RESUMO
Objetivo: Revisar os principais mecanismos imunopatológicos e apresentar uma abordagem prática para o diagnóstico e conduta da alergia à penicilina. Métodos: Revisão não sistemática de artigos originais e revisões indexadas nas bases MEDLINE e LILACS, além de textos clássicos que tratam do tema. Os seguintes descritores foram utilizados: hipersensibilidade a drogas, agentes antibacterianos, penicilina, febre reumática, adolescentes. Resultados: A penicilina é um antibiótico amplamente utilizado na prática clínica com uma incidência de reações alérgicas estimada em 2% por curso de tratamento. Entretanto, a percepção geral de alergia a este medicamento é de 10 a 15%. Convém ressaltar sua importância na prevenção da febre reumática e no tratamento da sífi lis congênita, doenças ainda bastante prevalentes no nosso país e que constituem importante problema de saúde pública. A penicilina pode causar reações através de todos os mecanismos imunológicos descritos por Gell & Coombs. Além da história clínica, os testes diagnósticos in vivo e in vitro são úteis para esclarecimento dos casos suspeitos de alergia à droga. Conclusão: Muitos indivíduos são falsamente rotulados como alérgicos à penicilina. A utilização das ferramentas disponíveis para o diagnóstico correto permitirá o uso seguro deste medicamento de elevada efi cácia e baixo custo.
PALAVRAS-CHAVE
Penicilina, alergia, hipersensibilidade a drogas.
ABSTRACT
Objective: To review the main immuno-pathological mechanisms and present a practical approach to the diagnosis and treatment of penicillin allergies. Methods: non-systematic review of original articles and reviews indexed in the MEDLINE and LILACS databases, in addition to classical texts on this subject. The descriptors used were: drug hypersensitivity, anti-bacterial agents, penicillin, rheumatic fever and adolescents. Results: Penicillin is widely used in clinical practice, with an incidence of allergic reactions estimated at 2% per course of treatment. However, the general perception of allergy to this medicine is between 10% and 15%. Its importance must be stressed for preventing rheumatic fever and treating congenital syphilis, which are diseases still quite prevalent in Brazil, constituting major public health problems. Penicillin can cause reactions through all the immunological mechanisms described by Gell & Coombs. In addition to clinical history, in
vivo and in vitro diagnostic tests are useful for exploring suspected cases of allergy to this drug. Conclusion: Many people
are wrongly labeled as allergic to penicillin. Using the tools available for correct diagnosis will allow the safe use of this medication of high effi cacy and low cost.
KEY WORDS
Penicillin, allergy, drug hypersensitivity.
Alergia à penicilina: aspectos atuais
Penicillin allergy: current aspects
Mara Morelo Rocha Felix1,
Fábio Chigres Kuschnir2
1Mestre em Clínica Médica, Setor de Saúde da Criança e Adolescente da Universidade Federal do Rio de Janeiro (UFRJ), Médica do Setor
de Alergia e Imunologia Pediátrica do Hospital Federal dos Servidores do Estado – RJ.
2Doutor, Professor da Disciplina de Pediatria da Universidade do Estado do Rio de Janeiro (UERJ) e do Programa de Pós-Graduação em
Clínica Médica da Faculdade de Medicina da UFRJ.
Mara Morelo Rocha Felix (maramorelo@gmail.com) – Av. Maracanã, 1523/104, Tijuca – CEP: 20511-000 – Rio de Janeiro – RJ Recebido em 15/08/2011 - Aprovado em 10/09/2011
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INTRODUÇÃO
A penicilina é um antibiótico amplamente utilizado na prática clínica e a incidência de re-ações alérgicas com seu uso é estimada em 2% por curso de tratamento. As reações anafi láticas ocorrem em apenas 0,01% a 0,05% dos pacien-tes tratados. Entretanto, a percepção geral de alergia à penicilina na população é de 10 a 15%1.
Vários indivíduos são falsamente rotulados como alérgicos à penicilina. O relato de reações pode estar associado a distúrbios neurovege-tativos, erupções cutâneas desencadeadas por infecções virais, ou ainda provocadas por outros medicamentos usados concomitantemente com o antibiótico, como os anti-infl amatórios não hor-monais. Além disso, a sensibilização à penicilina pode desaparecer com o decorrer do tempo2.
A penicilina é considerada a primeira esco-lha nas profi laxias primária e secundária da febre reumática e no tratamento da sífi lis. Também está indicada para tratamento das infecções do trato respiratório superior e de tecidos moles, pneumo-nia por Streptococcus pneumopneumo-niae, na glomerulo-nefrite pós-estreptocócica, difteria, entre outras afecções infecciosas3. O diagnóstico incorreto de
alergia à penicilina exclui uma opção terapêutica de elevada efi cácia e baixo custo, aumentando as despesas do tratamento e possibilitando o surgi-mento de cepas de bactérias resistentes4.
