AVALIAÇÃO DA ASSOCIAÇÃO TILETAMINA-ZOLAZEPAM EM CÃES
DE TRÊS DIFERENTES FAIXAS ETÁRIAS
EVALUATION OF THE TILETAMIN-ZOLAZEPAM ASSOCIATION IN DOGS OF THREE DIFFERENT AGES
J.R.B. MELLO1 & M.R.O. CORDEIRO. 2
1 Professor Adjunto do Departamento de Farmacologia, Instituto de Ciências Básicas da Saúde, UFRGS. Rua Sarmento Leite 500, Porto Alegre, RS, 90050-170. Email: jmello@vortex.ufrgs.br
2 Mestre em Ciências Veterinárias, CPG Ciências Veterinárias UFRGS.
RESUMO
Foram avaliados os efeitos da administração intramuscular da associação de tiletamina (6,6mg.kg -1) e zolazepam (6,6mg.kg-1) sobre as funções
respiratória e cardiocirculatória, atividade enzimática, temperatura corporal e tempos de sono, em cães de três faixas etárias (filhotes, jovens e adultos). As variáveis avaliadas desde o período pré-anestésico, até o retorno à deambulação mostraram que a associação tiletamina-zolazepam: diminui a freqüência respiratória de cães filhotes; eleva a pO2 de cães adultos e jovens e a saturação de oxiemoglobina de cães jovens; causa taquicardia sinusal nas três faixas etárias; não acarreta modificações significativas sobre a atividade das enzimas creatina quinase (CK), fosfatase alcalina (ALP) e alanina aminotransferase (ALT) nas três faixas; diminui a temperatura corporal de cães adultos e jovens e, no grupo de filhotes determina menor tempo de sono do que nos grupos de cães jovens e adultos. Os resultados obtidos não destacam risco adicional para a utilização da associação em filhotes ou jovens. Descritores: tiletamina-zolazepam, filhotes, cães jovens, cães adultos, anestesia
ABSTRACT
The propose of this study was to investigate the effects of the association of tiletamine (6,6mg.kg-1)
and zolazepam (6,6mg.kg-1) on the respiratory and
cardiocirculatory function, enzymatic activity, body temperature and sleeping time when administered IM in dogs of three different ages (adult dogs, young dogs and puppies). The investigated parameters were ob-served in the preanesthetic period, and after the drug administration, until the return of walking and shows: reduction of respiratory rate in puppies, pO2 elevation in adult and young dogs, sinus tachycardia in the dogs of all ages, elevation of body temperature in adult and young dogs and reduction of the sleeping time in pup-pies. The enzymatic activity of CK, ALP and ALT was not changed significantly in all ages. The results didn’t show any additional risk in the association use in pup-pies and young dogs.
Key words: tiletamine-zolazepam, puppies, young dogs, adult dogs, anesthesia
INTRODUÇÃO
O processo de biotransformação de fármacos consiste em tornar as moléculas hidrossolúveis para que sejam mais facilmente eliminadas do organismo. Fatores como espécie, idade, variações individuais, genética, saúde do animal, peso e estado nutricional são capazes de interferir neste processo. Além da biotransformação, a idade afeta outros fatores ligados à farmacocinética como:absorção, distribuição e excreção de fármacos
(HAMMERLEIN et al., 1998). Segundo BILL
(1997), recém-nascidos e animais muito jovens, com menos de 6 semanas de idade, tendem a ser menos tolerantes a certas drogas do que animais adultos. Do nascimento até um mês de vida, deficiências no desenvolvimento hepático diminuem a velocidade de metabolização de drogas, com isso, fármacos que em um animal adulto seriam normalmente oxidados, reduzidos ou conjugados com o ácido glicurônico, como parte de sua biotransformação e excreção, acumulam-se no organismo de animais jovens devido ao imaturo funcionamento do sistema microssomal hepático e das rotas de eliminação (AHRENS, 1997) . Respostas diferenciadas à administração de fármacos também podem ocorrer em vista do desenvolvimento gradual das funções fisiológicas, de forma que a partir da décima segunda semana de vida, a maioria das funções circulatórias, hepáticas, renais, de termorregulação e de ventilação já estão bem desenvolvidas no cão (BAGGOT, 1992). Durante o período neonatal, o sistema cardiovascular ainda imaturo tem habilidade limitada para re-sponder ao estresse, tendo o coração do neonato contratilidade relativamente baixa em relação ao adulto (GRANDY & DUNLOP, 1991). Como o débito cardíaco no neonato está diretamente ligado à freqüência, os filhotes só conseguem aumentá-lo em 30%, enquanto os adultos suportam aumentos de até 300% (FRIEDMAN & GEORGE, 1985). Outros fatores fundamentais na resposta diferenciada a fármacos em neonatos e jovens estão
