CARGA VIRAL DURANTE A GESTAÇÃO COMO FATOR DE
RISCO PARA TRANSMISSÃO MATERNO FETAL DO VÍRUS
DA IMUNODEFICIÊNCIA HUMANA
Tese apresentada à Universidade Federal de São Paulo – Escola Paulista de Medicina para obtenção do título de Doutor em Ciências.
SÃO PAULO
2007
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Milhares de livros grátis para download.CARGA VIRAL DURANTE A GESTAÇÃO COMO FATOR DE
RISCO PARA TRANSMISSÃO MATERNO FETAL DO VÍRUS
DA IMUNODEFICIÊNCIA HUMANA
Tese apresentada à Universidade Federal de São Paulo – Escola Paulista de Medicina para obtenção do título de Doutor em Ciências. Orientador: Prof. Dr. Adauto Castelo Filho Co-orientador: Prof.Dr. Ricardo S. Diaz
SÃO PAULO
2007
Senise, Jorge Figueiredo
Carga viral durante a gestação como fator de risco para transmissão materno fetal do vírus da imunodeficiência humana./ Jorge Figueiredo Senise. – São Paulo, 2007.
,73f.
Tese (Doutorado) – Universidade Federal de São Paulo. Escola Paulista de Medicina. Programa de Pós-graduação em infectologia.
Título em inglês: Viral load During Pregnancy as a Risk Factor to HIV 1 Mother to Child Transmission.
1.Vírus da imunodeficiência humana, 2. Transmissão materno-fetal, 3. Doenças infecciosas, 4. Carga viral
iii
ESCOLA PAULISTA DE MEDICINA
DISCIPLINA DE INFECTOLOGIA
Chefe da Disciplina: Prof. Dr. Sergio Barsanti Wey
Coordenador do Curso de Pós-Graduação em Infectologia: Prof. Dr. Ricardo Sobhie Diaz
iv
Dedicatória
A meu pai Vicente Senise. minha inspiração na medicina,
v
"O único homem que nunca comete erros é aquele que nunca faz
alguma coisa. Não tenha medo de errar, pois você aprenderá a
não cometer duas vezes o mesmo erro".
vi
Agradecimento especial
Ao Prof. Dr. Adauto Castelo
Pelos ensinamentos, pelo apoio, e confiança, por mudar a minha vida profissional mas principalmente pela sua amizade.
Sem a sua participação este estudo não seria realizado. Caro amigo este trabalho é nosso.
vii
Aos meus pais, Vicente Senise e Maria Aparecida F.Senise responsáveis pela minha formação pessoal e profissional.
À minha esposa Claudia Mano Senise, por estar a meu lado de maneira incondicional. Seu estímulo e auxílio foram fundamentais para a conclusão deste trabalho.
Às minhas filhas Andréa, Adriana e Julia, elas são a minha motivação. Ao meu orientador Prof. Dr. Ricardo S. Diaz, pelo aprendizado constante, por estar sempre disponível para ajudar e principalmente pela sua amizade. À enfermeira Prof. Dra. Maria José Vaz, pelo seu trabalho diário no NUPAIG, pelos ensinamentos e pela amizade. Seu auxílio foi decisivo no término deste trabalho.
À Profª Drª Prescilla Chow Lindsey, Prof. Dr. Abês Mahmed Amed, Dra Regina Leico, Dra Sandra Guaré e equipe do NUPAIG, pelos momentos de aprendizado, cooperação e amizade compartilhados.
À equipe da Retrovirologia, comandados pelo Prof.Dr. Ricardo S.Diaz, pelo trabalho de excelência realizado e pelo auxílio em todos os sentidos com a equipe do NUPAIG.
À Dra. Luciana Lunardi, uma das responsáveis pelo início deste trabalho. Ao Dr. Ricardo Palácios, companheiro de NUPAIG por muitos anos, um cientista cuja convivência diária foi sempre enriquecedora, sua participação foi muito importante na elaboração deste estudo.
À Dra. Simone Bonafé pelo valioso auxílio na coleta de informações das gestantes estudadas.
À Cléia e Marcia, pelo apoio e estímulo.
A todos os colegas do NUPAIG e do CIMIG. Estes centros estão completando 10 anos de atendimento a gestantes infectadas pelo HIV e este estudo é fruto de todo aprendizado compartilhado com cada um deles.
A todas as pessoas que direta ou indiretamente me ajudaram, para que eu pudesse concluir este trabalho.
Às gestantes e mulheres infectadas pelo HIV, pela contribuição, minha solidariedade.
viii
Sumário
Dedicatória iv
Agradecimentos vi
Listas de tabelas, quadros e gráficos x
Lista de abreviaturas xi Resumo, xii Abstract xiii 1 INTRODUÇÃO... 1 1.1 Objetivos... 2 2 REVISÃO BIBLIOGRÁFICA... 4 3 MÉTODO 3.1 Tipo de estudo... 18 3.2 Amostra do estudo e critérios de elegibilidade. 18
3.3 Variáveis do Estudo 18
3.4 Análise estatística... 22 4 RESULTADOS
4.1 Características da amostra 23
4.2 Momento de início do tratamento anti-retroviral. 25
4.3 Tratamento anti-retroviral 26
4.4 Transmissão materno fetal do HIV 29
4.5 Magnitude da exposição ao HIV durante a gravidez e transmissão materno fetal
31
4.6 Relação entre as taxas de transmissão materno fetal do HIV em gestantes expostas a cargas virais maiores e menores que 1000 cópias/,ml, nos períodos estudados
ix
5 DISCUSSÃO... 35 6 CONCLUSÕES... 44 7 REFERÊNCIAS... 45 8 ANEXOS
Anexo 1 - Comitê de ética e autorização dos serviços... 60
x
Lista de tabelas, gráficos e quadros
Tabela 1. Modelo de regressão logística múltipla preditivo de carga viral peri-parto menor que 400 cópias/ml
29
Tabela 2. Magnitude de exposição às cargas virais de exposição HIV em
gestantes estudadas nos períodos estudados. 31
Quadro 1 Relação entre início de AZT monoterapia em diversos momentos da
gestação e transmissão intra-útero do HIV. 14
Gráfico 1. Casos notificados de AIDS em mulheres com 13 anos ou mais de idade
4
Gráfico 2. Relação entre homens e mulheres com AIDS no Brasil até junho de
2006. Todas as faixas etárias, de 13 a 19 anos, de 20 a 24 anos. 5
Gráfico 3. Esquemas anti-retrovirais usados pelas gestantes atendidas no
NUPAIG/CIMIG de 1999 a dezembro de 2006.
27
Gráfico 4. Exposição a cargas virais nos períodos estudados
32
Gráfico 5. Relação entre exposição a cargas virais acima e abaixo de 1000
xi
3TC Lamivudina
ACTG Aids Clinical Trials Group
Aids Síndrome da Imunodeficiência Adquirida ARV Anti-retroviral
ARVs Anti-retrovirais
AZT Zidovudina
CIMIG Centro Interdisciplinar de Moléstias Infecciosas na Gestação
D4T Estavudina
DDI Didanosina
EFZ Efavirenz
ELISA Enzyme Linked Immuno Sorbent Assay. HAART Tratamento anti-retroviral de grande atividade HIV Vírus da Imunodeficiência Humana
IP Inibidores da Protease
ITRN Inibidores da Transcriptase Reversa Análogos de Nucleosídeos ITRNN Inibidores da Transcriptase Reversa Não Análogos de
Nucleosídeos
Log10 Logaritmo de base 10
LPV Lopinavir
ml Mililitro
mm3 Milímetro cúbico NFV Nelfinavir
NUPAIG Núcleo Multidisciplinar de Patologias Infecciosas na Gestação
NVP Nevirapina
PACTG Pediatric Aids Clinical Trial Group RNA-HIV Ácido ribonucléico do HIV
TMF Transmissão Materno Fetal
UNIFESP Universidade Federal de São Paulo WITS Women Infant Transmission Study
xii
Resumo
Objetivo: Determinar a relação entre carga viral durante a gestação e transmissão materno fetal (TMF) do HIV.
Método: Estudo de Coorte retrolactivo que incluiu todas as gestantes atendidas em dois centros do Brasil (Hospital Ipiranga e UNIFESP) de 1999 a dezembro de 2006. A gestação foi dividida em três períodos, antes de 14 semanas, de 14 a 276/7 e a partir de 28 semanas. O período periparto também foi computado. A maior carga viral em cada período foi considerada como carga viral de exposição para cada gestante.
