EBV

(1)

EBV - Sumário

Características morfológicas e estruturais

Características clínicas (MNI, linfomas)

Patogénese da infecção

Latência do EBV - controlo da infecção

Potencial oncogénico do EBV

Diagnóstico da infecção

J Miguel Azevedo Pereira FFUL

José

Miguel

Azevedo

Pereira

- Virologia

Teórica

(2)

MNI - Agente causal

Vírus Epstein-Barr (EBV) ou HHV-4

doi:10.1371/journal.pbio.0030430

José Miguel Azevedo Pereira FFUL

José

Miguel

Azevedo

Pereira

- Virologia

(3)

EBV - características

Receptor celular: CD21 (receptor das fracções C3d e C3g do

complemento) - induz a activação dos linfócitos B

DNA genómico mantém-se na forma epissomal

Ciclo replicativo lítico envolve a expressão de 3 tipos de genes:

genes muito precoces, precoces e tardios

Ciclo latência: expressão de 10 genes: nomeadamente, EBNA (1,

2, 3A, 3B, 3C, LP) e LMP (1, 2A, 2B)

Proteína ZEBRA: transactivadora

José

Miguel

Azevedo

Pereira

- Virologia

Teórica

(4)

EBV-DNA epissomal

Mecanismo de replicação

imiweb.ym.edu.tw

José

Miguel

Azevedo

Pereira

- Virologia

(5)

EBV - características

Largamente difundido (>90%)

Transmissão pela saliva (contacto directo)

Tropismo para os linfócitos B e para as células

epiteliais (glândulas salivares)

Infecção latente após a infecção primária

José

Miguel

Azevedo

Pereira

- Virologia

Teórica

(6)

EBV - Epidemiologia

Prevalência de indivíduos infectados

www.brown.edu/.../Herpes/ EBV/EBV-Virology.html

José

Miguel

Azevedo

Pereira

- Virologia

(7)

EBV - Importância clínica

A consequência mais comum duma infecção pelo EBV é a activação policlonal dos linfócitos B e a proliferação benigna destes linfócitos (linfoblastos)

Nesta situação, a infecção pode assumir os seguintes aspectos clínicos:

Assintomática (crianças)

Mononucleose infecciosa (MNI) (adolescentes ou adultos jovens)

No entanto o EBV é caracterizado pela sua capacidade transformante in vitro e in vivo

Daí que em, certas circunstâncias, o EBV esteja relacionado com as seguintes manifestações clínicas:

Linfoma de Burkitt

Carcinoma da nasofaringe Doença de Hodgkin

Linfomas não-Hodgkin (imunodeprimidos) Síndroma XLP

Tricoleucoplasia da língua

José

Miguel

Azevedo

Pereira

- Virologia

Teórica

(8)

EBV - Mononucleose

infecciosa

90% dos casos de mononucleose são devidos ao EBV

EBV infecta e multiplica-se nas células epiteliais das glândulas salivares Período de incubação: 4-6 semanas

Infecção assintomática ou com sintomas incaracterísticos e ligeiros (crianças). MNI em cerca de 35-50% das infecções (adolescentes ou adultos jovens)

Sintomas (1-2 meses, por vezes mais): febre, gânglios linfáticos aumentados, faringite, fadiga, eventualmente hepatoesplenomegalia (complicações são raras: coração e SNC)

Vírus fica latente (linfócitos B) podendo sofrer reactivações periódicas ao longo da vida do indivíduo (normalmente assintomáticas)

José

Miguel

Azevedo

Pereira

- Virologia

Teórica

(9)

Mononucleose Infecciosa

75% 47% 38% 17% 10% 93% 95% 51% 82% 82% 17% 13%

Principais sintomas e sinais clínicos

commons.wikimedia.org

José

Miguel

Azevedo

Pereira

- Virologia

Teórica

(10)

Harrison’s Principles of Internal Medicine, 17th Ed; © McGraw-Hill

Erupção cutânea associada

à MNI

Frequente em casos de administração de ampicilina

José

Miguel

Azevedo

Pereira

- Virologia

(11)

Tricoleucoplasia da língua

José

Miguel

Azevedo

Pereira

- Virologia

(12)

Carcinoma da Nasofarínge

knol.google.com

José

Miguel

Azevedo

Pereira

- Virologia

Teórica

(13)

Linfoma de Burkitt

http://www.pathguy.com/lectures/burkitt3.jpg

José

Miguel

Azevedo

Pereira

- Virologia

Teórica

(14)

Linfoma de Burkitt

Características hematológicas

http://www.pathguy.com/lectures/l3.jpg

José

Miguel

Azevedo

Pereira

- Virologia

Teórica

(15)

EBV - Patogénese da

infecção

Na maioria dos casos, a infecção pelo EBV é assintomática ou benigna;

Noutros conduz a linfomas e outras situações linfoproliferativas

In vivo: EBV mantém-se latente nos linfócitos B de memória não activados

(diferenciação)

In vitro: EBV infecta qualquer tipo de linfócito B, levando-a a um estado de

activação linfoblástica (não diferenciação)

José

Miguel

Azevedo

Pereira

- Virologia

Teórica

(16)

EBV - Patogénese da infecção

In vivo o EBV tem cinco padrões diferentes de expressão dos

seus genes:

