at Wk 24, %

85.1

85.8

92.5

93.5 ▪ Treatment difference, % (95% CI)

-0.7 (-9.9 to 8.6)

-1.0 (-8.5 to 6.3)

Pts with previous virologic failure

▪ HIV-1 RNA < 50 c/mL at Wk 24, %

72.3

89.7

79.7

93.8 ▪ Treatment difference, % (95% CI)

-17.3 (-33.0 to -2.5)

-14.2 (-26.5 to -2.6)

(41)

Prevalências de TDR de ITRNs acordo com a

região geográfica e mutações específicas

10 ,1

9 9,

43 6,

79

11 ,2

8,

8 2,

26 _2,

26 0,

38 1,

8 1,

1 4,

91 4,

15 3,

02

4 1,

8 5,

28 4,

53 _4,

53 6,

8 ₇

1,

13 0,

75 1,

13

1 1,

1 0,

38

0 2 4 6 8 10 12

North Northeast Central-west Southeast South

Fr

eque

nc

y (

%

)

Sequences with any SDRM PR: Sequences with any PI SDRM RT: Sequences with any NRTI SDRM RT: Sequences with any NNRTI SDRM RT: Sequences with any NRTI + any NNRTI SDRM

PR/RT: Sequences with any NRTI + any NNRTI + PI SDRM

Arruda MB et al, JIAS 2018

2,

6 0,

4 1,

1 0,

4 2,

3 1,

1 0,

4 0,

8 2,

3 1,

1 0,

4 0,

8 0,

4 1,

9 0,

6 0,

8 1,

0 0,

8 0,

4 1,

4 0,

7 0,

4 0,

4 0,0

0,5

1,0

1,5

2,0

2,5

3,0

M41L

K65R

D67N

T69D

K70R

V75M/T

M184V/I

L210W

T215

Fr

equ

enc

y

(%

)

Mutations NRTIs

North

Northeast

Central-west

Southeast

South

(42)

O início de tratamento embasado em

inibidores da integrase

• A potência do DTG poderia ser suficiente para

(43)

Proportion of Subjects With Undetectable HIV RNA at

Nadir (Dolutegravir dose finding study)

HIV RNA

DTG Dose

2mg

(n=9)

10mg

(n=9)

50mg

(n=10)

<400 copies/mL

5/9 (56%)

9/10 (90%)

<50 copies/mL

1/9 (11%)

0 7/10 (70%)

3. LALEZARI, J. et al. Potent antiviral activity of S/GSK1349572, a next generation integrase inhibitor (INI), in INI-naïve HIV-1-infected patients. In: IAS, 5

th

_{, Cape Town. Disponível}

(44)

O início de tratamento embasado em dois

ITRNs e inibidores da integrase

• A potência do DTG poderia ser suficiente para

indetectar a carga viral?

(+)

• Não existe emergência de resistência em estudos de

tratamento inicial usando DTG e ITRNs

(+)

:

SPRING-1

1 _{, SPRING-2}

2 _{, SINGLE}

3 _{, FLAMINGO}

4 _.

• Entretanto, os tratamentos acima excluíram

pacientes com resistência transmitida

(-)

1. Stellbrink H-J, et al. AIDS 2013;27:1771–8

2. Raffi F, et al. Lancet 2013;381:735–43

3. Walmsley S, et al. N Engl J Med 2013;369:1807–18

4. Clotet B, et al. Lancet 2014;383:2222–31

(45)

DAWNING STUDY:

DTG VS LPV/R IN SECOND-LINE THERAPY

▪ Eligibility criteria: on first-line 2 NRTIs + NNRTI regimen for ≥6 months, failing virologically

(HIV-1 RNA ≥400 c/mL on 2 occasions); no primary viral resistance to PIs or INSTIs;

at least 1 active NRTI

Week 48

primary

analysis

Randomisation

Open-Label Randomised Noninferiority Phase IIIb Study

DTG + 2 NRTIs

_{Continuation phase}

LPV/RTV + 2 NRTIs

Week 24

interim

analysis

Week 52

Aboud M, et al. AIDS 2018; Amsterdam, the Netherlands; July 23-27, 2018; Abst. THPEB040.

Open label,

randomised

1:1

(46)

DAWNING STUDY: RESULTS

Aboud M, et al. AIDS 2018; Amsterdam, the Netherlands; July 23-27, 2018; Abst. THPEB040.

84

89

64

84

80

88

70

71

65

59

73

69

72

0

20

40

60

80

100 Overall

≤ 100,000

> 100,000

2 < 2

< 200

H

IV

-1

RN

A

<

50 c/m

L,

%

DTG + 2 NRTIs

LPV/r + 2 NRTIs

>

(47)

Então, o futuro parece melhor, com

menos falhas e resistência quando

usamos o DTG como tratamento inicial

...

(48)

Brazil in the INSTI era (as first line

treatment)

• In 2017, 54,175 PLWHIV initiated ART using a DTG-based regimen and 26,417 switched from a RAL-containing

regimen to DTG-containing regimen.