Resultados: Foram estudadas 613 gestantes, sendo que 63 foram excluídas da análise devido abandono do pré-natal (33), abortamento (11), óbito fetal (10) e falta de informação sobre carga viral ou tratamento anti-retroviral (9). Não houve TMF do HIV nestas 9 mulheres excluídas. A taxa de TMF do HIV foi de 0,54%(3/550 IC 95% 0,11- 1,58%). Os recém nascidos não foram amamentados. A mediana de carga viral a qual as gestantes ficaram expostas no período anterior a 14ª. semana foi 10.000 cópias/ml(P25-75 990 – 54.900
cópias/ml), de 14 a 276/7 foi 7.900 cópias/ml(P25-75 547,75 – 42625 cópias/ml) e
a partir de 28 semanas menor que 400 cópias/ml(P25-75 < 400 – 4870
cópias/ml) A mediana de carga viral periparto foi menor que 400 cópias/ml P 25-75 <400 - <4000 cópias/ml) A TMF do HIV para gestantes expostas a mais de
1.000 cópias/ml durante as primeiras 14 semanas de gestação 0,49%(2/404; IC 95% 0,06 – 1,77), não foi diferente daquelas expostas a cargas virais menores ou iguais a 1.000 cópias/ml foi 0%(0/134;) [p=1].De forma semelhante de 14 a 276/7 semanas a taxa de transmissão foi similar nos grupos, com carga viral menor (0%; 0/151) e maior/igual (0,51% ; 2/392; IC 95% 0,06 – 1,84%) a 1.000 cópias/ml (p=1) A taxa de transmissão das mulheres expostas a cargas virais iguais ou maiores que 1.000 cópias/ml a partir de 28 semanas e no periparto foram 0,93% (2/214, p=0,51) e 2,44%(2/82, p=0,023) respectivamente.
Conclusões: A transmissão intra-útero do HIV parece não ser influenciada pela carga viral durante as primeiras 28 semanas de gestação.
xiii
ABSTRACT
Objective: Determine the relation between VL during pregnancy and MTCT.
Methods: Records of HIV-infected pregnant women in two centers in Brazil,(Hospital
Ipiranga and UNIFESP) from 1999 to 2006 were analyzed. Three pregnancy periods were considered: earlier than 14 weeks; 14 to 276/7 weeks; and 28 weeks of gestation or
more. Peripartum HIV exposure was also computed. Exposure was the maximum viral load in each period.
Results: 613 HIV-infected pregnant women were evaluated, but 63 were excluded.
MTCT rate was 0,54% (3/550 - CI95 0.11-1.58%). Newborns were not breast-fed.
Median viral load for the earlier-than-14-week period was 10,000 copies/mL (P25-75
990-54,900 copies/mL), 7,900 copies/mL (P25-75 547,75-42,625 copies/mL) for the
14-to-276/7-week period, and lower than 400 copies/mL (P25-75 <400-4,870 copies/mL) after
the 28-week period Peripartum median viral load was lower than 400 copies/mL (P25-75
<400-<400 copies/mL). MTCT in mothers with VL ≥1,000 copies/mL during the first 14 weeks (0.49%, 2/404) was not different from those with VL <1,000 copies/mL (0.0%, 0/134, p=1). Analogously, in the 14-to-276/7-week period, MTCT was similar in
groups with VL higher (0.51%, 2/392) or lower (0%, 0/151) than 1,000 copies/mL (p=1). Regarding VL >1,000 copies/mL at 28-weeks-or-later and at peripartum periods, MTCT rates were 0.93% (2/214, p = 0,15) and 2.4% (2/82, p = 0,023), respectively.
Conclusions: Intrauterine transmission does not seem to be influenced by HIV viraemia
1. Introdução
A transmissão materno fetal (TMF) do HIV pode ocorrer em três períodos: 1) intra-útero, responsável por 25% da transmissão; 2) intraparto, responsável por 75%; e 3) amamentação, que acrescenta de 14 a 29% no risco de transmissão (Dunn et al., 1992; Nieburg et al., 1995; Mock et al., 1999). Os fatores envolvidos na transmissão intraparto estão bem estabelecidos possibilitando medidas preventivas para sua redução, porém pouco se sabe sobre os fatores que interferem na transmissão intra-útero do HIV. Por conseqüência, gestantes infectadas por HIV que são atendidas em serviços especializados têm risco maior de transmissão intra-útero que intraparto.(Magder et al., 2005)
O PACTG (Pediatric AIDS Clinical Trials Group) 076 demonstrou que o uso de zidovudina a partir de 14 semanas de gestação reduzia a transmissão vertical do HIV em aproximadamente 70%. Porém, metade das mulheres entrou no estudo somente a partir de 26 semanas.(Connor et al., 1994)
Coorte de aproximadamente 1200 pares mãe-filho estudados na Tailândia (Lallement et al., 2000) mostrou que iniciar zidovudina a partir de 28 semanas de gestação reduzia 65% da transmissão intra-útero em relação àquelas que iniciaram com 35 semanas. A taxa de transmissão intra-útero do PACTG 076 foi de 2% (Shapiro et al., 1999),enquanto nas mulheres que usaram AZT a partir de 28 semanas foi de 1,6%.(Lallemant et al., 2000) Estes estudos sugerem que a grande maioria das transmissões intra-útero ocorre no terceiro trimestre da gestação e que o início de AZT a partir de 14 ou 28 semanas não altera o risco de Transmissão Materno fetal do HIV.
As recomendações americana e brasileira, para profilaxia retroviral de gestantes infectadas pelo HIV, sugerem iniciar tratamento anti-retroviral, para mulheres sem uso prévio de medicação, após 12 a 14 semanas de gestação, para evitar exposição embrionária ou fetal aos anti-retrovirais no primeiro trimestre, período de maior risco de teratogenicidade.(Perinatal HIV Guidelines Working Group, october 2006; Brasil, 2007). Os relatos de transmissões neste período são poucos e tentam associar produtos de abortos com infecção pelo HIV.(
Brossard Y., et. al., 1995). No entanto, há dificuldade em diferenciar contaminação do feto com sangue materno e infecção pelo HIV.
Da mesma forma, poucos trabalhos discutem o risco de transmissão intra-útero no segundo trimestre ou fatores associados com a mesma. Estudo de mulheres que interromperam a gestação no segundo trimestre aponta taxa de transmissão de 4,9% (Phuapradit et al., 1999). Entretanto, a eliminação do produto da concepção foi obtida por indução com prostaglandinas, levando estas mulheres ao trabalho de parto no segundo trimestre, ou seja, transformando o segundo trimestre em período peri-parto. Em contraste, estudo semelhante não encontrou nenhum caso de transmissão documentada no produto do aborto (Pascual et al., 2000). Esta discrepância pode ser devida à contaminação do produto do aborto com o sangue materno infectado e não infecção pelo HIV.
Persiste, portanto, dúvidas quanto ao real potencial de transmissão intra-útero no primeiro e segundo trimestres da gestação, assim como o papel da magnitude da carga viral na transmissão nesses períodos. As recomendações americana e brasileira que sugerem iniciar a profilaxia anti-retroviral já a partir de 12 a 14 semanas de gestação carecem de maior respaldo científico. (Perinatal HIV Guidelines Working Group, 2006; Brasil, 2007)
Baseado nos aspectos discutidos acima foi proposto avaliar se a exposição a cargas virais maiores que 1.000 cópias/ml no primeiro e segundo trimestres da gestação se associam com maior risco de transmissão intra-útero do HIV.
1.1 Objetivos
• Determinar o impacto da carga viral (HIV-RNA) durante o primeiro e/ou segundo trimestre de gravidez na TMF do HIV.
• Determinar se gestantes que iniciaram tratamento anti-retroviral com 28 semanas de gestação tiveram maior risco de transmissão materno fetal do HIV.
• Determinar se gestantes que iniciaram tratamento anti-retroviral com 28 semanas de gestação, tiveram maior dificuldade em indetectar a carga viral para o parto.
Hipóteses a serem testadas
• A exposição a cargas virais maiores que 1.000 cópias/ml nas primeiras 28 semanas não aumenta o risco de transmissão intra-útero do HIV.
• O início da profilaxia anti-retroviral em mulheres infectadas por HIV a partir de 28 semanas, não aumenta o risco de transmissão materno fetal do HIV.
• O início do tratamento anti-retroviral em mulheres infectadas por HIV a partir de 28 semanas, não diminui a capacidade de se obter cargas virais peri-parto menores que 400 cópias/ml.
