UNIVERSIDADE FEDERAL DE SERGIPE PRÓ-REITORIA DE PÓS-GRADUAÇÃO E PESQUISA
MESTRADO EM CIÊNCIAS DA SAÚDE
LIS CAMPOS FERREIRA
NEUROPATIA PERIFÉRICA INDUZIDA POR QUIMIOTERAPIA E SUA ASSOCIAÇÃO COM QUEDAS E SÍNDROME DAS PERNAS INQUIETAS
ARACAJU 2018
L IS CA M P OS F E RR E IRA N E UR OP AT IA P E RI F É RI C A IND UZ IDA P OR QUI M IOT E RA P IA 201 8 E S UA AS S OCI AÇ ÃO COM QUE DA S E S ÍND ROM E DA S P E RN AS INQUI E T AS
LIS CAMPOS FERREIRA
NEUROPATIA PERIFÉRICA INDUZIDA POR QUIMIOTERAPIA E SUA ASSOCIAÇÃO COM QUEDAS E SÍNDROME DAS PERNAS INQUIETAS
Dissertação apresentada ao Programa de Pós-Graduação em Ciências da Saúde da Universidade Federal de Sergipe como requisito parcial à obtenção do grau de Mestre em Ciências da Saúde.
Orientador: Prof. Dr. Eduardo Luis de Aquino
Neves
ARACAJU 2018
FICHA CATALOGRÁFICA ELABORADA PELA BIBLIOTECA BISAU UNIVERSIDADE FEDERAL DE SERGIPE
F383n
Ferreira, Lis Campos
Neuropatia periférica induzida por quimioterapia e sua associação com quedas e síndrome das pernas inquietas / Lis Campos Ferreira ; orientador Eduardo Luis de Aquino Neves. – Aracaju, 2018.
78 f. : il.
Dissertação (mestrado em Ciências da Saúde) – Universidade Federal de Sergipe, 2018.
1. Equilíbrio Postural. 2. Polineuropatias. 3. Quimioterapia. 4. Síndrome das Pernas Inquietas. I. Neves, Eduardo Luis de Aquino, orient. II. Título.
CDU 61
LIS CAMPOS FERREIRA
NEUROPATIA PERIFÉRICA INDUZIDA POR QUIMIOTERAPIA E SUA ASSOCIAÇÃO COM QUEDAS E SÍNDROME DAS PERNAS INQUIETAS
Dissertação apresentada ao Programa de Pós-Graduação em Ciências da Saúde da Universidade Federal de Sergipe como requisito parcial à obtenção do grau de Mestre em Ciências da Saúde.
Aprovada em: _____/_____/_____
_________________________________________ Orientador: Prof. Dr. Eduardo Luis de Aquino Neves
_________________________________________ 1º Examinadora: Profa. Dra. Rosana Cipolotti
_________________________________________ 2º Examinador: Profa. Dra. Simone Santana Viana
Aos pacientes oncológicos, verdadeiros guerreiros e fontes de inspiração, que a dissertação que se segue de alguma maneira possa impactar positivamente na vida de vocês.
AGRADECIMENTOS
Agradeço a Deus, que me deu inspiração e coragem para concretizar mais essa etapa da minha vida.
À minha família, sempre presente, me estimulando e inspirando. Em especial minha mãe Eliana, que me impulsionou nessa jornada. Mãe, Ive (Iu), Betinho, Clarinha, amo vocês!
Aos meus amigos, pela torcida e compreensão das “ausências”. Aos “carentes de atenção”: Andreza, Beto, Sheila, Thalyta e Valmir, vocês foram a minha alegria do mestrado. Renata (Dotty), obrigada pelas noites em que tabular dados se tornou divertido!
Ao meu orientador, que faz jus ao significado da palavra Professor, sou verdadeiramente grata por ter me guiado em todo o percurso.
À equipe do HUSE, OncoHematos e São Lucas Oncologia, sempre receptivos, abrindo as portas e viabilizando o estudo.
E por fim aos pacientes, grandes fontes de inspiração no cuidado, que permitiram essa troca, em que saímos muito maiores do que entramos.