EPIDEMIOLOGIA DAS
REAÇÕES À PENICILINA
As reações adversas a drogas (RAD) atin-gem cerca de 15% dos pacientes hospitalizados. Já as reações alérgicas, também denominadas reações de hipersensibilidade, constituem 6 a 10% de todas as RAD5.
Entre os antibióticos, o grupo dos beta-lactâ-micos é o mais prescrito, representando também a causa mais comum de reações adversas às dro-gas mediadas por mecanismos imunológicos6,7.
As reações alérgicas a antibióticos estão associadas à alta morbimortalidade e custos
elevados para o sistema de saúde5, 8. Qualquer
órgão do corpo pode ser afetado, porém o en-volvimento cutâneo é o mais comum. Estudo de Bigby et al. compreendendo o período de 1975 a 1982 mostrou uma frequência de 2,2% de re-ações alérgicas cutâneas a drogas em pacientes hospitalizados, sendo a amoxicilina o agente mais frequentemente envolvido8.
Em relação às reações anafi láticas, um estu-do prospectivo multicêntrico avaliou a incidência de reações alérgicas à penicilina em pacientes com febre reumática em uso de penicilina ben-zatina para profi laxia secundária. Dos 1.790 pa-cientes incluídos, houve quatro episódios de ana-fi laxia, representando uma incidência de 0,2%, e apenas um óbito, com incidência de 0,05%9.
O padrão de consumo de antibióticos tem mudado ao longo do tempo e estudos recentes têm mostrado que a penicilina não é mais o be-ta-lactâmico mais prescrito em países da Europa e EUA, sendo substituída pela amoxicilina.Além disso, o consumo de cefalosporinas também vem aumentando. Esta mudança de padrão se refl ete nas reações alérgicas, com aumento na frequência de reações alérgicas às aminopenici-linas e cefalosporinas6.
REAÇÕES ADVERSAS ÀS DROGAS
As reações adversas às drogas (RAD) são defi nidas, de acordo com a Organização Mun-dial da Saúde (OMS), como todas as consequên-cias não terapêuticas do uso de uma medicação, exceto falência terapêutica, envenenamento acidental ou intencional e abuso de drogas. Tais reações são didaticamente classifi cadas em: rea-ções previsíveis e não previsíveis10.As reações previsíveis constituem cerca de 80% das reações adversas, e baseiam-se nas propriedades farmacológicas da droga. A super-dosagem ou toxicidade é defi nida como efeito tóxico da droga relacionado à concentração sis-têmica ou local da droga. Pode ser resultante de uma dose em excesso, tomada acidentalmente ou deliberadamente, como por exemplo,
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se hepática por acetaminofeno. Efeitos colaterais são as reações adversas mais comuns. Ocorrem em doses usuais e são decorrentes das ações far-macológicas da droga diferindo do efeito tera-pêutico desejado, como por exemplo sedação com anti-histamínicos de primeira geração. Os efeitos secundários são consequências indiretas da ação farmacológica primária da droga, como por exemplo clindamicina levando à colite pseu-domembranosa por Clostridium diffi cile. A intera-ção medicamentosa é defi nida como a modifi ca-ção do efeito de uma droga pelo uso anterior ou concomitante de outra medicação, por exem-plo, eritromicina e fl uconazol3,10.
As reações não previsíveis correspondem a 20-25% das reações adversas a drogas. Hiper-sensibilidade (alergia) é defi nida como uma re-ação imunologicamente mediada no paciente previamente sensibilizado. A idiossincrasia é ca-racterizada como um efeito não esperado e não relacionado à ação farmacológica do medica-mento, por exemplo, dapsona causando anemia hemolítica em um paciente com defi ciência de G6PD. A intolerância é o efeito indesejado que ocorre com doses pequenas ou terapêuticas de um medicamento, por exemplo, tinnitus induzi-do pela aspirina. As reações pseuinduzi-do-alérgicas ou anafi lactoides são reações sistêmicas imediatas, com quadro clínico semelhante ao da anafi la-xia, porém não são mediadas por IgE, como por exemplo, reações por contraste iodado3,10.
Atu-almente, o termo anafi lactoide está em desuso, pois a reação requer tratamento semelhante ao da anafi laxia mediada por IgE.
MECANISMOS IMUNOLÓGICOS
DAS REAÇÕES À PENICILINA
As reações alérgicas podem ocorrer através de todos os mecanismos descritos por Gell & Coombs. Entretanto, algumas não são classifi cá-veis devido ao desconhecimento do mecanismo imunológico envolvido11.