2. Revisão Bibliográfica
A Organização Mundial da Saúde estima que aproximadamente 40 milhões de pessoas viviam com HIV/AIDS no mundo até dezembro de 2006, com aproximadamente cinco milhões de novas infecções no ano, sendo 530.000 em crianças, a grande maioria por transmissão vertical.(Unaids, 2007) No Brasil até junho de 2006 haviam sido notificados 433.067 casos de AIDS, e a relação heterossexual foi a principal forma de transmissão. Nas mulheres acima de 13 anos a infecção por HIV ocorreu pela via heterossexual em 88,6% dos casos. Dos casos de AIDS notificados em 2006, as mulheres com mais de 13 anos de idade foram infectadas em 93,3% por transmissão heterossexual. (gráfico 1) (Brasil, 2006)
Gráfico 1- Casos notificados de AIDS em mulheres com 13 ou mais anos de idade
A proporção entre homens e mulheres notificados com AIDS, vem diminuindo com o passar dos anos, sendo que hoje ela é praticamente 1,5 para 1. Quando se analisa somente as faixas etárias de 13 a 19 e de 20 a 24 anos nota-se que esta relação já se inverteu, ou seja, estão sendo infectadas mais mulheres jovens do que homens.(Brasil, 2006). Desta forma, temos cada vez mais mulheres infectadas pelo HIV em idade reprodutiva e conseqüentemente mais crianças nascendo de mães infectadas. Estes dados demonstram que as mulheres formam o grupo que mais se infectou nos últimos anos, com predomínio das mulheres mais jovens em idade reprodutiva. (gráfico 2)
Gráfico 2: Relação entre homens e mulheres com AIDS no Brasil até junho de 2006. Todas as faixas etárias, de 13 a 19 anos e de 20 a 24 anos
Gráfico realizado a partir dos Dados do Ministério da Saúde até junho de 2006
Estudo realizado pela Sociedade Brasileira de Pediatria avaliou a transmissão materna fetal do HIV entre 2000 e 2002 em 63 centros de atendimento médico de 20 estados do Brasil. A primeira análise demonstrou que houve uma redução da transmissão de 8,6% para 3,8%, entre 2000 e 2002, porém quando se avaliou todo o período e se distribuiu por regiões brasileiras, o resultado foi
realmente preocupante. A taxa de transmissão materna fetal do HIV no Brasil, no período avaliado, foi de 6,8%, variando de 5,5% na região sul a 12,3% no nordeste.(Succi et al., 2004) De acordo com o projeto sentinela do Ministério da Saúde a prevalência estimada no Brasil de infecção pelo HIV em gestantes no ano de 2004 foi de 0,42% e a cobertura de sorologia para HIV entre gestantes no mesmo ano foi de 63%, com desigualdades regionais significativas, como 31% no nordeste e 35% na região norte. (Szwarcwald e Souza, 2006)
Estes resultados demonstram a necessidade de se priorizar o atendimento as gestantes no Brasil, aumentando a cobertura para testes anti-HIV nos pré-natais e estruturando centros de referência especializados no atendimento multidisciplinar as gestantes com doenças infecciosas especialmente infecção pelo HIV. A preocupação de não criar rótulos específicos de atendimento a pacientes com HIV é importante para evitar a discriminação das mulheres que procuram estes serviços.
O aumento da infecção em mulheres jovens em idade reprodutiva permite prever maior número de crianças nascendo de mães infectadas, sendo portanto fundamental o diagnóstico precoce de infecção pelo HIV nas gestantes.
Transmissão materna fetal do HIV e tratamento anti-retroviral
Sem tratamento, as gestantes infectadas pelo HIV, transmitirão a infecção para seus filhos em 25 a 50% dos casos.(Mayaux et al., 1997) A transmissão ocorre em 75% no período peri-parto, em 25% no intra-útero(Mock et
al., 1999) e tem seu risco acrescido de 14 a 29% pela amamentação.(Dunn et al.,
1992; Nieburg et al., 1995)
A primeira tentativa de se interferir na transmissão materno fetal do HIV pelo tratamento anti-retroviral foi feita pelo Pediatric AIDS Clinical Trial Group protocolo 076 (PACTG 076)(Connor et al., 1994) realizado em vários centros dos Estados Unidos e da França. Este estudo avaliou 363 mulheres grávidas infectadas pelo HIV que entraram no protocolo entre a 14a. e a 34a. semanas de gestação. Foi um estudo duplo cego randomizado, placebo controlado que dividiu as gestantes
em dois grupos. Um deles usou zidovudina 100mg via oral 5x/dia a partir da 14a. semana de gestação, no trabalho de parto 2mg/kg endovenoso na 1a.hora e 1mg/kg por hora até o clampeamento do cordão umbilical, e para o recém nascido zidovudina xarope 2mg/kg a cada 6 horas, durante seis semanas. O segundo grupo usou placebo em todas as fases citadas acima. O resultado foi uma redução de 67,5% no grupo que usou AZT. Este resultado levou a conclusão de que o uso de zidovudina a partir de 14 semanas de gestação reduz em quase 70% o risco de transmissão materno fetal do HIV. Porém quando se avalia com detalhes este estudo, nota-se que metade dos casos em cada grupo iniciou o protocolo antes de 26 semanas de gestação e a outra metade a partir da 26a. semana. A mediana das idades gestacionais de entrada no estudo foi de 26 semanas e do tempo de tratamento com zidovudina monoterapia foi onze semanas. Quando foram analisadas as variáveis de risco, incluindo o momento de entrada no estudo, a fim de se relacionar com a transmissão materna fetal do HIV, o único fator que se mostrou significante foi o uso ou não da zidovudina durante a gestação. Sendo assim parece correto concluir que o uso da zidovudina a partir da 14a. semana de gestação (antes ou após a 26ª. semana) e não com 14 semanas de gestação reduziu a transmissão vertical do HIV em quase 70%.(Connor et al., 1994)
Estudos realizados posteriormente identificaram fatores de risco para a transmissão vertical do HIV, como parto prolongado, ruptura da bolsa amniótica por mais de quatro horas, carga viral no parto, corioamnionite histológica e prematuridade. Após análise multivariada destes fatores ficou evidenciado que o mais importante preditor de transmissão vertical é a carga viral no momento do parto. (Landesman et al., 1996; Mandelbrot et al., 1996; Mofenson et al., 1999; The International Perinatal HIV Group, 2001; Bhoopat et al., 2005)
Garcia et al.(1999) estudando 552 mulheres grávidas infectadas por HIV em uso de zidovudina monoterapia ou sem tratamento anti-retroviral, categorizaram as cargas virais no parto, e observaram que abaixo de 1000 cópias/ml não houve transmissão, porém após este valor, quanto mais alta a carga viral no momento do parto maior foi o risco de transmissão materno fetal do HIV.
Mulheres com mais de 100.000 cópias/ml no parto em uso de monoterapia com zidovudina tiveram taxa de transmissão de 40,6%, enquanto nenhuma das 57 gestantes com menos de 1000 cópias/ml no parto transmitiu a infecção para seus filhos. Katzenstein et al. (1999) avaliou a carga viral no parto de 251 gestantes infectadas por HIV sub tipo C, sem tratamento anti-retroviral, no Zimbabwe e concluiu que o aumento de 1 log na carga viral se associou com 1,9 vezes de aumento no risco de transmissão materno fetal do HIV.
O tratamento anti-retroviral com esquema duplo (AZT + Lamivudina), apresentou taxa de transmissão vertical do HIV menor em relação a monoterapia com zidovudina, porém levou ao aparecimento da mutação de resistência a lamivudina, (M184V) em 20% entre quatro a oito semanas de uso e em 50% quando o tratamento durou mais de oito semanas.(Mandelbrot et al., 2001). Estudo do grupo WITS (Women Infant Transmission Study) analisando mais de 3000 pares mãe-filho, demonstrou que as gestantes sem tratamento anti-retroviral transmitiram a infecção a seus filhos em 20%, as que usaram somente AZT em 8%, com esquema duplo 3% e com HAART (Highly Active Antiretrovirol Therapy)1,6%. Isto demonstra que quanto mais potente o esquema anti-retroviral, menor a taxa de transmissão materna fetal do HIV. Porém quando as cargas virais foram estratificadas no parto, mulheres com quantidades semelhantes de RNA-HIV-1, transmitiram menos infecção para seus filhos quando usaram HAART em relação àquelas que usaram esquemas menos potentes.(Cooper et al., 2002) Tal resultado sugere que mesmo quando o esquema anti-retroviral falha, o risco de transmissão materno fetal do HIV é menor com HAART do que com esquema duplo ou monoterapia com zidovudina.