“Conheça todas as teorias, domine todas as técnicas, mas ao tocar uma alma humana seja apenas outra alma humana.” (Carl Jung)
RESUMO
Neuropatia periférica induzida por quimioterapia e sua associação com quedas e Síndrome das Pernas Inquietas. Lis Campos Ferreira. 2018.
Introdução: A neuropatia periférica induzida por quimioterapia (NPIQ) é um efeito colateral comum e frequentemente dose-limitante. A Síndrome das Pernas Inquietas (SPI) também é uma desordem neurológica sensitivomotora comum, caracterizada por sensações desconfortáveis e desagradáveis nas pernas, seguidas de urgência em movimentá-las. A presença de NPQI tem sido associada ao risco de quedas em sobreviventes de câncer. Objetivos: Determinar a frequência e os fatores associados a quedas em pacientes em quimioterapia, e avaliar possível associação entre sintomas sugestivos de NPIQ, SPI e quedas. Métodos: Foram entrevistados 234 pacientes oncológicos em tratamento quimioterápico, com perguntas referentes a dados sociodemográficos, diagnóstico, tratamento e ocorrência de quedas, além de ter sido utilizada a Ferramenta de Avaliação de Neuropatia Periférica Induzida por Quimioterapia (FANPIQ) e aplicados critérios diagnósticos para SPI. Resultados: A média de idade da amostra foi de 53.4 anos (±13.1), sendo 73.9% do sexo feminino. Sintomas sugestivos de NPIQ estavam presentes em 51.7% dos pacientes, e em 30.7% foram relatadas quedas. Houve associação entre a presença de sintomas neuropáticos e quedas (p = 0.0191), com aumento de 1.65 vezes na prevalência de quedas em relação aos pacientes sem sintomas neuropáticos. Em indivíduos com menos de 65 anos observamos uma maior relação entre sintomas de NPIQ e quedas (p=0.0016). Pacientes com quedas apresentaram uma pontuação maior nos itens que avaliam a interferência nas atividades de vida diária. Além disso, também houve associação estatisticamente significante de SPI com sintomas de NPIQ (p=0.0005), SPI com quedas (p=0.0152), e SPI associada a sintomas neuropáticos com quedas (p=0.0061). Conclusões: Os achados do presente estudo sugerem que quedas são frequentes nos pacientes em quimioterapia, e sintomas de NPIQ e SPI contribuem para o aumento de quedas. E mais, que estas duas desordens, quando associadas, agem de forma sinérgica, aumentando ainda mais a prevalência de quedas.
Descritores: Equilíbrio Postural. Polineuropatias. Quimioterapia. Síndrome das Pernas Inquietas.
ABSTRACT
Peripheral neuropathy induced by chemotherapy and its association with falls and Restless Legs Syndrome. Lis Campos Ferreira. 2018.
Introduction: Chemotherapy-induced peripheral neuropathy (CIPN) is a common and often dose-limiting side effect. Restless Legs Syndrome (RLS) is also a common sensory-motor neurological disorder, characterized by uncomfortable and unpleasant sensations in the legs, followed by an urgency to move them. The presence of CIPN has been associated with the risk of falls in cancer survivors. Objectives: To determine the frequency and factors associated with falls in chemotherapy patients, and to evaluate the possible association between suggestive symptoms of CIPN, RLS and falls. Design: A total of 234 oncological patients undergoing chemotherapy treatment were interviewed, with questions regarding sociodemographic data, diagnosis, treatment and occurrence of falls. Besides, it was used the Chemotherapy Induced Peripheral Neuropathy Assessment Tool (CIPNAT) and diagnostic criteria for SPI. Results: The mean age of the sample was 53.4 years (± 13.1), of which 73.9% were female. Suggestive symptoms of CIPN were present in 51.7% of the patients, and falls were reported in 30.7%. There was association between the presence of neuropathic symptoms and falls (p = 0.0191), with a 1.65 fold increase in the prevalence of falls compared to patients without neuropathic symptoms. In individuals younger than 65 years of age, we observed a greater association between CIPN symptoms and falls (p = 0.0016). Patients with falls had a higher score on items that assessed interference in daily life activities. In addition, there was also a statistically significant association of RLS with symptoms of CIPN (p = 0.0005), RLS with falls (p = 0.0152), and RLS associated with neuropathic symptoms with falls (p = 0.0061). Conclusions: The findings of the present study suggest that falls are common in chemotherapy patients, and symptoms of CIPN and RLS contribute to increased falls. Moreover, these two disorders, when associated, act synergistically, further increasing the prevalence of falls.