MATERIAL E MÉTODOS
Foram utilizados 28 cães, sem raça definida, de ambos os sexos, provenientes de Sociedades Protetoras dos Animais dos Municípios de São Leopoldo e Porto Alegre. Vinte e quatro horas antes do procedimento anestésico os animais foram examinados clinicamente e utilizados no experimento caso apresentassem exame clínico compatível com a normalidade, segundo STEPHEN & SHERDING (1998). Os animais foram divididos em três grupos experimentais: grupo I, constituído de 10 animais com idades superiores a 2 anos (adultos); grupo II, constituído de 10 animais com idade entre 1 e 2 anos de idade (jovens) e grupo III, constituído de 8 animais com idades entre 4 e 5 semanas de idade (filhotes). No grupo III, a idade foi precisamente determinada pelo acompanhamento do parto das mães. Nos relacionados ao desenvolvimento incompleto do sistema nervoso central e de sua permeabilidade, do sistema nervoso autônomo e do controle vasomotor e termorregulatório e, do funcionamento renal (FRIEDMAN 1972). A associação tiletamina e zolazepam tem sido utilizada com freqüência na indução anestésica de grande variedade de animais domésticos (LIN et al., 1989; LIN 1996). A anestesia produzida pela associação é do tipo cataleptóide, com perda da movimentação voluntária, rigidez e extensão parcial dos membros, sendo o estado dissociativo aparentemente causado pela interrupção dos impulsos no sistema nervoso central e depressão diferenciada em várias áreas do cérebro (AHRENS, 1997). Novas técnicas e condutas na rotina de cães, especialmente nos jovens, tem demandado a necessidade de adequar protocolos terapêuticos e anestésicos. Neste sentido, o presente trabalho visa identificar e descrever as possíveis alterações causadas pela associação anestésica composta por tiletamina e zolazepam em cães de três diferentes faixas etárias.
A atividade das enzimas ALT, CK e ALP foi determinada a partir de amostras de sangue coletadas da veia jugular, em seringas descartáveis de 5ml, e transferidas para tubos de ensaio sem adição de anticoagulante. As amostras foram analisadas em aparelhos digitais automáticos6 e com auxílio de kits7 comerciais
para fotocolorimetria, nos mesmos momentos da coleta de sangue para gasometria.
As variáveis de tempos de sono, medidas em minutos, foram: a) tempo de latência - desde o início da administração até o início dos efeitos farmacológicos (movimentos
pendulares da cabeça, protrusão da língua, ataxia) (BOOTH & McDONALD, 1992); b) tempo decorrido entre a administração até o retorno ao endireitamento postural; c) entre a administração até o retorno ao decúbito esternal; d) desde a administração até o retorno à postura normal; e) desde a administração até o retorno à deambulação (TRACY et al., 1988).
A temperatura corporal foi aferida através da via retal com auxílio de termômetro clínico digital, conforme procedimento descrito por KELLY (1984), nos mesmos tempos da avaliação da freqüência respiratória.
Os dados de tempo de sono foram avaliados através da análise da variância, em delineamento completamente casualizado, e da comparação entre médias pelo teste de Tukey. Os demais dados foram avaliados através da análise da variância e pelo teste T de Student, sendo estabelecido um nível de significância de a = 0,05.
RESULTADOS
Os dados de hemogasometria venosa obtidos e as diferenças encontradas estão resumidos na Tabela 1.
grupos I e II, a idade foi estimada através da avaliação do desgaste da arcada dentária, segundo MERCK (1992). Após jejum alimentar de 8 horas, sem restrição hídrica, receberam por via intramuscular a combinação de tiletamina (6,6mg.kg-1) e zolazepam (6,6mg.kg-1)1.
A função respiratória foi avaliada através da freqüência respiratória em movimentos por minuto imediatamente antes da anestesia, 5, 10, 20, 30, 40 e 50 minutos após a administração da associação anestésica e, pela gasometria sangüínea venosa realizada conforme técnica descrita por LOPES et al. (1996) e analisado em aparelho digital automatizado2 , nos momentos
pré-anestesia, aos 20 e 50 minutos após a administração.