Jordan et al.(2004) estudaram gestantes HIV positivas na Tailândia que usaram AZT monoterapia a partir da 28a. semana de gestação e dividiram em dois grupos, um permaneceu com AZT até o final da gestação e no outro as mulheres associaram nevirapina no trabalho de parto. A transmissão materno fetal do HIV reduziu de 6% nas gestantes que usaram monoterapia com AZT para 2% naquelas que acrescentaram nevirapina no trabalho de parto, porém houve aparecimento de mutações de resistência à nevirapina em 32% destas mulheres
Estes estudos demonstram que o uso de HAART é a melhor opção para reduzir o risco de transmissão materno fetal do HIV,(Cooper et al., 2002) esquemas duplos não devem ser utilizados, pois apresentam resultados piores do que HAART e ainda promovem o aparecimento freqüente de mutações de resistência aos anti-retrovirais.(Mandelbrot et al., 2001; Jourdain et al., 2004) Além disso, fica evidente que mesmo em gestantes que têm o diagnóstico de infecção pelo HIV no final da gestação, a associação de drogas anti-retrovirais que apresentam passagem placentária adequada como zidovudina e nevirapina, diminuem o risco de transmissão,(Lallemant et al., 2004) provavelmente por profilaxia pré-exposição, em relação ao uso de monoterapia com zidovudina, ainda preconizada em muitas recomendações. É importante ressaltar que associar nevirapina no momento do parto em mulheres que estão em uso de monoterapia com zidovudina deve ser evitado completamente, pois induz o aparecimento de mutações de resistência aos inibidores da transcriptase reversa nucleosídeos na maioria dos casos, prejudicando tratamento posterior.
Monoterapia com Zidovudina ou HAART para profilaxia anti-retroviral em gestantes infectadas pelo HIV.
Ioannides et al. (2001) analisando estudos de gestantes infectadas pelo HIV que tinham carga viral menor que 1000 cópias/ml, observou que aquelas que usaram zidovudina monoterapia tiveram taxa de transmissão foi 0,98%, enquanto as que não usaram nenhum tratamento anti-retroviral transmitiram 9,8%. Este estudo deixou o conceito de que “toda gestante infectada pelo HIV deve receber tratamento anti-retroviral independente da sua situação imunológica e virológica” Shapiro et al.(2004) estudando mulheres grávidas com carga viral menor que 1000 cópias/ml, observou que o uso de duas ou mais drogas anti-retrovirais foi um fator de proteção contra a transmissão materno fetal do HIV em relação ao uso da monoterapia com AZT (OR=0,2).
Estes estudos demonstram que monoterapia com zidovudina não tem mais suporte científico para ser indicado, mesmo em gestantes infectadas pelo HIV, com cargas virais menores que 1000 cópias/ml.
A recomendação americana para tratamento e prevenção da transmissão materno infantil do HIV em junho de 2004 (Perinatal HIV Guidelines Working Group, june 2004) sugeria o uso de zidovudina monoterapia para gestantes com CD4≥ 350 células/mm e carga viral menor que 1000 cópias/ml, e HAART para aquelas com mais de 1000 cópias/ml. Atualização publicada em dezembro de 2004 manteve a conduta de usar HAART para gestantes com mais de 1000 cópias/ml, porém abriu a possibilidade do uso de zidovudina ou HAART para aquelas com carga viral menor que 1000 cópias/ml. (Perinatal HIV Guidelines Working Group, december 2004) A última atualização, de outubro de 2006 mantém a mesma conduta. (Perinatal HIV Guidelines Working Group, october 2006)
A recomendação Brasileira de 2006 restringe o uso de AZT monoterapia somente em gestantes com CD4>=200 células/mm3, assintomática e carga viral menor que 1.000 cópias/ml. Nestes casos sempre que se optar pelo uso de monoterapia com zidovudina, deve-se associar como via de parto a cesárea eletiva. Outra situação onde a recomendação brasileira de 2006 sugere o uso de monoterapia com zidovudina é em gestantes que chegam ao pré-natal a partir de 37 semanas, onde se associa o AZT ao parto cesárea eletiva.(Brasil,2006)
Tratamento anti-retroviral das gestantes infectadas por HIV.
Quando as gestantes infectadas pelo HIV são sintomáticas ou apresentam CD4+ <200 células /ml, elas necessitam de tratamento anti-retroviral devido a sua situação imunológica. Este tratamento sempre que possível, deve ser iniciado após as primeiras 12 semanas de gestação, porém se houver indicação clínica ou imunológica,ele deverá ocorrer ainda no primeiro trimestre.
O anti-retroviral contra indicado na gravidez é o efavirenz, pois estudos realizados em macacos demonstraram malformação do sistema nervoso central.(Nightingale, 1998) Atualmente o efavirenz foi classificado como categoria D
pelo FDA, por estar relacionado à alteração do fechamento do tubo neural em recém nascidos expostos, no primeiro trimestre da gestação.(De Santis et al., 2002; Mofenson, 2005; Saitoh et al., 2005)
A associação estavudina e didanosina apresenta maior risco de toxicidade mitocondrial. Na França foram descritos casos graves em recém nascidos, devido a toxicidade mitocondrial, de mães que usaram esta associação e que não foram confirmados em outros estudos,(Blanche et al., 1999; Bulterys et al., 2000; Lindegren et al., 2000) .Esta associação porém deve ser utilizada na gestação somente quando não houver outra opção e com controle rigoroso em relação à toxicidade mitocondrial.(Brasil, 2007)
A afinidade in vitro, dos inibidores de transcriptase reversa nucleosídeos com a gama DNA polimerase mitocondrial é em ordem decrescente: DDC, DDI, D4T, 3TC, AZT, ABC (Birkus et al., 2002). Existem relatos de redução mitocondrial em crianças não infectadas expostas a inibidores da transcriptase reversa nucleosídeos, porém as consequências destas alterações não estão definidas.(Blanche et al., 1999; Blanche et al., 2006; Benhammou et al., 2007)
Alguns estudos sugerem que gestantes Infectadas por HIV com número de CD4+> 250 células/mm3 apresentam risco 12 vezes maior de hepatotoxicidade com o uso de esquemas contendo nevirapina, podendo levar a hepatite fulminante mesmo após a suspensão da medicação.(FDA, 2005) Outros autores não confirmam estes resultados (Marazzi et al., 2006; Mcintyre, 2006), porém sempre que a nevirapina for utilizada em gestantes com CD4+ maior que 250 células/mm3, deve-se manter rigoroso controle das transaminases principalmente nas primeiras 18 semanas de uso.(Jamisse et al., 2007)
Recentemente o inibidor de protease Nelfinavir foi retirado do mercado pelo próprio laboratório Roche devido ao encontro de contaminação com ácido etil éster metanossulfônico em alguns lotes do medicamento. O efeito desta substância em humanos não está estabelecido mas estudos em animais mostram alterações no DNA de algumas células. (Anvisa, 2007)
A solução oral do Amprenavir e do Lopinavir/r é contra indicada em gestantes por conter grande quantidade de propilenoglicol na suspensão. Esta substância não é adequadamente metabolizada em mulheres grávidas e crianças abaixo de 4 anos, e portanto aumenta o risco de potenciais eventos adversos.(Safety and Toxicity of Individual Antiretroviral Agents in Pregnancy, 2006)
Em relação aos inibidores de fusão, existem apenas relatos de casos de enfuvirtide usado em gestantes multi-resistentes, administrados a partir de 30 semanas de gestação sem efeitos adversos para mães e fetos.(Meyohas et
al., 2004) Relato de caso sugere que o enfuvirtide não passa a barreira placentária
e, portanto deve ter risco desprezível para os fetos.(Brennan-Benson et al., 2006) Este autor sugere a possibilidade da concentração de enfuvirtide na secreção vaginal ser baixa e, portanto mesmo em gestantes com carga viral peri-parto indetectável deve-se fazer cesárea eletiva. Ainda faltam estudos para definir melhor os riscos e benefícios do enfuvirtide como opção terapêutica em gestantes infectadas por HIV.
Nas gestantes infectadas pelo HIV assintomáticas e com CD4 maior ou igual a 200 cels/ml a terapia anti-retroviral deve ser usada apenas como prevenção da transmissão materna fetal do HIV, e sendo assim, ela deve ser interrompida após o parto.(Brasil,2007)
A interrupção da terapia anti-retroviral deve ser orientada conforme a meia vida das medicações envolvidas. Como exemplo, se a gestante estiver em uso profilático de zidovudina, lamivudina e nevirapina, a nevirapina, que tem meia vida sérica prolongada, deve ser interrompida primeiro, mantendo a paciente em uso de zidovudina e lamivudina por pelo menos 10 dias. Outra opção que atualmente parece mais segura é suspender a nevirapina e iniciar um inibidor de protease, suspendendo todo o esquema 30 dias após. Estas estratégias por si só não excluem o risco de resistência aos anti-retrovirais, porém o minimizam, pois com certeza os efeitos adversos e a não aderência em pacientes sem indicação de tratamento apresentam maior possibilidade de surgimento da resistência aos anti-retrovirais.
TRANSMISSÃO INTRA-ÚTERO
A transmissão materno fetal do HIV diminuiu ao longo do tempo principalmente com o uso de HAART(Cooper et al., 2002). A transmissão intraparto, cujos fatores de risco são bem conhecidos reduziu de forma mais significativa do que a transmissão intra-útero, não completamente definida. Desta forma, mulheres acompanhadas em serviços especializados no atendimento a gestantes infectadas pelo HIV têm mais risco de transmissão intra-útero do que intra-parto. (Magder et al., 2005)
A transmissão intra-útero é responsável por 25% das transmissões materno fetais do HIV e ocorre predominantemente no terceiro trimestre da gestação.