Segundo a classifi cação original de Gell & Coombs, o mecanismo de hipersensibilidade do
tipo I é mediado por anticorpos do tipo IgE. São as reações imediatas, do tipo anafi lático como, por exemplo, a urticária, o angioedema e a ana-fi laxia. As reações de hipersensibilidade do tipo II são mediadas por anticorpos IgG e IgM, e tam-bém por complemento. São as chamadas reações citotóxicas, como, por exemplo, as citopenias imunes (anemia hemolítica, trombocitopenia) e algumas infl amações de órgãos. As reações de hipersensibilidade do tipo III são mediadas por imunocomplexos, com a participação do sistema complemento. Exemplos deste mecanismo são as vasculites e a doença do soro. Por último, o canismo de hipersensibilidade do tipo IV é me-diado por células. São as reações tardias, como a dermatite de contato e alguns exantemas10.
Pichler e colaboradores propuseram uma subclassifi cação das reações do tipo IV de Gell & Coombs. O tipo IVa seria determinado por um pa-drão Th1, semelhante ao que ocorre em resposta à tuberculina. O tipo IVb seria constituído por um padrão Th2, com níveis elevados de IL5 e eosinofi -lia. O tipo IVc seria constituído por células T CD4+ citotóxicas, que contêm citolisinas, e estão presen-tes no exantema maculopapular, e por células T CD8+ que, além de conter citolisinas, expressam Fas-Ligante (mediador de apoptose) quando ati-vadas, como ocorre no exantema bolhoso. O tipo IVd seria determinado por células produtoras de IL-8 (fator quimiotático de neutrófi los), levando ao acúmulo de neutrófi los nas lesões12.
A penicilina pode causar reações através de todos mecanismos descritos acima10.
ANTIGENICIDADE DA PENICILINA
A penicilina é uma substância de baixo peso molecular e precisa se ligar covalentemen-te a macromoléculas para produzir complexos hapteno-proteína e induzir uma respostaimu-ne2,3,13. Seus determinantes antigênicos são:
a) Determinante antigênico principal: corres-ponde a 95% dos antígenos penicilínicos e é constituído pelo benzilpeniciloil (BPO), resultante da rotura do anel beta-lactâmico
e da ligação com proteínas plasmáticas e teciduais13. Para a utilização deste reagente
na realização de testes alérgicos, o deter-minante peniciloil é ligado em laboratório a um carreador fracamente imunogênico, a polilisina, para formar a peniciloil polili-sina (PPL), disponível comercialmente em alguns países3. Os anticorpos contra o
gru-po BPO gru-podem ser detectados pelo teste cutâneo e por testes in vitro13.
b) Determinantes antigênicos secundários: cor-respondem a 5% dos antígenos derivados da benzilpenicilina e incluem a própria pe-nicilina e mais de 10 metabólitos (benzilpe-niciloato, benzilpeniloato, ácido benzilpeni-ciloico, etc). Uma mistura de determinantes menores (MDM), disponível comercialmen-te, é utilizada em testes cutâneos13.
FATORES DE RISCO PARA
ALERGIA À PENICILINA
As reações à penicilina ocorrem mais fre-quentemente em mulheres entre 20 e 49 anos de idade e naqueles pacientes com reação prévia ao antibiótico quando submetidos a novos tratamen-tos. A via de administração e a frequência de uso da droga também são variáveis importantes, sen-do encontrada uma frequência maior de reações anafi láticas na administração parenteral e entre os pacientes com exposições intermitentes e repeti-das à penicilina. A presença de atopia não predis-põe o indivíduo ao desenvolvimento de alergia à penicilina, porém, os atópicos sensíveis apresen-tam risco aumentado de reações anafi láticas gra-ves ou fatais. A infecção pelos vírus HIV, Epstein-Baar (EBV) e Citomegalovírus (CMV) e a leucemia linfoide aguda aumentam o risco de erupção máculo-papular induzida pela penicilina10.
REAÇÕES CRUZADAS À PENICILINA
A reatividade cruzada é defi nida como uma resposta imune a um medicamento emum indivíduo previamente sensibilizado com outro fármaco de estrutura similar14.
As penicilinas têm o anel beta-lactâmico fundido à tiazolidina (ácido amino 6-penicilâni-co). Nas cefalosporinas, o anel está fundido à es-trutura 1,3-tiazina. Algumas reações anafi láticas às cefalosporinas são decorrentes de anticorpos direcionados contra as cadeias laterais específi cas nessas moléculas mais do que ao anel beta-lactâ-mico2. As cefalosporinas de 3ª e 4ª gerações
pare-cem estar mais envolvidas em reações IgE-media-das específi cas para estas cadeias e, geralmente, não apresentam reatividade cruzada com os de-terminantes tradicionais da benzilpenicilina15.