LISTA DE QUADROS E FIGURAS Quadro 1: ...15 Quadro 2: ...15 Figura 1:. ... 18 Figura 2:. ... 19 Figura 3:. ... 21
LISTA DE ABREVIATURAS E SIGLAS
QT Quimioterapia
NPIQ Neuropatia Periférica Induzida por Quimioterapia SPI Síndrome das Pernas Inquietas
DWE Doença de Willis Ekbom INC Instituto Nacional do Câncer CCT Critérios Comuns de Toxicidade
CTCEA Critérios de Terminologia Comuns para Eventos Adversos ENMG Eletroneuromiografia
ECN Estudo de Condução Nervosa EMG Eletromiografia
ETN Escore Total de Neuropatia
FANPIQ Ferramenta de Acesso a Neuropatia Periférica Induzida por Quimioterapia CIPNAT Chemotherapy-Induced Peripheral Neuropathy Assessment Tool
GTP Guanosina Trifosfato EM2 Endomorfina 2
SNP Sistema Nervoso Periférico FN-kB Fator Nuclear Kappa B
SUMÁRIO
1. INTRODUÇÃO... 12
2. REVISÃO DA LITERATURA... 14
2.1 Neuropatia periférica induzida por quimioterapia ... 14 2.1.1 Neuropatia periférica induzida por taxanos... 16
2.1.2 Neuropatia periférica induzida por alcaloides da Vinca... 18
2.1.3 Neuropatia periférica induzida por platinas... 20
2.1.4 Neuropatia periférica induzida por talidomida,,,,... 21
2.1.5 Neuropatia periférica induzida por inibidores do proteassoma... 22
2.2 Associação de quedas e pacientes oncológicos ... 24
2.3 Associação de quedas em pacientes oncológicos, neuropatia periférica induzida por quimioterapia e Síndrome das Pernas Inquietas ... 24
3. REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS... 26
4. OBJETIVOS... 29
3.1 Geral... 29
3.2 Específicos... 29
5. ARTIGO CIENTÍFICO: PREVALENCE OF FALLS ASSOCIATED WITH CHEMOTHERAPY-INDUCED PERIPHERAL NEUROPATHY... 30
6. ARTIGO CIENTÍFICO: QUEDAS EM PACIENTES EM QUIMIOTERAPIA COM SINTOMAS NEUROPÁTICOS E SÍNDROME DAS PERNAS INQUIETAS.... 44
7. ANEXO 1: PARECER CONSUBSTANCIADO DO CEP ... 56
8. APÊNDICE 1: FICHA DE CADASTRO DO PACIENTE ... 57
9. ANEXO 2: COMPROVANTE DE SUBMISSÃO DO ARTIGO ... 67
1. INTRODUÇÃO
No Brasil são diagnosticados 600 mil casos novos de câncer a cada ano (INCA, 2017). Os sítios de maior incidência de câncer em homens, excluindo câncer de pele não melanoma, são próstata (31.7%), pulmão (8.7%), intestino (8.1%), estômago (6.3%) e cavidade oral (5.2%). Já nas mulheres, são os cânceres de mama (29.5%), intestino (9.4%), colo do útero (8.1%), pulmão (6.2%) e tireoide (4%) (INCA, 2017).
O tratamento oncológico é realizado, na maioria das vezes, por combinações que incluem cirurgia, radioterapia e quimioterapia (QT), embora novos tratamentos tenham surgido, a exemplo de terapias-alvo, como anticorpos monoclonais (COSTA et al., 2015). A QT resulta da administração de substâncias químicas, isoladas ou em associação, que atuam em diferentes fases do ciclo celular, para tratar a doença oncológica sistemicamente (COSTA et al., 2015).