Mock et al.(1999) seguiram 218 mulheres grávidas infectadas por HIV que não utilizaram tratamento anti-retroviral e não amamentaram seus filhos. Observou taxa de transmissão de 22,5%(49/218) sendo 12 intra-útero (24,5%) e 37 intraparto (75,5%). A carga viral peri-parto se mostrou associada com a transmissão intra-útero (p=0,03) e intraparto(p<0,001) Quando ficou acima da mediana de carga viral de 18.500 cópias/ml aumentou em 5,8 vezes este risco. Baixo peso ao nascer também esteve associado com transmissão intra-útero. (p=0,01). É importante ressaltar que nenhuma mulher grávida recebeu tratamento anti-retroviral e portanto a carga viral medida no parto foi a mesma a qual a gestante ficou exposta durante toda a gravidez, de tal forma que se associou significantemente com a transmissão intra-útero e intra-parto.
Estudo realizado na Tailândia em 383 mulheres grávidas infectadas por HIV que não amamentaram, comparou o uso de zidovudina a partir de 36 semanas de gestação com placebo. A taxa de transmissão no grupo placebo foi de 18,9% e nas mulheres que usaram AZT 9,4%, mostrando uma redução de 51%. A transmissão intra-útero foi 6,7% e 4,8% no grupo que usou placebo e AZT
respectivamente, com redução de 28%(p=0,42). A transmissão intraparto foi de 13,5% e 5,2% nos grupos placebo e AZT respectivamente, com redução de 61% na taxa de transmissão (p=0,008). As gestantes que iniciaram tratamento com zidovudina monoterapia a partir de 36 semanas de gestação tiveram redução na taxa de transmissão materno fetal do HIV em 51%, porém as custas de redução da transmissão intraparto e não intra-útero.(Shaffer et al.,1999)
Lallement et. al.(2000), analisando gestantes que iniciaram zidovudina monoterapia com 28 semanas de gestação observaram redução de quase 70% na transmissão intra-útero em relação àquelas mulheres que usaram zidovudina a partir de 35 semanas de gestação. (taxa de transmissão intra-útero do grupo que iniciou AZT com 28 semanas foi 1,6% enquanto aquelas que iniciaram com 35 semanas, transmitiram 5,1%)
A taxa de transmissão intra-útero do PACTG 076 foi de 2%.(Shapiro et al., 1999) Estes estudos demonstram que iniciar monoterapia com zidovudina a partir de 28 semanas de gestação reduz a transmissão intra-útero em quase 70%, enquanto iniciar com 36 semanas não altera de forma significante a transmissão intra-útero. Quando se compara a transmissão intra-útero entre as mulheres que iniciaram AZT monoterapia com 28 semanas de gestação (1,6%; Lallement) ou com 14 semanas, (2%; PACTG-076), parece não haver diferença.
O quadro 1 apresenta uma comparação dos trabalhos citados acima.
Quadro 1 - Relação entre início de AZT monoterapia em diversos momentos da gestação
e transmissão intra-útero do HIV.
Número Taxa de Transmissão
IC 95% Uso de anti-retroviral
p Estudo
218 (12) 5,5% 3 – 9% S/ ARV Mock et al., 1999 194 (13) 188 (9) 6,7% 4,8% 3,8 – 10,9% 2,4 – 8,6% S/ ARV AZT 36 sem. p=0,42 Shaffer et al, 1999 558 (28) 741 (12) 5,1% 1,6% 3,2– 7% 0,7 – 2,6% AZT 35 sem. AZT 28 sem. p=0,001 Lallement et al., 2000 741 (12) 192 (4) 1,6% 2% 0,7 – 2,6% 1 – 5% AZT 28 sem. AZT 14 sem. p=0,5 Lallement et al., 2000 Shapiro et al, 1999
Os estudos citados demonstraram que a transmissão intra-útero ocorre predominantemente no terceiro trimestre. Quando comparamos o PACTG 076 que iniciou tratamento anti-retroviral a partir de 14 semanas, com o estudo de Lallement que iniciou AZT monoterapia com 28 semanas de gestação, observamos que a transmissão intra-útero foi 2% e 1,6% respectivamente, ou seja, não foram diferentes. Isto por si só sugere que iniciar o uso de zidovudina com 14 ou 28 semanas parece não alterar o risco de transmissão intra-útero.
Estudo analisou 41 mulheres grávidas infectadas pelo HIV que quiseram interromper a gestação entre 17 e 24 semanas. Após parto induzido por prostaglandina foi pesquisada a presença de RNA-HIV no sangue do coração dos produtos de abortamento. O autor encontrou RNA-HIV em dois casos, um com 50 cópias/ml e outro com 350 cópias/ml e concluiu que a taxa de transmissão neste período foi de 4,9%.(Phuapradit et al., 1999). Quando estas gestantes após indução com prostaglandina entram em trabalho de parto, elas deixam de estar no segundo trimestre da gestação e passam para o período peri-parto. Além disto, as cargas virais encontradas no sangue do coração dos fetos, estavam em quantidade próxima ao limite de detecção, ou seja, é mais provável que tenha ocorrido contato
do sangue materno com o do feto, pela indução do parto e não transmissão intra-útero do HIV. Outro autor avaliou 21 mulheres que optaram por interromper suas gestações no segundo trimestre, e avaliou presença de HIV no timo, cérebro e pulmões dos fetos. Utilizou dois métodos de detecção de HIV sensíveis e não encontrou positividade em nenhuma amostra.(Pascual et al., 2000)
Fatores Associados à Transmissão Intra-útero
Existem poucos estudos que discutem os fatores de risco da transmissão intra-útero do HIV, principalmente quando a abordagem esta relacionada com a exposição ao RNA-HIV durante a gestação. Vamos fazer uma revisão dos estudos que sugerem fatores de risco para transmissão intra-útero do HIV.
O ACTG 185 sugeriu que a carga viral de base estava associada com a transmissão intra-útero, porém em modelo de análise multivariada que incluiu ambos, RNA-HIV de base e do parto, a carga viral no parto permaneceu significantemente associada com o risco de transmissão (OR= 2,5; 95% IC 1,1 – 5,8; p=0,03), enquanto a de base não.(OR=2,0 ; IC 95%; 0,8 – 4,9;p=0,11).( Mofenson et al., 1999)
Lallement et al.(2000) demonstram que o início do tratamento anti-retroviral a partir de 28 semanas de gestação reduziu a transmissão intra-útero em aproximadamente 70% em relação ao início com 35 semanas. A taxa de transmissão intra-útero do ACTG 076 que iniciava o tratamento com zidovudina a partir de 14 semanas foi de 2%, ou seja semelhante a taxa de 1,6% encontrada por Lallement em gestantes que iniciaram com 28 semanas de gestação.(Shapiro et
al., 1999; Lallemant et al., 2000)
Estudo prospectivo realizado em Malawi, na África, acompanhou gestantes infectadas por HIV. Oito porcento também estavam com sífilis, diagnóstico realizado através da associação de reações sorológicas treponêmicas
e não treponêmicas. Através de modelo de regressão logística multivariada, após ajustar para carga viral e baixo peso, estar com sífilis foi significantemente associado à maior risco de transmissão intra-útero do HIV.(RR 2,77; 95% CI, 1.40– 5.46) (Mwapasa et al., 2006)
Estudos sugerem que meninas têm maior risco de adquirirem a infecção por HIV intra-útero e intraparto. Propõem que a menor reação de histocompatibilidade entre linfócitos maternos e antígenos derivados do cromossomo Y da criança podem reduzir o risco de transmissão em meninos(Piwoz et al., 2006). Outros estudos sugerem maior risco das meninas apresentarem transmissão materno fetal intra-útero do HIV. Estudo realizado na Tanzânia acompanhou 253 pares mãe-filho e seus resultados sugerem que o HIV-1 sub tipo C esta mais associado com transmissão intra-útero do que o sub tipo A, D e A/D.(Renjufi et al., 2004)
O mais importante estudo que discute a carga viral como fator de risco de transmissão intra-útero é o de Magder et al, do grupo WITS, que sugere ser a carga viral antenatal associada à transmissão intra-útero. Também refere que o uso de drogas ilícitas esta relacionada com aumento do risco de transmissão intra-útero. Pela sua importância, este estudo será analisado com mais detalhes na discussão. (Magder et al.,2005)
3. Método
3.1 Desenho do estudo
ESTUDO DE COORTE RETROSPECTIVO (RETROLACTIVO).