Uma revisão de vários estudos sobre o uso de cefalosporinas em pacientes com história de alergia à penicilina mostrou reações à cefalospo-rina em 4,4% dos pacientes com teste cutâneo positivo para penicilina16. O teste cutâneo com
penicilina não é indicador de sensibilização para cefalosporina, a menos que a cadeia lateral da penicilina seja similar à cadeia lateral da cefalos-porina sob investigação17.
Os estudos sobre reatividade cruzada entre penicilina e carbapenêmicos, imipenem e mero-penem, indicam um baixo grau de reatividade cruzada nas reações IgE-mediadas. Os pacien-tes com história de alergia à penicilina e pacien-tespacien-tes cutâneos positivos para penicilina geralmente apresentam testes cutâneos negativos para estes carbapenêmicos e, quando provocados, toleram bem estes compostos17. Portanto, os
carbapenê-micos podem ser usados na maioria dos pacien-tes alérgicos à penicilina18.
MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS DAS
REAÇÕES ALÉRGICAS À PENICILINA
A) IMEDIATASAs reações de hipersensibilidade à penicilina podem ser classifi cadas de acordo com o tempo em que ocorrem após a administração da droga2,3.
As reações imediatas geralmente ocorrem em até 1h após a administração da droga e se traduzem clinicamente por urticária com ou
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sem angioedema, e anafi laxia. A urticária carac-teriza-se por pápulas pruriginosas transitórias disseminadas pelo corpo6, 7. A anafi laxia é defi
-nida como sendo uma reação alérgica grave, de início rápido e que pode levar ao óbito. O pa-ciente pode apresentar sintomas como prurido nas palmas e plantas que se torna generalizado, eritema, urticária, dispneia, hipotensão, taqui-cardia e perda da consciência6.
As reações imediatas são geralmente IgE-mediadas, e frequentemente direcionadas con-tra os determinantes antigênicos secundários da penicilina2, 3. Entretanto, é importante lembrar
que algumas reações IgE-mediadas podem ocor-rer após 1 hora da administração da droga18.
B) TARDIAS
As reações tardias ou não imediatas ocor-rem após 1 hora da administração, e envolvem um amplo espectro de patologias. São as rea-ções mais comuns, sendo frequentemente me-diadas por células T18.
O tipo mais frequente é a erupção macu-lopapular ou morbiliforme, caracterizada por máculas e pápulas eritematosas, afetando prin-cipalmente tronco e extremidades proximais. É observada em cerca de 2% dos pacientes hospi-talizados, e geralmente aparece após 2 a 9 dias da introdução da droga18.
Uma doença rara que pode ser causada por aminopenicilinas é a chamada PEGA (Pustulose Exantemática Generalizada Aguda). Caracteriza-se por pústulas cutâneas estéreis, de 1 a 3 mm de diâmetro, que aparecem após 3 a 5 dias de tratamento. Os pacientes apresentam febre e leu-cocitose importante, algumas vezes com eosino-fi lia. A taxa de letalidade está em torno de 4%18.
Outras duas patologias extremamente gra-ves que podem ser causadas por drogas são as síndromes de Stevens-Johnson (SJS) e a necrólise epidérmica tóxica (NET) ou síndrome de Lyell. São caracterizadas por exantema macular erite-matoso ou purpúrico que evolui para formação de bolhas. As mucosas, mais comumente labial, genital e a conjuntiva ocular, estão envolvidas. A extensão da pele afetada é < 10% na SJS e >
30% na NET, com uma sobreposição SJS/NET quando o destacamento cutâneo está entre 10 e 30%. A taxa de letalidade é cerca de 10% na SJS e maior que 30% na NET18.
A síndrome de hipersensibilidade a drogas ou DRESS (drug rash with eosinophilia and syste-mic symptoms) é uma doença sistêsyste-mica grave caracterizada por exantema macular, edema centrofacial eritematoso, mal-estar, febre, linfa-denomegalia e envolvimento de outros órgãos, incluindo hepatite e nefrite, respectivamente em 50% e 10% dos casos e, mais raramente, pneu-monite, colite e pancreatite. A eosinofi lia é um achado importante (> 1,5 x 109 eosinófi los/L). A
taxa de letalidade é de aproximadamente 10%. É interessante notar que a DRESS é causada por um número limitado de drogas, como os anti-convulsivantes, alopurinol e as sulfonamidas. Os beta-lactâmicos não são comumente relatados como causa desta reação, porém já existem rela-tos de casos após o uso deste grupo de antibióti-cos, principalmente as cefalosporinas19.