• 77% of PLWHIV who initiated ART in 2017 were using DTG-based regimen and 17% EFZ-based

.

AZT+3TC+LPV-r TDF+3TC+RAL TDF+3TC+LPV-r

(49)

Viral loads < 50 copies/mL among Brazilian Individuals

(50)

Perfil de 39 pacientes falhando primeiro

esquema com TDF(ABV)/3TC e DTG.

• 1 paciente usando ABV

• 71% subtipo B

– 5 subtipos C (12,8%)

– 2 BC (5,1%)

– 2 BF (5,1%)

– 2 F1 (5,1%)

• 2 com resistência na integrase

• 12/14 com TDR (30,1-35.8%)

(51)

Mutações de resistência entre 39 pacientes falhando

primeiro esquema com TDF(ABV)/3TC e DTG.

Subtipo

PREOTEASE

TRANSCRIPTASE REVERSA

INTEGRASE

B

M46L, V82A

K103S,M184I,L210W,P215E,230I

S

B

_M46I

T69N

S

B

S

B

S

E138K

B

K103N

S

BC

S

_K101E

S

B

S

M41L, M184V

S

B

M46I

V179E

S

B

S

_{M184V, Y188L}

S

B

D30N

V179E

S

B

S

_T215S

S

C

S

K70E,M184V

R263K

F1

S

K219R

S

C

S

B

S

M184V

S

B

S

M41L,T215D

S

(52)

O início de tratamento embasado em dois

ITRNs e inibidores da integrase

• A potência do DTG poderia ser suficiente para

indetectar a carga viral?

(+)

• Não existe emergência de resistência em estudos de

tratamento inicial usando DTG e ITRNs

(+)

:

SPRING-1

1 _{, SPRING-2}

2 _{, SINGLE}

3 _{, FLAMINGO}

4 _.

• Entretanto, os tratamentos acima excluíram

pacientes com resistência transmitida

(-)

• Início de tratamento com DTG sem uma outra

classe de medicamentos completamente ativos

(ex: 2 ITRNs), pode levar a falha de tratamento

inicial e emergência de vírus resistentes ao DTG

(-)

1. Stellbrink H-J, et al. AIDS 2013;27:1771–8

2. Raffi F, et al. Lancet 2013;381:735–43

3. Walmsley S, et al. N Engl J Med 2013;369:1807–18

4. Clotet B, et al. Lancet 2014;383:2222–31

(53)

Resistência transmitida em pacientes que se

infectaram de parceiros em uso de antirretrovirais:

populações diferentes, prevalências diferentes.

• Lab Retrovirologia, Janeiro a julho de 2015 -> 98 genotipagens (1,3%)

de pacientes de casais previamente sorodiferentes

• Genotipagem possível em 88 pacientes

• Mediana de carga viral 20.868 (4,32 log

₁₀

)

• Média de idade 33 anos

• 72 % masculinos, 76% destes HSH

81,69

2,82

9,86

5,63

0

20

40

60

80

100 B

B/F

C

F

PO

R

CE

N

TA

GE

M

(%

)

SUBTIPOS

(54)

Resistência transmitida em pacientes que se

infectaram de parceiros em uso de antirretrovirais

• Prevalência de TDR 25,3%

• 1 amostra com K103N, P225H e 1 amostra com K103N, P225H e

K219R

Dias D et al, não publicado

15,49

1,41

2,82

1,41

0

5

10

15

20

25

30 K103N

G190GS

P225H

K219R

T69ADNT

L90M

D30DN

M46I

V32I

P

ORCE

NTA

GE

M

(%

)

(55)

Susceptibilidade natural e subtipos: desafio adicional?

ABC

ddI

FTC

3TC

d4T

TDF

AZT

EFV

NVP

(2.2)

(3.5)

(2.4)

(2.3)

(2.1)

(2.7)

(3.4)

(5.5)

BR76

C

0.4

0.5

0.7

1

0.3

1.4

0.8

1.9

20.7 A98G

BR78

C

0.4

0.9

1

0.9

0.4

0.9

0.6

0.2

1.2 BR79

C

0.4

0.8

1.7

1.2

0.5

1.4

0.5

2.2

0.8 BR80

C

0.6

0.4

3.3

0.6

0.4

0.8

1.9

2.1

4.7 A98S

BR81

C

0.2

0.1

0.7

0.2

0.6

0.2

0.5

0.5 BR82

C

0.6

1.8

1.5

1.6

2.6

1

1.1

2

6.3 BR83

C

0.5

1.2

1.3

0.8

0.6

1.4

0.9

2.2

0.9 BR84

C

0.4

1.3

0.5

1.6

0.3

0.8

0.6

2.3

0.4 BR86

C

2.7

1.4

2

1.5

3.4

3.9

0.8 E40D

BR87

C

1.9

1.8

2.2

1.1

2.1

1.4

2.6

18.7

61.6 K103N

BR88

C

0.2

0.3

0.7

0.3

1.6

0.5

0.7 BR89

C

0.8

0.5

1.4

0.8

0.4

0.6

0.9

0.6

0.7 BR91

C

1.3

1

0.9

1.2

1

0.5

1.2

0.9

0.5 BR92

C

0.3

0.6

0.8

0.3

0.2

0.7

0.5

0.3 BR94

C

0.5

0.7

0.1

0.6

0.8

0.4

0.5

6.1 BR99

C

1.2

2.4

1.1

2.6

4

2.4

2.3

3

7.2 FC AVERAGE

0.8

0.9

1.1

1.0

1.1

1.2

2.6

7.1 RT

resistance

mutations

codons

Sample

ID

RT

Subtype

Fold Change susceptibility vs wild type

(56)