3.2. Critérios de inclusão Amostra do estudo
Foram incluídas no estudo gestantes comprovadamente infectadas pelo HIV, assistidas pela equipe multidisciplinar dos serviços de pré-natal do Núcleo de Patologias Infecciosas na Gestação, NUPAIG, da UNIFESP e do Centro Interdisciplinar de Moléstias Infecciosas na Gestação, CIMIG, do Hospital Ipiranga, São Paulo. Os dois serviços utilizaram o mesmo protocolo para tratamento de gestantes. Estas mulheres foram acompanhadas desde a sua chegada nestes serviços de pré-natal até pelo menos seis meses após o parto e seus filhos foram seguidos nos serviços de pediatria até o desaparecimento dos anticorpos maternos anti-HIV, testados pelo método ELISA.
3.2.1. Critérios de exclusão
Foram excluídas do estudo gestantes que apresentassem algum dos critérios abaixo:
• Perda de seguimento durante o pré-natal;
• Impossibilidade de estabelecer se houve TMF;
• Indisponibilidade de carga viral durante a gestação ou peri-parto;
3.3.1. Transmissão materno fetal
Foram consideradas não infectadas crianças com duas medidas de RNA-HIV inferiores a 400 cópias/ml, sendo pelo menos uma delas colhida com mais de 30 dias após o nascimento.
• Transmissão intra-útero
A transmissão intra-útero foi caracterizada quando o recém-nascido apresentava HIV-RNA detectável, colhido até 72 horas pós-parto, que se mantinha detectável após um mês de vida.
• Transmissão peri-parto
A transmissão peri-parto foi considerada quando o recém nascido apresentava RNA-HIV indetectável nas primeiras 72 horas do nascimento, porém tornava-se detectável após um mês.
• Transmissão de momento indefinido
Recém nascido com primeiro RNA-HIV detectável, coletado após um mês do nascimento.
• Transmissão materno fetal
Corresponde ao total de transmissão materno fetal intra-útero, peri-parto e indefinida.
3.3.2. HIV-RNA e CD4+ peri-parto
Considerou-se como a medida mais próxima do parto, colhida a partir da 34ª semana de gestação (Brasil, 2007) ou, em partos prematuros, a carga viral colhida até 4 semanas antes do parto.
3.3.3. Definição da exposição a cargas virais
• Para efeito de exposição às cargas virais, a gestação foi dividida em períodos: 0 a 13 6/7 semanas; 14 a 27 6/7 semanas; 28 semanas ou mais e peri-parto.
• Considerou-se como exposição ao HIV, a carga viral máxima medida no período;
• A carga viral de exposição no período peri-parto foi aquela medida a partir de 34 semanas de gestação, a mais próxima do parto, ou aquela que antecede o parto em até quatro semanas;
• Nas pacientes virgens de tratamento, a carga viral medida antes da introdução da terapia anti-retroviral, foi considerada como a carga viral de exposição nos períodos anteriores;
• Para gestantes em uso de tratamento anti-retroviral (TARV), iniciado antes da concepção, foi considerada como a carga viral de exposição durante o período anterior à chegada ao NUPAIG/CIMIG, aquela medida na primeira consulta;
• Gestantes que iniciaram TARV durante a gravidez, sem medida de carga viral pré-tratamento, se a carga viral na primeira consulta no NUPAIG/CIMIG for maior que 400 cópias/ml, este valor foi considerado como exposição no período anterior, mesmo sabendo que será subestimado. Se a carga viral for indetectável para 400 cópias/ml, o período anterior foi excluído da análise;
• Gestantes que tiveram a partir de 28 semanas de gestação, somente a medida de carga viral peri-parto, esta foi considerada para o período em questão e também para o peri-parto;
• Para o período peri-parto, gestantes que alteraram seus esquemas anti-retrovirais por mais de uma semana, sem nova medida de carga viral, tiveram a exposição ao HIV excluída no período posterior a mudança.
• A exposição ao HIV foi categorizada nos seguintes grupos; até 1.000 cópias/ml, de 1.000 a 9.999 cópias/ml, de 10.000 a 29.999 cópias/ml, de 30.000 a 99.999 cópias/ml e igual ou maior que 100.000 cópias/ml;
• As transmissões materno-fetais foram relacionadas com a magnitude de exposição ao HIV (carga viral) em cada período do estudo.
Usou-se a mediana das cargas virais em cada período para definir a carga viral de exposição, já que a distribuição destas cargas virais não era uniforme. Foram utilizados durante o período do estudo dois métodos para medir o RNA-HIV pelo laboratório de Retrovirologia: NASBA, cujo valor de indetecção era menor que 80 cópias/ml e AMPLICOR, cujo valor de indetecção era menor que 400 cópias/ml. Todas as cargas virais indetectáveis para 80 cópias/ml foram consideradas para efeito de análise como inferior a 400 cópias/ml.
Foi utilizado o ponto corte de carga viral em 1.000 cópias/ml para análise de exposição ao HIV e risco de transmissão materna fetal em cada período, pois muitos estudos sugerem que abaixo deste valor o risco de transmissão é muito pequeno. Foi calculada a taxa de transmissão para gestantes expostas a cargas virais acima e abaixo do limite estipulado, com intervalo de confiança para cada período. As taxas de transmissão foram comparadas pelo teste exato de Fischer.
3.3.4 Momento do início do tratamento anti-retroviral
As gestantes também foram categorizadas em relação ao início do tratamento anti-retroviral; antes da gestação, durante a gestação até 27 6/7 semanas e a partir de 28 semanas de gestação. O momento do início do tratamento anti-retroviral foi comparado em relação à capacidade de reduzir a carga viral abaixo de 400 cópias/ml para o parto e também quanto ao risco de transmissão materno fetal do HIV.
3.3.5. Tratamento anti-retroviral das gestantes
Foram avaliados os tipos e o tempo de uso de esquemas anti-retrovirais mais utilizados e relacionados com a capacidade de indetectar a carga viral peri-parto.
Foi o número de CD4+ medido na primeira consulta no NUPAIG/CIMIG.
3.3.7. Tipo de parto
Parto normal, cesárea eletiva e cesárea de urgência.
3.3.8. Prematuridade
Parto com tempo de gestação menor que 37 semanas.
3.4 Análise estatística
Análise descritiva foi usada para caracterizar a população. A associação entre carga viral de HIV e transmissão materno fetal foi analisada usando o teste exato de Fischer, com um valor de p significante menor que 0,05.
Para efeito de análise, casos de transmissão materno fetal do HIV onde não seja possível definir o momento da transmissão foram considerados tanto como intra-útero quanto peri-parto.
Foi utilizado o teste do Qui-quadrado (χ2) para avaliar a relação entre o momento do início do tratamento anti-retroviral e a capacidade de indetectar a carga viral peri-parto.
Fatores independentemente associados com indetecção da carga viral peri-parto foram avaliados através do modelo de regressão logística múltipla.
A análise estatística foi feita utilizando o programa SPSS 10,0 para Windows (SPSS, Inc, Chicago I11).
Este estudo foi aprovado pelo Comitê de Ética em pesquisa da UNIFESP e está de acordo com os padrões éticos, internacional e brasileiro
4. Resultados
4.1. Características da amostra
No período de janeiro de 1999 a dezembro de 2006 foram estudadas 613 gestantes infectadas pelo HIV. Destas, 63 foram excluídas da análise devido a abandono do pré-natal (33), abortamento (11), óbito fetal (10) e falta de informação da carga viral ou tratamento anti-retroviral em nove pacientes. Não houve transmissão vertical do HIV nestas nove mulheres. Quinhentos e cinqüenta mulheres grávidas infectadas pelo HIV foram analisadas. A média de idade foi de 28,5 anos (14-46 anos); 181 (32,9%) gestantes souberam estar infectadas na gestação atual. Nestas, a mediana da idade gestacional na primeira consulta foi 26,5 semanas. Cento e duas pacientes (56,4%) iniciaram tratamento anti-retroviral a partir de 28 semanas de gestação. Trezentos e sessenta e nove mulheres já sabiam que estavam infectadas pelo HIV antes da gestação atual (67,1%) e nestas, a mediana da idade gestacional na primeira consulta foi 15 semanas; duzentas e sessenta e nove gestantes tinham história prévia de uso de anti-retrovirais, sendo que 190 grávidas (51,5%) já estavam em uso de tratamento anti-retroviral antes da concepção, 114 (30,9%) iniciaram tratamento durante a gestação, antes da 28a semana e 65 (17,6%) iniciaram a partir da 28a semana.
No geral, 360 gestantes (65,45%) não estavam usando tratamento anti-retroviral quando engravidaram, sendo que 140 (25,5%) mulheres grávidas iniciaram seguimento no pré-natal especializado com 28 semanas ou mais e 33 (6%) a partir de 35 semanas de gestação.