A meta primária do tratamento é a supressão do câncer com toxicidade mínima, para que o tratamento não precise ser encurtado ou interrompido (CIOROIU; WEIMER, 2017). Entretanto, os agentes quimioterápicos produzem vários efeitos colaterais, entre os quais os efeitos neurotóxicos, sendo considerados consequências inevitáveis do tratamento. A neuropatia periférica induzida por quimioterapia (NPIQ) ainda é um desafio e uma frequente complicação dose-limitante de muitos agentes utilizados (CIOROIU; WEIMER, 2017).
Estudos recentes revelam prevalência de NPIQ em torno de 68.1% quando avaliada no primeiro mês após quimioterapia, 60% em três meses e 30% em 6 meses (BAO et al., 2016; SERETNY et al., 2014). Dor neuropática, perda de sensibilidade, incluindo propriocepção, e fraqueza nos músculos das extremidades inferiores são sinais e sintomas comuns de neuropatia periférica, independente da etiologia (KIM; JOHNSON, 2017; TOFTHAGEN; OVERCASH; KIP, 2012).
O déficit de sensibilidade, associado à fraqueza muscular das extremidades inferiores, pode interferir no equilíbrio e na marcha (KIM; JOHNSON, 2017; TOFTHAGEN; OVERCASH; KIP, 2012). Estima-se que aproximadamente 20% dos pacientes com NPIQ caiam, uma taxa muito maior que os controles de mesma idade (MARSHALL, 2016).
A Síndrome das Pernas Inquietas (SPI) ou Doença de Willis Ekbom (DWE) é uma desordem neurológica sensitivomotora comum, caracterizada por sensações desconfortáveis e desagradáveis nas pernas, que surgem principalmente à noite e em repouso, seguidas de urgência irresistível em movimentá-las (BASTIA et al., 2015; FERINI-STRAMBI; MARELLI, 2017; GUO et al., 2017; OSTACOLI et al., 2010). A prevalência de SPI na
população geral é estimada em 5 a 15%, aumentando para 5.2 a 54% na presença de neuropatia (BASTIA et al., 2015; POLYDEFKIS et al., 2000).
Desde 1955 Karl Axel Ekbom já havia observado SPI em pacientes com câncer. Desde então apenas dois relatos de caso e um artigo haviam avaliado a relação entre SPI e indivíduos em quimioterapia. A proporção observada de SPI nesses pacientes oncológicos (18.3%) foi quase duas vezes maior que nos estudos de população geral (FUHS et al., 2014). A SPI, associada à neuropatia, pode ser um fator de risco potencial para quedas, uma vez que é um distúrbio sensitivomotor (SILAY et al., 2016).
É importante o reconhecimento precoce da população sob risco de queda, já que trata-se de um evento que pode resultar em lesões graves como fraturas, incapacidade, perda da independência e aumento de mortalidade (MARSHALL, 2016). Embora estudos sobre quedas em pacientes oncológicos estejam sendo publicados, ainda há lacunas de conhecimento, especialmente sobre fatores associados. O presente estudo levantou a hipótese que a prevalência de quedas nos pacientes com NPIQ seria alta, e que a associação de NPIQ com SPI poderia aumentar ainda mais essa prevalência.
2. REVISÃO DE LITERATURA
2.1 – Neuropatia periférica induzida por quimioterapia
A NPIQ é uma lesão inflamatória ou degenerativa dos nervos periféricos, que compromete habitualmente fibras nervosas motoras e sensitivas, de maneira comprimento dependente, após exposição a quimioterápicos neurotóxicos. Geralmente se inicia de maneira simultânea em mãos e pés, resultando em um padrão de distribuição característico de luva e
bota. (CHAN; JONES, 2017). A incidência de NPIQ encontra-se entre 10 e 40% em pacientes
oncológicos em quimioterapia, podendo chegar de 30 a 70%, a depender do agente quimioterápico utilizado (KOLB et al., 2016; WARD et al., 2014).