A função cardiocirculatória foi avaliada através do eletrocardiograma (ECG), da aferição da pressão arterial sistólica (PAS) e do tempo de preenchimento capilar (TPC), nos mesmos momentos da avaliação da freqüência respiratória. O eletrocardiograma foi realizado na derivação II de Einthoven (BOLTON, 1975) na velocidade de 50mm/s e sensibilidade de 1mV em aparelho portátil3. A pressão arterial sistólica
foi aferida através de aparelho doppler4, com
transdutor fixado por manguito de esfignomanômetro5 junto à artéria metatarsiana,
sendo medida a pressão sistólica em mmHg. O tempo de preenchimento capilar (TPC) foi avaliado pela compressão digital da mucosa gengival, considerando-se o tempo em segundos para o retorno da coloração prévia.
O pH apresentou diferenças significativas, no período pré-anestésico, entre os grupos de adultos e de filhotes e entre os grupos de jovens e de filhotes. No tempo 20 minutos, foram encontradas diferenças significativas apenas entre os grupos de adultos e de filhotes.
A pvCO2 apresentou diferença
significativa entre os grupos de adultos e de filhotes, no período pré-anestésico. Embora não sendo estatisticamente significativo, houve decréscimo nos valores de pvCO2 no grupo de filhotes em 75% dos animais, entre o período pré-anestésico e o tempo 20 minutos.
O bicarbonato, o CO2 e o excesso de bases (BE) não apresentaram diferenças entre os tempos e as faixas etárias estudadas. O excesso de bases, embora não tenha
apresentado diferenças significativas entre faixas etárias ou tempos, apresentou aumento discreto em seus valores no tempo 20 minutos em todas as faixas etárias.
A pvO2 apresentou diferenças
significativas entre os grupos de adultos e de filhotes, no período pré-anestésico. Também fo-ram observadas diferenças no grupo de adultos, entre o período pré-anestésico e o tempo 20 minutos, e no grupo de jovens, entre o período pré-anestésico e o tempo 20 minutos, e entre o
período pré-anestésico e o tempo 50 minutos. Em todos os grupos houve aumento nos valores de pvO2, 20 minutos após a administração da associação TZ.
A saturação de oxiemoglobina apresentou diferenças significativas entre os grupos de adultos e de filhotes e entre os grupos de jovens e de filhotes, no período pré-anestésico e no tempo 20 minutos. Também foram observadas diferenças no grupo de jovens, en-tre o período pré-anestésico e o tempo 20 minutos
PH Adultos 7,35±0,02 a 7,36±0,01 a 7,33±0,01 a Jovens 7,32±0,01 a 7,32±0,03 ab 7,32±0,02 a Filhotes 7,26±0,02 b 7,28±0,02 b * p.vCO2 Adultos 45,9±1,5 a 44,9±1,6 a 46,7±1,5 a (mmHg) Jovens 48,9±1,9 ab 48,9±2,5 a 46,3±2,2 a Filhotes 55,4±2,4 b 51,8±2,4 ab * HCO3 Adultos 24,8±0,8 a 24,4±0,8 a 24,3±0,9 a (mEq/l) Jovens 24,6±1,0 a 24,6±1,2 a 23,3±1,3 a Filhotes 24,1±0,8 a 22,4±1,0 a * CO2 Adultos 25,9±0,8 a 26,0±0,9 a 25,7±0,9 a (mEq/l) Jovens 26,1±1,1 a 26,3±1,2 a 24,8±1,3 a Filhotes 25,8±0,9 a 25,4±1,1 a *
Excesso de bases Adultos -1,1±1,0 a -1,0±0,9 a -1,8±0,9 a
(mEq/l) Jovens -1,5±1,2 a -1,3±1,4 a -2,6±1,6 a Filhotes -3,1±1,1 a -3,0±1,1 a * p.vO2 (mmHg) Adultos 44,7±1,9 a 56,8±3,3 c 49,3±3,3 ac Jovens 40,0±1,8 ab 62,3±5,5 c 57,4±4,0 c Filhotes 34,4±1,5 b 45,5±6,3 bc * Saturação de Adultos 76,7±2,7 a 86,5±2,0 ac 79,1±3,6 ad Oxiemoglobina Jovens 71,5±4,2 a 86,3±3,3 c 84,8±2,7 cd (%) Filhotes 56,1±3,7 b 68,5 ±5,5 b *
Variável Grupo Pré (#) 20 minutos 50 minutos
TABELA 1. Valores médios de gasometria e erros padrão da média em cães de três diferentes faixas etárias anestesiados com a
associação tiletamina (6,6 mg . kg-1) – zolazepam (6,6 mg . kg-1), por via intramuscular.