As gestantes apresentaram na primeira consulta do pré-natal especializado, mediana de CD4+ e HIV RNA de 362,5 células/mm3 (2-1423) e 8.500 cópias/ml (80 – 1.900.000) respectivamente. Mulheres que descobriram HIV na gestação atual apresentavam mediana de CD4 e carga viral de 380 células/mm3 e 18.000 cópias/ml, enquanto nas mulheres sabidamente infectadas pelo HIV antes da gestação a mediana de CD4+ foi de 358 células/mm3 e de carga viral foi de 5.700 cópias/ml.
Cesárea eletiva foi a via de parto em 66% (363/550) das gestantes, cesárea de urgência em 21,1% (116/550) e parto vaginal em 12,9% (71/550) dos casos. Mulheres que engravidaram em uso de anti-retrovirais tiveram, significantemente, mais cesáreas de urgência (23,7%) em relação àquelas que iniciaram tratamento a partir de 28 semanas (14,2%) [p = 0,032]. O grupo de gestantes que iniciou tratamento anti-retroviral antes de 28 semanas (24,6%) de gravidez também apresentou maior freqüência de cesárea de urgência em relação ao que iniciou tratamento a partir da 28a semana. (14,2%) [p=0,02]. Restringindo-se a análise ao grupo de 369 mulheres sabidamente infectadas antes da gestação, engravidar em uso de anti-retrovirais se associou com mais cesárea de urgência (23,7%) em relação a iniciar tratamento a partir de 28 semanas (10,4%) [p=0,032], porém iniciar antes (21,4%) ou a partir de 28 semanas (10,4%) não mostrou diferença (p=0,09). O percentual de cesárea de urgência entre mulheres que já sabiam da infecção pelo HIV antes da gestação atual (20,1%; 76/369) não foi significantemente diferente daquelas que descobriram durante a gestação (22,1%; 40/181) (p=0,76).
Parto prematuro foi observado em 16% (88/550) das gestantes. A maior taxa de prematuridade ocorreu nas gestantes que engravidaram em uso de tratamento anti-retroviral (20%) e a menor naquelas que iniciaram o tratamento anti-retroviral a partir de 28 semanas de gestação (11,8%), sendo esta diferença significante (p=0,050). Quando foram analisadas somente as mulheres que já sabiam da infecção pelo HIV antes da gestação, engravidar em uso de anti-retrovirais não se associou com mais prematuridade (20%; 38/190), se comparado com iniciar tratamento a partir de 28 semanas (11,9%; 8/67) [p=0,19]. Também entre gestantes que descobriram a infecção na gravidez atual, iniciar tratamento a partir de 28 semanas se seguiu do percentual de prematuridade (11,8%; 12/102) e não foi significantemente diferente que iniciar tratamento antes de 28 semanas (16,5%; 13/79) [p=0,49].
Prematuridade nas gestantes com número de CD4+ menor ou igual a 200 células/mm3 na primeira consulta (23%; 26/113) foi significantemente mais freqüente que naquelas com CD4+ maior que 200 células/mm3 (13,3%; 57/427)
[p=0,017]. Valor de CD4+ inicial não estava disponível em dez gestantes. Essa associação permaneceu significante entre mulheres que engravidaram já em uso de tratamento anti-retroviral: CD4+ menor ou igual a 200 células/mm3 na primeira consulta do pré-natal especializado (33,3%; 13/39) e CD4+ maior que 200 células na consulta inicial (16,1%; 24/149) [p=0,029]. Entretanto, nas mulheres que iniciaram tratamento anti-retroviral durante a gestação antes ou a partir de 28 semanas o número de CD4+ não interferiu com a taxa de prematuridade (p=0,39). A média do tempo de tratamento anti-retroviral durante a gestação entre gestantes com partos prematuros (21,2 semanas) foi semelhante ao tempo médio de tratamento no grupo sem prematuridade (21,5 semanas) [p=0,83].
Não houve diferença nas taxas de prematuridade em gestantes que utilizaram esquemas anti-retrovirais com inibidores da protease (18%; 41/228) ou com nevirapina (13,9%; 29/208) [p=0,57].
Recém nascidos com baixo peso foram observados em 20,2% e muito baixo peso em 1,3%. Todas as crianças com muito baixo peso e 53,6% daquelas com baixo peso nasceram de partos prematuros. Valor do peso ao nascer não estava disponível em cinco gestantes. Taxa de recém nascidos com baixo peso foi significantemente maior em gestantes com CD4+ inicial menor ou igual a 200 células/mm3 (27,9%; 33/111) do que em gestantes com CD4+ maior que 200 células/mm3 (18,2%; 81/424) [p=0,021].
A média do tempo de tratamento anti-retroviral durante a gestação entre gestantes com recém nascidos de baixo peso (21,8 semanas) foi semelhante ao tempo médio de tratamento no grupo sem baixo peso (21,4 semanas) [p=0,72].
Não houve diferença nas taxas de baixo peso em gestantes que utilizaram esquemas anti-retrovirais com inibidores da protease (22,6%; 51/226) ou com nevirapina (19,9%; 41/206) [p=0,57].
4.2. Momento do início do tratamento anti-retroviral
Das 550 pacientes analisadas, 190 (34,5%) engravidaram em uso de tratamento anti-retroviral, 191 (34,7%) iniciaram a terapia durante a gestação, porém antes de 28 semanas e 169 (30,7%) a partir da 28ª semana de gestação.
Gestantes que iniciaram tratamento anti-retroviral a partir de 28 semanas de gestação apresentaram cargas virais peri-parto menores que 400 e 1000 cópias/ml em 79% e 89,3%, respectivamente, não apresentando diferença com aquelas que iniciaram antes de 28 semanas (76,8% e 85,8% respectivamente) [p=0,68%]. Essas taxas foram semelhantes às observadas nas gestantes que iniciaram tratamento antes de 28 semanas e aquelas que já engravidaram em uso de anti-retrovirais (75,4% e 80,2% respectivamente) [p=0,58].
Entre gestantes com história de uso prévio de anti-retrovirais, o percentual de carga viral peri-parto indetectável não se associou significantemente com início de tratamento antes (75,4%; 141/187) ou durante a gestação (78%; 83/106) [p=0,67]. Também não houve associação significante, nas gestantes sem uso prévio de anti-retrovirais, entre iniciar tratamento antes (77,7%; 94/121) ou a partir de 28 semanas (77,9%; 95/122) de gestação (p=0,90). No grupo de mulheres sabidamente infectadas antes de engravidarem, 90,6% (58/64) das gestantes que iniciaram tratamento anti-retroviral partir de 28 semanas apresentaram HIV RNA periparto menor que 400 cópias/ml, comparado com 75,4% (141/187) daquelas que engravidaram já em uso de anti-retrovirais (p=0,015).
4.3. Tratamento anti-retroviral
Terapia anti-retroviral potente (HAART) foi usada durante a gestação por 95,3% das mulheres, sendo nevirapina (NVP) em 37,8% e inibidor de protease (IP) em 56,8%. Monoterapia com zidovudina e terapia dupla foram respectivamente usadas em 1,3% e 2,9% das mulheres. Três mulheres grávidas (0,5%) receberam somente zidovudina no parto e quatro gestantes receberam esquemas com Enfuvirtide (T20) no final da gestação (gráfico 3).
Gráfico 3 - Esquemas anti-retrovirais usados nas gestantes atendidas no NUPAIG/ CIMIG de 1999 a dezembro de 2006.
Entre as mulheres que utilizaram esquemas com inibidores de transcriptase reversa nucleosídeos associados a inibidores da protease ou a nevirapina, 127 usaram nelfinavir, 101 lopinavir/r e 208 nevirapina. As outras 114 mulheres utilizaram outros esquemas, como monoterapia com zidovudina, esquema duplo, esquemas com enfuvirtide e associação de inibidores da transcriptase reversa nucleosídeos com inibidores da transcriptase reversa não nucleosídeos e inibidores da protease. Chegaram ao parto com o mesmo esquema inicial 72,2% de gestantes com nelfinavir, 98,4% com lopinavir/r e 76,9% com nevirapina.
As quatro mulheres que utilizaram enfuvirtide no final da gestação eram grávidas que apresentavam resistência genotípica documentada a múltiplas drogas anti-retrovirais ou chegaram com mais de 34 semanas de gestação e apresentando carga viral detectável, em uso de esquema terapêutico com alta barreira genética para mutações sem tempo suficiente para realização de genotipagem. O enfuvirtide foi utilizado por no máximo quatro semanas, mantendo as gestantes internadas na enfermaria de obstetrícia do Hospital São Paulo, até a realização de cesárea eletiva. Todas as gestantes apresentaram carga viral
peri-parto inferior a 400 cópias/ml, aproximadamente duas a três semanas após o início do enfuvirtide. Não houve transmissão materno-fetal do HIV nestas mulheres.