Outras reações de hipersensibilidade de aparecimento tardio são a nefrite intersticial, as citopenias e a doença do soro-símile. A doença do soro apresenta manifestações como febre, ar-tralgias, exantema macular e urticariforme, e lin-fadenopatia. Anteriormente, com o uso de soro heterólogo, era comum o seu aparecimento 1 a 3 semanas após a administração deste compos-to imunobiológico. Atualmente, as penicilinas e as cefalosporinas são as causas mais comuns de doença do soro-símile, com um período de la-tência de 6 a 8 horas. Esta apresentação clínica geralmente é autolimitada, com duração média de 1 a 2 semanas18.
DIAGNÓSTICO DE
ALERGIA À PENICILINA
O diagnóstico de alergia à penicilina deve ser avaliado, primeiramente, através de uma his-tória clínica detalhada. Assim, pode-se classifi car as reações de hipersensibilidade em imediatas ou não imediatas.A reatividade cutânea IgE-mediada diminui com o tempo e os testes cutâneos diagnósticos podem se tornar negativos. Por esta razão, é im-portante avaliar o tempo entre a ocorrência da re-ação clínica e a avalire-ação pelo especialista. Outros dados relevantes são: idade; sexo; história pessoal de atopia e hipersensibilidade documentada a ou-tras drogas; história familiar de alergia a drogas; outras drogas usadas no momento da reação; a patologia para a qual o paciente estava tomando a medicação; a última vez que o paciente tolerou qualquer tipo de beta-lactâmico; quantos dias de tratamento e qual a dose que o paciente estava tomando antes da reação; qual foi o tratamento da reação e a ocorrência de episódios prévios de reação à penicilina e outros beta-lactâmicos6.
TESTES PARA AVALIAÇÃO DE
ALERGIA À PENICILINA
A hipersensibilidade IgE-mediada é avalia-da, além da história clínica, por testes diagnós-ticos in vivo, que são os testes cutâneos de leitu-ra imediata (puntuleitu-ra e intleitu-radérmico) e in vitro (dosagem de IgE específi ca sérica e o Teste de Ativação Basofílica). Alguns exames laboratoriais como o Teste de Ativação Basofílica (baseado na quantifi cação por citometria de fl uxo da expres-são de CD63 ou CD203c induzida por drogas) estão disponíveis apenas em centros especiali-zados. Em casos selecionados, como etapa fi nal no processo diagnóstico, o teste de provocação oral pode ser necessário. Mais frequentemente, estes testes são realizados para estabelecer uma alternativa segura de tratamento18.
A) TESTES CUTÂNEOS DE LEITURA IMEDIATA Os testes cutâneos de leitura imediata são rápidos, de fácil execução, baixo custo e segu-ros. Para avaliação de alergia à penicilina é o mé-todo mais conveniente e adequado13. De
qual-quer modo, é essencial que estes testes sejam realizados por pessoal treinado e em ambiente com suporte adequado para reversão de uma eventual reação anafi lática. A incidência de
rea-ção sistêmica adversa durante o teste com peni-cilina é menor que 1%20.
Estes testes não têm valor e não devem ser realizados em pacientes com história de re-ação não IgE-mediada grave à penicilina, como por exemplo: hepatite, nefrite, síndrome de Stevens-Johnson, necrólise epidérmica tóxica e dermatite exfoliativa grave13.
Os consensos sobre a realização dos tes-tes aconselham a realização dos mesmos entre 6 semanas e 6 meses após a reação aguda de hipersensibilidade, pois o intervalo após a rea-ção permite a resolurea-ção dos sintomas clínicos e o clearance da droga suspeita17.
Algumas medicações devem ser descon-tinuadas antes da realização dos testes, como por exemplo: anti-histamínicos, cinco dias, e β-bloqueadores, 48 horas. Os glicocorticoides, se utilizados em longo prazo, devem ser evita-dos por 3 semanas antes evita-dos testes e, se utiliza-dos por curto prazo, em altas utiliza-doses, devem ser evitados por 1 semana. Os pacientes devem es-tar sem febre e sem qualquer doença infecciosa ou infl amatória ativa6, 17.