* as coletas para avaliação dos parâmetros de hemogasometria em filhotes foram realizadas apenas nos períodos pré-anestésico e 20 minutos após a administração da associação tiletamina-zolazepam (TZ).
(#) o período pré-anestésico foi considerado como sendo aquele imediatamente anterior à administração da associação TZ. Médias com letras diferentes na mesma linha ou coluna, para cada variável, diferem estatisticamente (p<? 0,05).
A freqüência respiratória apresentou diferenças significativas entre as faixas etárias, em todos os períodos de tempo, entre os grupos de adultos e de filhotes e de jovens e de filhotes. Nos grupos de animais adultos e jovens, houve aumento na freqüência respiratória média dos grupos, enquanto o grupo de filhotes apresentou redução na freqüência respiratória média ao longo do procedimento anestésico.
A t e m p e r a t u r a c o r p o r a l n ã o apresentou diferenças significativas no
período pré-anestésico nos três grupos (Tabela 2). Foi possível observar que o grupo de filhotes não apresentou decréscimo na temperatura corporal média do grupo. Nos grupos de animais adultos e jovens, houve 90% e 80%, respectivamente, de animais com queda na temperatura corporal aos cinco minutos. No mesmo tempo, 50% dos filhotes apresentaram temperaturas superiores e 50% apresentaram temperaturas ligeiramente inferiores àquelas aferidas no período pré-anestésico.
e entre o período pré-anestésico e o tempo 50 minutos. Os grupos de adultos (80% dos animais), jovens (80% dos animais) e filhotes (87,5% dos animais) apresentaram elevação nos valores de saturação de oxiemoglobina no tempo 20 minutos. No tempo 50 minutos, houve aumento nos valores de saturação de
oxiemoglobina nos grupos de adultos (60% dos animais) e jovens (90% dos animais).
Os resultados referentes à freqüência respiratória e temperatura corporal encontram-se resumidos na Tabela 2.
Grupo Adultos Jovens Filhotes Adultos Jovens Filhotes
Pré (#) 23,6 ± 2,8 a 23,6 ± 2,7 a 74,0 ± 8,1 e 38,8 ± 0,1 a 38,8 ± 0,1 a 38,8 ± 0,2 a 5 minutos 31,6 ± 1,5 a 28,0 ± 2,2 a 46,5 ± 3,9 bc 38,4 ± 0,2 be 38,7 ± 0,1 ae 38,7 ± 0,2 ae 10 minutos 28,0 ± 1,9 a 26,0 ± 2,3 a 37,0 ± 3,0 c 38,0 ± 0,2 bd 38,4 ± 0,1 b 38,6 ± 0,2 ab 20 minutos 28,0 ± 1,8 a 28,4 ± 3,1 a 44,5 ± 2,4 cd 37,5 ± 0,3 cd 38,0 ± 0,2 c 38,6 ± 0,2 a 30 minutos 30,0 ± 3,8 a 29,6 ± 3,1 a 49,0 ± 3,8 bd 37,1 ± 0,3 c 37,5 ± 0,2 cd 38,6 ± 0,2 a 40 minutos 28,4 ± 2,8 a 29,2 ± 3,9 a 57,0 ± 5,0 b 36,8 ± 0,3 cf 37,2 ± 0,3 df 38,7 ± 0,2 a 50 minutos 29,2 ± 4,3 a 30,2 ± 4,4 a 54,5 ± 3,9 b 36,6 ± 0,3 cf 36,9 ± 0,3 df 38,8 ± 0,2 a
(#) o período pré-anestésico foi considerado como sendo aquele imediatamente anterior à administração da associação TZ. Médias com letras diferentes na mesma linha ou coluna, para a mesma variável, diferem estatisticamente (p<? 0,05).
Freqüência Respiratória
(movimentos/minuto) Temperatura Corporal (ºC)
Variável Tempo
TABELA 2. Valores médios de freqüência respiratória e de temperatura corporal e erro padrão da média em cães de três diferentes
Pode ser observado na Tabela 2 que os animais dos grupos de adultos e jovens apresentaram hipotermia (caracterizada por temperatura corporal inferior à 38ºC, segundo STEPHEN & SHERDING, 1998) decorrente do emprego da associação TZ, não ocorrendo o mesmo fenômeno no grupo de filhotes.