Das 536 gestantes com carga viral peri-parto disponível, a indetecção para 400 cópias/ml foi obtida em 77,1% e cargas virais menores que 1.000 cópias/ml em 84,9%. Entre mulheres que engravidaram em uso de anti-retrovirais, 77 (40,5%) chegaram ao pré-natal especializado com cargas virais menores que 400 cópias/ml e destas, 94,7% permaneceram indetectáveis até o parto, enquanto apenas 62,2% (p<0,0001) das gestantes que chegaram com cargas virais detectáveis conseguiram cargas virais peri-parto menores que 400 cópias/ml.
Nas mulheres que iniciaram anti-retrovirais na gestação atual, avaliou-se, através de modelo de regressão logística múltipla, o risco de carga viral peri-parto inferior a 400 cópias/ml associado com início do tratamento antes ou a partir de 28 semanas (Tabela I).Foram incluídas no modelo as variáveis (1) CD4+ maior ou menor/igual a 200 células/mm3 no momento da primeira consulta no pré-natal especializado, (2) tratamento anti-retroviral iniciado antes da gestação, durante a gestação antes ou a partir de 28 semanas, (3) carga viral inicial menor ou igual a 1000 cópias/ml, entre 1000 e 10.000 cópias/ml, entre 10.000 e 100.000 cópias/ml e acima de 1000.000 cópias/ml e (4) uso anterior de anti-retrovirais. Interações entre carga viral inicial e CD4+ inicial e uso de anti-retroviral anterior também foram incluídas no modelo inicial. A única variável que se associou significantemente com indetecção da carga viral peri-parto foi carga viral de HIV na primeira consulta (p<0,0001). Quanto maior a carga viral inicial menor a freqüência de indetecção da carga viral peri-parto. O momento de início do tratamento anti-retroviral antes ou a partir de 28 semanas de gestação não esteve associado com alteração na obtenção de cargas virais peri-parto menores de 400 cópias/ml, independente do número de CD4+ e da magnitude da carga viral inicial (p=0,99).
Tabela 1. Modelo de regressão logística múltipla preditivo de carga viral peri-parto menor que 400 cópias/ml.
Coeficiente p RR IC 95% RR Inferior Superior (a) CV chegada < 1000 cópias/mL 1,218 ,000 3,39 2,00 5,78 CV chegada x ART pré-gestação atual -,337 ,018 1,40 1,06 1,85 ART a partir de 28 semanas ,088 ,686 0,91 0,598 6,0 Constante -2,881 ,000 17,85
(a) Variáveis incluidas no modelo inicial: CV chegada, CD4+ chegada, Uso anterior de ART, ART_pré-gestação atual*CV chegada, idade gestacional do início de ART na gestação
4.4. Transmissão materno fetal do HIV
Houve apenas três transmissões entre 550 (0,54%; IC 95%: 0,11-1,58%) mulheres grávidas infectadas pelo HIV. A primeira transmissão ocorreu em 1999, em uma mulher que morava em Mogi das Cruzes, estava na quinta gestação e tinha quatro filhos vivos, não infectados pelo HIV. Soube estar infectada dois anos antes desta gestação e tinha condições sócio-econômicas difíceis, dependendo da ajuda da comunidade e obtenção de cestas básicas para seu sustento. Por conta disso, faltou a várias consultas do pré-natal. Estava em uso de tratamento anti-retroviral antes de engravidar, porém era pouco aderente. No período da concepção esta paciente tomava zidovudina e lamivudina, tinha 25.000 cópias/ml e CD4+ de 120 células/mm3. A primeira consulta no pré-natal especializado ocorreu com 16 semanas de gestação e permanecia em uso de zidovudina e lamivudina; com 22 semanas o esquema anti-retroviral foi trocado para estavudina, didanosina e nelfinavir. Durante a gestação, sua carga viral de HIV variou entre 16.000 cópias/ml e 24.000 cópias/ml no peri-parto, quando foi submetida a cesárea eletiva, realizada com 38 semanas. A criança nasceu sem alterações, sexo masculino, peso de 2990 gramas, apgar de 9/9 no primeiro e quinto minutos respectivamente, New Ballard 38 6/7 semanas e teve alta com a mãe. Recém-nascido apresentou carga viral de 1.200.000 cópias/ml com seis semanas de vida. Não foi possível definir o momento da transmissão, pois na época não se fazia, rotineiramente, a carga viral do recém nascido até 72 horas pós-parto. Não foi feita genotipagem. O segundo caso de transmissão ocorreu
numa gestante que sabia estar infectada pelo HIV há cinco anos e chegou ao pré-natal especializado em 2002 utilizando zidovudina, lamivudina e indinavir há mais de três anos. Iniciou o pré-natal com 23 semanas de gestação, 3.400 cópias/ml de HIV e CD4+ de 376 células/mm3. Tinha história de aborto espontâneo em 1996 e, em 1997, teve filho do sexo feminino que faleceu após 70 dias com pneumonia. Apesar de tentativas para fazer genotipagem, não houve condições técnicas para sua realização (a amplificação do HIV RNA não foi obtida). Com 31 semanas de gestação, o esquema anti-retroviral foi modificado para estavudina, didanosina e lopinavir/r e, posteriormente, para didanosina, nevirapina e lopinavir/r. A carga viral esteve sempre acima de 1.000 cópias/ml durante toda a gravidez e, com 38 semanas de gestação, momento em que foi realizado cesárea eletiva, estava com 1510 cópias/ml. Recém nascido do sexo feminino, peso 2.820 gramas, apgar de 8 e 9 respectivamente e new ballard 38 3/7 semanas. A carga viral do RN, colhida com 48 horas de nascimento, foi 19.000 cópias/ml e com 30 dias após o parto 51.700 cópias/ml, caracterizando transmissão intra-útero. O terceiro caso ocorreu em uma gestante de 17 anos de idade que estava na segunda gestação sucessiva. Chegou com 20 semanas de gestação, carga viral de 61.200 cópias/ml e iniciou esquema anti-retroviral com zidovudina, lamivudina e lopinavir/r, a partir de 22 semanas de gestação. Indetectou a carga viral após quatro semanas do início do tratamento. Foi internada na enfermaria de Obstetrícia pelo risco de parto prematuro, com mais de 33 semanas de gestação, tendo alta hospitalar em dois dias. Não retornou nas consultas do pré-natal após a alta hospitalar. Duas semanas depois, entrou em trabalho de parto, passando por duas maternidades antes de submeter-se à cesárea de urgência. A primeira carga viral do recém-nascido, colhida após 48 horas do nascimento, foi indetectável e a segunda, colhida com dois meses, foi de 32.300 cópias/ml, caracterizando transmissão intra-parto. Recém-nascido do sexo feminino, pesou 2.100 gramas, apgar de 5 e 8 no primeiro e quinto minuto pós-parto, com New Ballard de 37 semanas. Conforme comunicação pessoal da pediatra que acompanha a criança, a mãe admitiu ter interrompido o tratamento anti-retroviral aproximadamente duas semanas antes do parto.
4.5. Magnitude da exposição ao HIV durante a gravidez e TMF
A mediana de exposição de carga viral no período de 0 a 136/7 semanas foi 10.000 cópias/ml (P25-75 990-54.900 cópias/ml), no período de 14 a 276/7 semanas de gestação foi 7.890 cópias/ml (P25-75 542-42.000 cópias/ml) e no período iniciado na 28a semana de gestação foi inferior a 400 cópias/ml (P25-75 <400-4.870 cópias/ml). No período peri-parto, a mediana de exposição de carga viral foi inferior ao limite de detecção de 400 cópias/ml (P25-75 <400-<400 cópias/ml) (tabela 2).
A carga viral de HIV não era conhecida em onze mulheres no período de 0 a 136/7 semanas, em seis no período de 14 a 276/7 semanas e em 14 pacientes no período peri-parto, sendo excluídas da análise nos respectivos períodos.
Tabela 2. Magnitude de exposição às cargas virais de HIV em gestantes infectadas nos
períodos estudados.
Períodos Mediana 25% 75% Mínimo Máximo
0 a 136/7 semanas 10.000 990 54.900 <400 1.900.000 14 a 276/7 semanas 7.900 547,75 42.625 <400 1.900.000 ≥ 28 semanas <400 <400 4.870 <400 1.900.000 Periparto <400 <400 <400 <400 672.000
As cargas virais também foram categorizadas nos períodos estudados com a finalidade de mostrar com mais clareza a magnitude da exposição destas gestantes ao HIV. Das 550 gestantes infectadas pelo HIV, 17,8% estiveram expostas a cargas virais entre 30.000 e 100.000 cópias/ml e 14,1% expostas a cargas virais maiores que 100.000 cópias/ml nas primeiras 14 semanas de gestação. No período de 14 a 276/7 semanas, 16,5% das gestantes estiveram expostas a cargas virais entre 30.000 e 100.000 cópias/ml e 12,5% acima de 100.000 cópias/ml (gráfico 2).