Os testes cutâneos podem ter resultados falso-positivos, ou seja, a resposta ao teste é in-terpretada como positiva, mas o paciente não desenvolve sintomas se reexposto à droga. Entre as possibilidades para ocorrência deste achado temos: (1) o paciente é sensibilizado e pode ter anticorpos IgE específi cos de baixa afi nidade, que não levam à reação clínica; (2) a droga pode causar degranulação mastocitária espontânea (ex. opiáceos ou quinolonas); (3) o reagente do teste está muito concentrado; (4) o paciente pos-sui dermografi smo; (5) interpretação errônea do teste, com leitura do eritema e não da pápula; (6) ausência de controles negativos e positivos17.
Os testes também podem ter resultados fal-so-negativos. As causas podem ser as seguintes: (1) aplicação de pequena quantidade de antíge-no, seja por diluição inapropriada ou perda de potência; (2) técnica inapropriada, ex: introdu-ção inadequada de antígeno; (3) efeitos de medi-cações que bloqueiam a resposta, como os anti-histamínicos; (4) leitura inadequada do teste17.
É importante lembrar que alguns dos cofa-tores presentes no momento da reação, como, por exemplo, infecções virais ou interações com outras drogas, podem não mais estar presentes no momento do teste17.
Atualmente, em nível mundial, somen-te dois laboratórios comercializam os reagen-tes para investigação de hipersensibilidade à penicilina21,22. O Ministério da Saúde do Brasil
(MS) recomenda como alternativa diagnóstica a utilização do teste com penicilina G potássi-ca (benzilpenicilina) na concentração 10.000 UI/ml, uma vez que os reagentes PPL e MDM não estão disponíveis comercialmente em nosso meio. Outra solução sugerida pelo MS é a mistu-ra de determinantes menores, realizada atmistu-ravés da mistura de benzilpenicilina e benzilpenicilo-ato de sódio. Entretanto, os autores propõem na prática a realização do teste com penicilina G 10.000 UI/ml, pois o preparo desta solução é disponível mesmo em serviços de menor com-plexidade, diferentemente do preparo da MDM que necessita de manipulação em laboratório13.
A sensibilidade do teste cutâneo é estima-da em 22% para o PPL e 21% para o MDM, 43% para a amoxicilina, e 33% para a ampi-cilina. A combinação destes quatro reagentes
eleva a sensibilidade para 70%. Por outro lado, a especifi cidade individual de cada reagente é estimada em 98-99%, e de 97% quando utili-zados em conjunto6.
Estima-se que a penicilina G ou benzilpe-nicilina, utilizada como reagente único, é capaz de identifi car em torno de 15% dos indivíduos sensíveis, sendo estes pacientes mais propensos a desenvolver reações anafi láticas graves à penicili-na13. Embora apresente baixa sensibilidade, como
os demais reagentes utilizados, a especifi cidade dos testes cutâneos com penicilina G potássica é alta, em torno de 95-97%, sendo de grande utilidade na exclusão do diagnóstico de alergia à penicilina23. Assim, na indisponibilidade do PPL
e MDM, o teste com penicilina G (10.000 UI/ml) pode ser considerado um teste compensatório24.
Os testes devem ser realizados na superfície volar do antebraço, iniciando-se com o teste de puntura. Aplica-se uma gota de cada reagente com distância mínima de 2 cm. O preparo da so-lução de penicilina G potássica 10.000 UI/ml está descrito nos quadros 1 e 2. Utilizam-se ainda con-troles negativo (soro fi siológico) e positivo (clori-drato de histamina - 10 mg/ml). A puntura deve ser feita com lancetas descartáveis e individuais para cada extrato e leitura após 15-20 minutos.
Quadros 1 e 2. PREPARO DO REAGENTE: SOLUÇÃO DE PENICILINA G POTÁSSICA 10.000 UI/ML
1 – Frasco de penicilina G com 1.000.000 UI
Frasco de Penicilina G potássica com 1 milhão de unidades Solução Estoque
(validade 7 dias)
Reconstituir 1 frasco de 1.000.000 UI com 9,6 ml de soro fi siológico 0,9%. A
solução estoque conterá 100.000 U/ml. Manter sob refrigeração (2 a 8oC).
Solução Diária = Solução Final (validade 24h)
Aspirar 1 ml da solução acima e diluir em 9 ml de soro fi siológico. A solução
fi nal conterá 10.000 UI/ml. Manter sob refrigeração (2 a 8oC).
Adaptado do Manual de Testes de Sensibilidade à Penicilina - MS.
2 – Frasco de penicilina G com 5.000.000 UI
Frasco de Penicilina G potássica com 5 milhões de unidades Solução Estoque
(validade 7 dias)
Injetar 8 ml de soro fi siológico 0,9% no frasco. Cada 1 ml conterá 500.000 UI de penicilina G. Aspirar 2 ml do frasco e diluir em 8 ml de soro fi siológico. A
solução estoque conterá 100.000 U/ml. Manter sob refrigeração (2 a 8oC).