A freqüência cardíaca foi um dos
A freqüência cardíaca apresentou diferenças significativas entre as faixas etárias, em todos os períodos de tempo observados. No período pré-anestésico e nos tempos 20, 30, 40 e 50 minutos, houve diferenças entre os grupos de adultos e de filhotes e entre os grupos de jovens e de filhotes. Nos tempos cinco e 10 minutos, verificou-se diferenças significativas apenas entre os grupos de jovens e de filhotes. Ainda foram encontradas diferenças no grupo de adultos, entre o período pré-anestésico e os tempos cinco, 10, 20, 30, 40 e 50 minutos, sendo que o mesmo foi observado no grupo de jovens e de filhotes. Em todas as faixas etárias,
houve aumento na freqüência cardíaca em 100% dos animais, entre o período pré-anestésico e o tempo cinco minutos e entre o período pré-anestésico e o tempo 10 minutos. Ao término dos 50 minutos, após a administração da associação TZ, nenhum dos animais apresentou valores de freqüência cardíaca iguais àqueles apresentados no período pré-anestésico.
O tempo de preenchimento capilar e a pressão arterial sistólica apresentaram diferenças significativas. Esses resultados estão resumidos na Tabela 4.
parâmetros que apresentou alterações mais evidentes devido à administração da associação anestésica. Todos os grupos apresentaram aumento na freqüência cardíaca. Os dados de freqüência cardíaca obtidos nos três grupos e as diferenças encontradas entre eles podem ser visualizados na Tabela 3.
Freqüência Cardíaca (bpm)
Tempo/Grupos Adultos Jovens Filhotes
Pré (#) 133,3±13,3 a 105,0±8,7 a 218,8±6,9 b 5 minutos 241,0±19,1 cb 187,5±22,9 b 269,5±10,0 c 10 minutos 236,5±20,8 cb 190,5±21,7 b 275,0±6,8 c 20 minutos 230,0±20,5 b 189,5±20,8 b 281,9±8,4 c 30 minutos 227,0±18,3 b 176,0±21,7 b 282,5±3,4 c 40 minutos 217,0±17,5 b 176,5±19,0 b 286,9±7,2 c 50 minutos 210,0±17,7 b 169,0±15,3 b 280,6±6,2 c
TABELA 3. Valores médios de freqüência cardíaca e erro padrão da média em cães de três
diferentes faixas etárias anestesiados com a associação tiletamina (6,6 mg . kg-1) – zolazepam (6,6 mg . kg-1), por via intramuscular.
(#) o período pré-anestésico foi considerado como sendo aquele imediatamente anterior à administração da associação TZ.
Na Tabela 4, pode-se observar que houve decréscimo no tempo de preenchimento capilar nas faixas etárias estudadas a partir do tempo cinco minutos, não havendo retorno aos valores médios basais após 50 minutos, embora mantendo-se sempre dentro dos valores normais para a espécie canina.
O monitoramento da pressão arterial sistólica mostra que houve diferenças significativas no tempo cinco minutos, entre os
grupos de adultos e de filhotes e entre os grupos de jovens e de filhotes. Houve aumento na pressão arterial sistólica entre o período pré-anestésico e o tempo cinco minutos. A diferença foi estatisticamente significativa no grupo de animais jovens.
Os tempos de sono observados nos grupos estudados apresentaram diferenças significativas entre as faixas etárias estudadas, como se pode visualizar na Tabela 5.
Grupo Adultos Jovens Filhotes Adultos Jovens Filhotes
Pré (#) 2,5±0,2 a 2,3±0,2 a 2,1±0,1 a 169,0±15,0 a 155,0 ± 9,2 a 133,8±12,1 ac 5 minutos 2,1±0,2 ab 2,1±0,1 a 1,8±0,2 ac 191,0±15,5 ad 202,0±17,6 d 133,8±15,6 bc 10 minutos 1,9±0,1 b 2,0±0,2 ab 1,8±0,2 abc 176,0±17,9 a 177,5±16,6 ad 143,8±13,8 ac 20 minutos 1,9±0,1 b 2,0±0,2 ab 1,6±0,1 c 168,5±18,0 a 187,0±17,7 ad 140,0±5,7 ac 30 minutos 1,9±0,1 b 1,9±0,1 ab 1,6±0,1 bc 164,5±18,6 a 176,5±6,1 ad 140,0±13,6 ac 40 minutos 1,9±0,1 b 1,9±0,1 ab 1,6±0,1 bc 166,0±18,5 a 169,0±7,5 ad 133,8±13,1 ac 50 minutos 1,9±0,1 b 1,9±0,1 ab 1,6±0,1 bc 173,0±16,1 a 172,0±8,4 a 137,5±11,1 ac Tempo de Preenchimento Capilar (Segundos)
Pressão Arterial Sistólica (mmHg) Variável/ Tempo Tempos Retorno à deambulação Postura normal Decúbito esternal Endireitamento postural Adultos 96,0 ± 9,3 a 92,5 ±12,3 a 107,6 ± 11,4 a 127,7 ± 11,4 a 130,7± 11,38a Jovens 82,5 ± 4,0 a 114,4 ±18,0 a 129,0 ± 20,6 a 153,3 ± 25,7 a 158,89±27,01a Filhotes 100,0 ± 14,5 a 48,4 ± 3,6 b 54,7 ± 1,4 b 66,1 ± 3,6 b 82,25±31,09b Latência
* o tempo de latência foi medido em segundos e os demais tempos acompanhados foram medidos em minutos. Médias com letras diferentes na mesma coluna diferem estatisticamente para p<? 0,05.