Susceptibilidade natural e subtipos

ABC

ddI

FTC

3TC

d4T

TDF

AZT

EFV

NVP

(2.2)

(3.5)

(2.4)

(2.3)

(2.1)

(2.7)

(3.4)

(5.5)

BR76

C

0.4

0.5

0.7

1

0.3

1.4

0.8

1.9

20.7 A98G

BR78

C

0.4

0.9

1

0.9

0.4

0.9

0.6

0.2

1.2 BR79

C

0.4

0.8

1.7

1.2

0.5

1.4

0.5

2.2

0.8 BR80

C

0.6

0.4

3.3

0.6

0.4

0.8

1.9

2.1

4.7 A98S

BR81

C

0.2

0.1

0.7

0.2

0.6

0.2

0.5

0.5 BR82

C

0.6

1.8

1.5

1.6

2.6

1

1.1

2

6.3 BR83

C

0.5

1.2

1.3

0.8

0.6

1.4

0.9

2.2

0.9 BR84

C

0.4

1.3

0.5

1.6

0.3

0.8

0.6

2.3

0.4 BR86

C

2.7

1.4

2

1.5

3.4

3.9

0.8 E40D

BR87

C

1.9

1.8

2.2

1.1

2.1

1.4

2.6

18.7

61.6 K103N

BR88

C

0.2

0.3

0.7

0.3

1.6

0.5

0.7 BR89

C

0.8

0.5

1.4

0.8

0.4

0.6

0.9

0.6

0.7 BR91

C

1.3

1

0.9

1.2

1

0.5

1.2

0.9

0.5 BR92

C

0.3

0.6

0.8

0.3

0.2

0.7

0.5

0.3 BR94

C

0.5

0.7

0.1

0.6

0.8

0.4

0.5

6.1 BR99

C

1.2

2.4

1.1

2.6

4

2.4

2.3

3

7.2 FC AVERAGE

0.8

0.9

1.1

1.0

1.1

1.2

2.6

7.1 RT

resistance

mutations

codons

Sample

ID

RT

Subtype

Fold Change susceptibility vs wild type

(57)

Conclusões

• Evidências apontam ser custo efetivo e necessário o teste de

genotipagem pré tratamento em esquemas iniciando com 2 ITRNs +

ITRNN.

• Não existem estudos de custo efetividade ou dados de vida real para

apoiar a necessidade de genotipagem pré tratamento para

tratamentos contendo 2 ITRNs com IP-r/c ou inibidores de integrase.

• Na “vida real” a presença de resistência transmitida poderia impactar

na eficácia de tratamento inicial com inibidores de integrase de 2ª

geração, como o DTG ou BIC (?).

(58)

SWITCH TO ECF-TAF WITH PRIOR M184V/I

▪ M184V/I

▪ Most common NRTI mutation in patients treated with 3TC and FTC

▪ Occurs in up to 64% of treated patients with prior virologic failure

▪ Confers resistance to FTC and 3TC and decreases susceptibility to ABC,

but increases susceptibility to TFV

▪ Baseline characteristics

▪ 22% female, 73% white, 19% black, 16% Latino

▪ 11% NNRTI, 32% INSTI, 54% PI

▪ Proviral DNA: M184V/I detected in only 16/37 patients

Zhang W, et al. AIDS 2018; Amsterdam, the Netherlands; July 23-27, 2018; Abst. TUAB0104B39.

NRTI-R: M184V/I only

N = 37

E/C/F/TAF QD

Part 1 12 weeks

Ɨ

_{24 weeks}

_{48 weeks}

Ongoing, multicenter, international, open label, single arm study in HIV-1-infected adults

with HIV-1 RNA < 50 copies/mL receiving FTC/TDF or ABC/3TC = third agent

(59)

100%

0%

100%

0%

0

20

40

60

80

100 Per

ce

nt

of

Par

ti

cip

an

ts

w

ith

HI

V

-1

RN

A

<50

c

op

ie

s/

m

L

SWITCH TO ECF-TAF WITH PRIOR M184V/I: RESULTS

▪ Two participants each experienced a single viral blip (69 and 93 copies/mL)

▪ Second study including patients with M184V and up to 2 TAMS ongoing

Zhang W, et al. AIDS 2018; Amsterdam, the Netherlands; July 23-27, 2018; Abst. TUAB0104B39.