Solução Diária = Solução Final (validade 24h)
Aspirar 1 ml da solução acima e diluir em 9 ml de soro fi siológico. A solução
fi nal conterá 10.000 UI/ml. Manter sob refrigeração (2 a 8oC).
São considerados positivos aqueles com pápulas ≥ 3 mm, na presença de controle negativo igual a zero. Nos casos em que a puntura é negativa, realiza-se teste intradérmico (TID) com 0,02 ml de soro fi siológico e a penicilina G na mesma concentração do teste de puntura. O TID é con-siderado positivo se o tamanho da pápula inicial aumenta ≥ 3 mm após 15-20 minutos6,13.
B) DOSAGEM DE IgE ESPECÍFICA SÉRICA
No diagnóstico de reações de hipersensibi-lidade imediata à penicilina, dispomos ainda dos testes in vitro, como a dosagem de IgE específi ca para penicilina G e V. Os métodos mais utiliza-dos são os imunoensaios: ELISA (Enzyme Linked Immunosorbent Assay), RIA (Radio Immunoassay) ou FEIA (Fluorometric Enzyme Immunoassay), e os mais validados são o RIA, principalmente por RAST (Radio Allergosorbent Test), e o FEIA. Todos são baseados na detecção do complexo hapteno-carreador-anticorpo. A desvantagem do RIA é a utilização de um isótopo que necessi-ta de equipamentos laboratoriais especiais6.
O método FEIA é disponível mundialmente e baseia-se no seguinte: a droga de interesse é aco-plada covalentemente ao ImmunoCAP® e reage com a IgE específi ca do soro do paciente. A con-centração da IgE varia de 0,35 a 100 kUA/l, com valor de corte ≥ 0,35 kUA/l para resultados
posi-tivos e < 0,35 kUA/l para resultados negativos6. A
sensibilidade deste método varia de 37,9% a 54% e a especifi cidade de 86,7 a 100%7.
A maioria dos pesquisadores concorda que os testes in vivo superam os testes in vitro, pois têm maior sensibilidade, menor custo e maior disponibilidade25.
C) TESTES DE PROVOCAÇÃO
O teste de provocação a droga (TPD) é de-fi nido como a administração controlada de uma droga para diagnosticar reações àquela droga, seja de natureza imunológica ou não. A vanta-gem é que o TPD permite testar um paciente com seu metabolismo individual e respectivos fatores imunogenéticos. Pode reproduzir sinto-mas alérgicos e outras reações adversas. É
con-siderado o “padrão-ouro” diagnóstico, porém seu uso é limitado pela possibilidade de reações graves e incontroláveis26.
Todo TPD deve ser precedido de uma ava-liação risco versus benefício individualizado. Não deve ser realizado em pacientes de alto risco, por exemplo: infecção aguda; asma não contro-lada; comorbidades cardíaca, renal, hepática ou outras; ou em gestantes. Exceção deve ser dada para pacientes cuja droga suspeita é indispen-sável para o tratamento, como é o caso da sus-peita de alergia à penicilina em pacientes com neurossífi lis ou sífi lis gestacional26.
As cinco principais indicações para realiza-ção de TPD incluem: (1) excluir hipersensibilida-de na presença hipersensibilida-de história não sugestiva e em pacientes com sintomas inespecífi cos; (2) esta-belecer diagnóstico conclusivo na presença de história sugestiva, porém com testes diagnós-ticos negativos, inconclusivos ou indisponíveis, por exemplo, erupção maculopapular durante tratamento com aminopenicilina; (3) excluir re-ação alérgica imediata, exemplo: paciente com exantema após aminopenicilina e testes cutâne-os e in vitro negativcutâne-os; (4) fornecer uma alterna-tiva segura farmacologicamente ou droga não relacionada na presença de hipersensibilidade confi rmada, como por exemplo, possibilitar o uso de outros antibióticos nos pacientes alérgi-cos aos beta-lactâmialérgi-cos; (5) excluir reatividade cruzada de drogas relacionadas na presença de hipersensibilidade confi rmada, por exemplo, ex-cluir reatividade à cefalosporina num paciente alérgico à penicilina26.
O TPD nunca deve ser realizado em pacien-tes que tiveram reações graves a drogas, como por exemplo: síndrome de Stevens-Johnson, ne-crólise epidérmica tóxica, síndrome de hipersen-sibilidade induzida por droga (DRESS), vasculite, nefrite, hepatite, entre outras26.
Apenas em casos selecionados, como os citados anteriormente, haverá necessidade do TPD. O paciente deve estar sob observação ri-gorosa e a equipe médica e o local devem estar preparados para o tratamento de uma eventual reação durante a realização do TPD26.