TABELA 4. Valores médios de tempo de preenchimento capilar e pressão arterial sistólica e erro padrão da média em cães de três
diferentes faixas etárias anestesiados com a associação tiletamina (6,6 mg . kg-1) – zolazepam (6,6 mg . kg-1), por via intramuscular.
(#) o período pré-anestésico foi considerado como sendo aquele imediatamente anterior à administração da associação TZ. Médias com letras diferentes na mesma linha ou coluna, para a mesma variável, diferem estatisticamente (p<? 0,05).
TABELA 5. Valores médios de tempo de latência, tempos para recuperar o endireitamento postural, o decúbito esternal, a
postura normal e o retorno à deambulação (±? erro padrão da média) em cães de três diferentes faixas etárias anestesiados com a associação tiletamina (6,6 mg . kg-1) – zolazepam (6,6 mg . kg-1), por via intramuscular.
O tempo de latência não apresentou diferença estatisticamente significativa entre as idades estudadas. Os tempos para recuperar o endireitamento postural, o decúbito esternal, a postura normal e o retorno à deambulação apresentaram-se diferentes entre os grupos de animais adultos e de filhotes e entre os grupos de animais jovens e de filhotes. No grupo dos animais filhotes, um dos animais não respondeu à utilização da associação anestésica como os demais. Ao término do período de 50 minutos após a administração da associação TZ, apresentou retorno imediato à postura e deambulação normais.
A atividade das enzimas fosfatase alcalina e alanina aminotransferase apresentaram diferenças no período pré-anestésico e no tempo 20 minutos, como mostra a Tabela 5.
A atividade da enzima fosfatase alcalina apresentou-se diferente entre os grupos de adultos e de jovens e entre os grupos de adultos e de filhotes no período pré-anestésico e no
tempo 20 minutos. Embora sem significado estatístico, os grupos de animais jovens (60% dos animais) e filhotes (75% dos animais) mostraram elevação nos valores da enzima fosfatase alcalina no tempo 20 minutos.
A atividade da enzima alanina ami-notransferase mostrou diferenças significativas entre os grupos de adultos e de jovens e entre os grupos de jovens e de filhotes, no período pré-anestésico, e entre os grupos de jovens e de filhotes, aos 20 minutos. Em relação ao período pré-anestésico, os grupos de adultos (60% dos animais) e de filhotes (37,5% dos animais) apresentaram decréscimo nos valores da enzima aos 20 minutos.
A atividade da enzima creatina-quinase, embora não tenha apresentado diferenças significativas entre os grupos ou entre os tem-pos estudados, revelou elevação nos grutem-pos de animais adultos e jovens, 20 (observada em 60% dos animais) e 50 minutos (observada em 80% dos animais) após a administração da associação anestésica.
Fosfatase alcalina Adultos 90,6±7,7 a 87,3±7,5 a 89,0±7,8 a
(ALP) Jovens 62,1±11,9 b 66,9±10,2 b 66,2±10,6 b
Filhotes 52,4±4,4 b 62,8±4,9 b *
Alanina amino- Adultos 30,9±4,2 a 24,8±2,0 ab 24,1±1,0 ab
transferase Jovens 19,2±1,7 b 19,6±1,7 b 20,9±2,2 b
(ALT) Filhotes 29,4±3,3 a 28,7±3,6 a *
Creatina-quinase Adultos 55,4±4,5 a 58,3±4,8 a 67,0±6,9 a
(CK) Jovens 64,9±13,7 a 66,3±9,4 a 77,0±12,1 a
Filhotes * * *
Variável Grupo Pré (#) 20 minutos 50 minutos
* as coletas para dosagem sérica de ALP E ALT em filhotes foram realizadas nos tempos pré e 20 minutos. A enzima CK foi dosada apenas nos grupos de animais adultos e jovens.