Um que conduz à formação de partículas virais (Ciclo lítico)

Quatro que estão associados à manutenção do estado de latência em

que nenhum vírus é produzido

José

Miguel

Azevedo

Pereira

- Virologia

Teórica

(17)

EBV - Patogénese da

infecção

Tipos de latência:

• Padrão de latência 0: só é expresso o gene da proteína LMP-2A (seropositivo imunocompetente)

• Padrão de latência I: expressão da proteína EBNA-1 (linfoma de Burkitt)

• Padrão de latência II: os genes EBNA-1, LMP-1, 2A e 2B são expressos (carcinoma da nasofaringe, doença de Hodgkin)

• Padrão de latência III: todos os genes de latência são expressos ( in vivo: imunodeficiente; in vitro: linhas linfoblatóides)

José

Miguel

Azevedo

Pereira

- Virologia

Teórica

(18)

EBV - Fisiopatologia

Primo-infecção

Linfócitos B

Transcitose

céls epiteliais

Proliferação celular

(latência III)

EBV

Linfoblastos

(latência III)

Resposta

imunológica

Linf B de memória

(latência 0)

Sangue

periférico

Prolif cel.

(lat II e III)

Dife

renci

ação

José

Miguel

Azevedo

Pereira

- Virologia

Teórica

(19)

EBV – Infecção

latente

O EBV consegue manter-se latente em

células não proliferativas e diferenciadas

mediante a regulação da expressão dos seus

genes

A resposta imunológica do hospedeiro

(linfócitos citotóxicos e anticorpos

neutralizantes) mantêm sob controlo a

proliferação das células infectadas e os vírus

produzidos

José

Miguel

Azevedo

Pereira

- Virologia

Teórica

(20)

EBV – Síndromas linfoproliferativos

Linfócitos B

EBV

Transcitose

céls epiteliais

Proliferação celular

(latência III)

EBV

Linfoblastos

(latência III)

Resposta

imunológica

Linf B de memória

(latência 0)

Sangue

periférico

Prolif cel.

(lat II e III)

Dife

renci

ação

José

Miguel

Azevedo

Pereira

- Virologia

Teórica

(21)

EBV – Síndromas linfoproliferativos

Linfócitos B

EBV

Transcitose

céls epiteliais

Proliferação celular

(latência III)

EBV

Linfoblastos

(latência III)

Proliferação

celular

(lat I, II e III)

Sangue

periférico

Linfomas e outros

sind. linfoproliferativos

José

Miguel

Azevedo

Pereira

- Virologia

Teórica

(22)

EBV - Mecanismos

oncogénicos

Em todos os casos não benignos, existe uma

situação que impede a diferenciação da célula

infectada e/ou uma incapacidade do sistema

imunitário de controlar eficazmente as células

infectadas e os vírus produzidos

José

Miguel

Azevedo

Pereira

- Virologia

Teórica

(23)

EBV – Mecanismos oncogénicos

Factores genéticos das células infectadas

Translocações cromossomais (Linfoma de Burkitt)

Mutações que induzem a contínua expressão de factores de activação celular que levam a uma constante proliferação dos linfócitos (Linfoma de Hodgkin)

Factores de origem viral

Genes que induzem a activação e proliferação celular (EBNA-1 e LMP-1) Genes que evitam a apoptose das células infectadas (LMP-1 e LMP-2A)

Imunodeficiência

Transplantados Sida

Genética (XLP; Ausência de controlo da proliferação dos linfócitos B)

José

Miguel

Azevedo

Pereira

- Virologia

Teórica

(24)

EBV-Linfoma de Burkitt

Translocação entre os cromossomas _{8 e 14}

factor de transcrição

mitoses

http://users.rcn.com/jkimball.ma.ultranet/BiologyPages/B/BurkittLymphoma.html

José

Miguel

Azevedo

Pereira

- Virologia

Teórica

(25)

EBV - Diagnóstico

Clínico:

febre

faringite

linfoadenopatias (1-4 semanas)

Hematológico:

aumento do número de linfócitos

mais de 10% de linfócitos atípicos

Virologia - Teóricas J Miguel Azevedo Pereira_FFUL

José

Miguel

Azevedo

Pereira

- Virologia

(26)

Linfócitos atípicos presentes

numa MNI

José

Miguel

Azevedo

Pereira

- Virologia

(27)

EBV - Diagnóstico

Serológico:

Presença de anticorpos heterófilos (RPB +)

!( reacções falsamente + e -)

Pesquisa de anticorpos específicos (anti-VCA,

anti-EA e anti-EBNA)

José

Miguel

Azevedo

Pereira

- Virologia

Teórica

(28)

EBV - Diagnóstico

Susceptibilidade:

ausência de anti-VCA

Infecção primária:

anti-VCA IgM +/anti-VCA IgG +

antiEBNA

-anti-EA + (80%)

José

Miguel

Azevedo

Pereira

- Virologia

Teórica

(29)

EBV - Diagnóstico

Infecção antiga (>4-6 meses):

anti-VCA +

anti-EBNA +

anti-EA

+/-Títulos dos Acs não são indicadores

Reactivação

anti-EBNA +

aumento do título do anti-EA

_{J Miguel Azevedo Pereira}

FFUL

José

Miguel

Azevedo

Pereira

- Virologia

Teórica