Por último, é importante ressaltar a diferen-ça entre o TPD, que é um método diagnóstico, e a dessensibilização. A dessensibilização é um procedimento terapêutico realizado em um pa-ciente sensibilizado que necessita de uma me-dicação, sem alternativas disponíveis para seu tratamento26.
TRATAMENTO DAS REAÇÕES
ALÉRGICAS À PENICILINA
Qualquer unidade de atenção básica à saú-de saú-deve dispor saú-de pessoal capacitado para o diagnóstico e tratamento de reações alérgicas, assim como de material necessário à sua abor-dagem. Toda reação leve ou moderada pode ser manejada na própria unidade. No caso de uma reação grave, como a anafi laxia, as medidas iniciais devem ser feitas na unidade de atenção básica, após as quais o paciente deverá ser enca-minhado para um serviço de referência3, 13.
TRATAMENTO DAS REAÇÕES
ANAFILÁTICAS
A anafi laxia após a administração de penici-lina é um evento raro. Entretanto, constitui uma emergência médica, pois é uma reação alérgica grave e que pode levar à morte. O mais impor-tante diante de um quadro de anafi laxia é a ins-tituição de um tratamento adequado e rápido.
A epinefrina é a droga de escolha para tra-tamento da anafi laxia. Deve ser administrada por via intramuscular, preferencialmente na face late-ral da coxa, na concentração de 1:1.000, dose de 0,01 ml/kg até o máximo de 0,3 ml em crianças e 0,3 a 0,5 ml em adultos. Podem ser feitas até três doses com intervalos de 15 a 20 minutos27.
Outros medicamentos podem auxiliar no manejo da anafi laxia. Os anti-histamínicos anti-H1, como a prometazina, são importantes quando estão presentes urticária, angioedema, obstrução de vias aéreas superiores,
hipersecre-ção brônquica e hipotensão. Os corticosteroides agem em 4 a 6 horas, e atuam na fase tardia da anafi laxia, inibindo a progressão da urticária e o angioedema3, 13.
Caso o paciente apresente hipotensão, deve-se colocá-lo em posição supina com as pernas ele-vadas e administrar fl uidos intravenosos imedia-tamente. Em situação de difi culdade respiratória, o paciente deverá fi car em decúbito dorsal com o pescoço em extensão, e ser oferecida oxigenio-terapia. Se houver sibilância, iniciar nebulização com beta-agonistas. Se o paciente mantiver hipo-tensão, administrar fl uidos intravenosos3,13.
DESSENSIBILIZAÇÃO
A dessensibilização para alergia a medica-mentos é defi nida como a indução temporária de uma ausência de resposta clínica a antígenos de drogas. A reintrodução gradual de pequenas doses da droga a intervalos fi xos permite a ad-ministração de doses terapêuticas plenas, prote-gendo os pacientes da anafi laxia28,29.As primeiras dessensibilizações realizadas para reações de hipersensibilidade tipo I em pa-cientes alérgicos à penicilina foram desenvolvidas há cerca de 50 anos. De um modo geral, a con-duta inicial em pacientes com história de hiper-sensibilidade IgE-mediada e testes cutâneos po-sitivos para reagentes de penicilina é evitar o uso de beta-lactâmicos como penicilina, amoxicilina, ampicilina, e cefalosporinas28. Entretanto, alguns
pacientes necessitam deste grupo de antibióti-cos e não possuem alternativa terapêutica com a mesma efi cácia. Para estes casos selecionados, a dessensibilização está indicada. É importante res-saltar que a dessensibilização é um procedimento de risco e somente deve ser realizada com con-sentimento e em ambiente hospitalar13.
Acredita-se que a dessensibilização oral seja mais segura, simples e fácil que a endovenosa13.
Existem protocolos específi cos de dessensibili-zação oral para pacientes alérgicos à penicilina, como o descrito por Wendel e colaboradores30.
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CONCLUSÃO
As penicilinas são antibióticos de extrema utilidade na prática clínica. Convém ressaltar sua importância na prevenção da febre reumática e no tratamento da sífi lis, doenças ainda bastan-te prevalenbastan-tes no nosso meio e que constituem grandes problemas de saúde pública.
As reações anafi láticas verdadeiras à peni-cilina são eventos raros. O benefício da utiliza-ção da penicilina supera, em muito, os riscos de reações alérgicas.
O diagnóstico correto de alergia à penicili-na, através de uma história clínica detalhada e dos testes in vivo e in vitro disponíveis no nosso meio, poderá permitir o uso seguro deste medi-camento de elevada efi cácia e baixo custo.
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