(#) o período pré-anestésico foi considerado como sendo aquele imediatamente anterior à administração da associação TZ. Médias com letras diferentes na mesma linha ou coluna, para cada variável, diferem estatisticamente (p<? 0,05).
TABELA 6. Valores médios da dosagem sérica de fosfatase alcalina (ALP), alanina aminotransferase (ALT) e
creatina-cinase (CK) em U/l e erro padrão da média em cães de três diferentes faixas etárias anestesiados com a associação tiletamina (6,6 mg . kg-1) – zolazepam (6,6 mg . kg-1), por via intramuscular.
Os grupos de animais adultos, jovens e filhotes mantiveram os reflexos interdigital, corneano e palpebral em todos os momentos avaliados.
Além da avaliação da atividade reflexa e do período de sono dos animais, outras alterações apresentadas durante o experimento foram consideradas.
Houve reação dolorosa à administração da associação tiletamina-zolazepam em 100% dos animais, manifestada através de vocalizações.
Aumento na salivação (observado em 70% dos adultos, 20% dos jovens e 37,5% dos filhotes) e congestão das mucosas ocular e oral (observada em 30% dos adultos e jovens e em 37,5% dos filhotes) foram observados em todos os grupos.
No grupo de animais adultos, houve um caso de presença de nistagmo 72 minutos após a administração da associação. Ainda no grupo de animais adultos, houve dois casos em que os cães reagiram como se tivessem “reflexo de ameaça” exacerbado no período de recuperação, ou seja, afastavam-se bruscamente com a aproximação das pessoas envolvidas no experimento.
No grupo de filhotes, 50% deles apresentaram vocalizações a partir de 20 minutos após o início do procedimento anestésico. No grupo de animais adultos, apenas um deles apresentou vocalizações, mas somente no período de recuperação da anestesia.
DISCUSSÃO
Tanto tiletamina quanto zolazepam sofrem biotransformação hepática, havendo relatos de que elevem a concentração sérica de enzimas hepáticas em humanos (LIN, 1996). VAN HEERDEN et al. (1991) estudaram a influência da associação TZ sobre atividade da fosfatase alcalina, alanina aminotransferase e creatina-quinase em cães selvagens e seus
resultados mantiveram-se dentro de limites fisiológicos, não sendo observadas modificações significativas. Em nosso experimento foi detectada a elevação da atividade da enzima fosfatase alcalina entre a avaliação pré-anestésica e aos 20 minutos, nos grupos de animais jovens e de filhotes. Com relação aos valores de creatina-quinase, houve elevação nos grupos de adultos e jovens após a administração de TZ. Embora haja registros de comportamento diferenciado na atividade das enzimas investigadas, nas diferentes faixas etárias (MEYER et al., 1995), os resultados obtidos em nosso experimento não são conclusivos com relação à estas diferenças, principalmente no que se refere à biotransformação em filhotes. A imaturidade dos sistemas envolvidos na biotransformação de fármacos, em filhotes, pode aumentar a duração e a intensidade de efeitos farmacológicos e, favorecer o aparecimento de efeitos adversos (AHRENS, 1997).
A avaliação da função respiratória mostrou alterações mínimas nas três faixas e t á r i a s i n v e s t i g a d a s . A d i m i n u i ç ã o d a freqüência respiratória, observada no grupo de filhotes após a administração de TZ, parece estar relacionada à elevada freqüência presente no período pré-anestésico e já havia sido constatada por HOSKINS (1993) em animais dessa faixa etária. A avaliação da g a s o m e t r i a s a n g ü í n e a n ã o m o s t r o u diferenças significativas nas diferentes faixa etárias, exceto a pvO2, que mostrou-se e l e v a d a n o s j o v e n s e n o s a d u l t o s , determinando elevação da saturação de oxiemoglobina em jovens. A observação de aumento da freqüência respiratória, em ambas as faixas etárias, no transcorrer da anestesia por TZ, pode, pelo menos em parte, justificar o aumento observado (CULLEN & REYNOLDSON, 1997).
A função cardiocirculatória mostrou c o m o a l t e r a ç ã o m a i s i m p o r t a n t e o aparecimento de taquicardia sinusal nas três faixas etárias após a administração de TZ. Tal
evento está amplamente descrito para a associação e, parece estar ligado a um estímulo direto sobre o sistema nervoso cen-t r a l , p r e c e d i d o p o r a u m e n cen-t o d o cen-t ô n u s simpático e redução do tônus parassimpático (LIN et al., 1993; LIN, 1996; HESS, 1991). O aumento de tônus simpático parece ser também o responsável pela elevação da pressão arterial sistólica nos três grupos. A existência de habilidade limitada em re-sponder ao estresse dos neonatos e sua contratilidade cardíaca relativamente baixa em relação aos animais adultos (GRANDY & DUNLOP, 1991) não determinou agravamento de efeitos sobre o sistema cardiovascular nesta faixa etária.
Segundo LIN (1996), a redução da temperatura corporal observada com o uso da associação TZ em cães está ligada ao acentuado relaxamento muscular, interferência na capacidade de limitar a perda de calor e na redução da atividade metabólica. Justifica-se, portanto, a redução observada no grupo de jovens e de adultos. Os efeitos esperados sobre a temperatura de filhotes seriam agravados, pois além dos mencionados anteriormente, agregam-se a menor quantidade de gordura subcutânea, o menor controle vasomotor e a deficiente termorregulação (BAGGOT, 1992). Tal fato não foi observado em nosso experimento, permanecendo como objeto de investigação.
Classicamente, os parâmetros de tempo de latência, tempos de retorno ao endireitamento postural, decúbito esternal, postura normal e retorno à deambulação têm sido utilizados tanto na monitorização da anestesia quanto na investigação de substâncias anestésicas (TRACY et al., 1988). Dos resultados obtidos, o mais relevante foi o de redução dos tempos de sono observados no grupo de filhotes. A rigor, a imaturidade de sistemas enzimáticos envolvidos na biotransformação e o desenvolvimento incompleto de barreiras fisiológicas no sistema
nervoso central determinam permanência mais prolongada dos fármacos no organismo e, efeitos farmacológicos mais pronunciados (BAGGOT, 1992). A idade dos filhotes utilizados no experimento (entre 4 e 5 semanas), os torna próximos da referida como limite para o desenvolvimento de sistemas fisiológicos no organismo (BILL, 1997), de qualquer forma, os efeitos esperados seriam semelhantes aos obtidos nos animais jovens.
CONCLUSÕES
A associação tiletamina (6,6mg.kg-1) e
zolazepam (6,6mg.kg-1) diminui a freqüência
respiratória de cães filhotes e a temperatura de cães adultos e jovens.
A associação tiletamina (6,6mg.kg-1) e
zolazepam (6,6mg.kg-1) eleva a pO2 de cães
adultos e jovens e a saturação de oxiemoglobina de cães jovens, não apresentando o mesmo comportamento em filhotes.
A associação tiletamina (6,6mg.kg-1) e
zolazepam (6,6mg.kg-1) não acarreta
modificações significativas na atividade das enzimas creatina-quinase, fosfatase alcalina e alanina aminotransferase, nas três faixas etárias estudadas.
A associação tiletamina (6,6mg.kg-1) e
zolazepam (6,6mg.kg-1) aumenta a freqüência
cardíaca de cães, causando taquicardia sinusal em todas as faixas etárias estudadas.
Há diferenças significativas nos tempos de sono entre cães adultos, jovens e filhotes anestesiados com a associação tiletamina (6,6mg.kg-1) e zolazepam (6,6mg.kg-1), sendo
menores no grupo de filhotes.
Como o intuito do experimento foi a inclusão de filhotes entre os grupos experimentais, para estabelecer níveis de segurança para o uso de TZ nas diversas faixas etárias, aparentemente não houve risco adicional no uso terapêutico, mesmo considerando a faixa etária mais sensível.
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Recebido/Received: agosto 2000 Aceito/Accepted: abril 2001
NOTAS INFORMATIVAS
1 Zoletil Ò 50 – Virbac do Brasil Ind. e Com. Ltda.
São Paulo, Brasil.
2 pH Bood Gas Analyzer – modelo 248, Ciba
Corning Diagnostics Limited, Cocchester Road, Halstead, Essex C09 2DX.
3 Eletrocardiógrafo modelo 01K – Toshiba, Brasil. 4 Pocket Doppler – modelo 841A. Parks Medical
Eletronics, Inc. USA.
5 Aparelho de Pressão Arterial Wan Ross, Wan
Ross Ind. e Com. Ltda., São Paulo, Brasil.
6 Selectra I e II, Merck, Alemanha.
7 Labtest Diagnóstica , Labtest S.A., Lagoa
Santa, MG, Brasil.
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