Os sinais e sintomas da NPIQ vão depender de que tipos de fibras nervosas foram afetadas. A lesão de fibras sensitivas causa alteração de sensibilidade, resultando em parestesias e disestesias, enquanto a lesão de fibras motoras afeta a força muscular. Já o dano às fibras autonômicas pode resultar em alterações esfincterianas, disfunção erétil e hipotensão ortostática (CHAN; JONES, 2017). A NPIQ é uma neuropatia predominantemente sensitiva e os sintomas são dose-dependentes (GRISOLD; CAVALETTI; WINDEBANK, 2012).
Alguns fatores como a dose, o regime de administração do quimioterápico (dose total, dose por ciclo, número de ciclos, tempo de infusão), a idade do paciente, a presença de comorbidades como diabetes, doença hepática e renal, uso prévio ou concomitante de outras drogas neurotóxicas e tratamento radioterápico podem interferir na incidência e gravidade da neurotoxicidade (SIMÃO et al., 2012). Outros fatores são a presença de anticorpos paraneoplásicos e neuropatia associada ao câncer direta e independente. Fatores genéticos relacionados ao metabolismo das drogas ainda não foram provados (CIOROIU; WEIMER, 2017).
Muitos mecanismos envolvidos na NIPQ são conhecidos ou suspeitados, como efeitos tóxicos diretos, deficiência vitamínica, disfunção nos canais de sódio, cálcio e potássio, alterações metabólicas, dano no transporte axonal e lesão no DNA ou RNA, inclusive mitocondrial, resultando em apoptose celular (CANTA; POZZI; CAROZZI, 2015; CIOROIU; WEIMER, 2017). Os principais agentes quimioterápicos implicados na NPIQ estão resumidos no Quadro 1. No Quadro 2, estão descritas as características da NPIQ pelos principais quimioterápicos relacionados a neurotoxicidade.
Quadro 1: Agentes quimioterápicos implicados na NPIQ TAXANOS - Paclitaxel - Docetaxel - Cabazitaxel ALCALOIDES DA VINCA - Vincristina - Vindesina - Vimblastina - Vinorelbina INIBIDORES DE CHECKPOINT IMUNE - Ipilimumabe - Nivolumabe - Pembrolizumabe INIBIDORES DE PROTEASOMA - Bortezomibe - Carfilzomibe - Ixazomibe EPOTILONAS - Epotilona B - Eotilona D - Ixabepilona - Sagopilona - Utidelona ANTICORPOS MONOCLONAIS - Cetuximabe - Pertuzumabe - Brentuximabe vedotina DROGAS IMUNOMODULATÓRIAS - Talidomida - Lenalidomida - Pomalidomida PLATINAS - Cisplatina - Carboplatina - Oxaliplatina - Nedaplatina - Heptaplatina - Lobaplatina - Satraplatina - Lipoplatina OUTROS - Mesilato de eribulina - Etoposide - Arabnoside citosina - Misonidazol - Trióxido arsênico - 5-fluorouracila - Suramina AGENTES ALQUILANTES - Ifosfamida - Hexametilamina - Proarbazina
Traduzido de CIOROIU; WEIMER, 2017.
Quadro 2: Características da NPIQ relacionada aos agentes quimioterápicos: alvo neuronal e tipo de neuropatia
Quimioterápico Alvo neuronal Tipo de neuropatia
Vincristina Axônio Sensitiva, motora e autonômica
Taxanos Axônio Sensitiva e motora Platinas Gânglio da raiz dorsal Sensitiva
Bortezomibe Axônio Sensitiva Talidomida Axônio Sensitiva Traduzido de BALAYSSAC et al., 2011.
No intuito de uniformizar a nomenclatura e a graduação de eventos adversos em oncologia, o Instituto Nacional de Câncer (INC) dos Estados Unidos estabeleceu em 1983 a classificação de toxicidade chamada Critérios Comuns de Toxicidade (CCT). Em 2003 os CCT foram revisados e ampliados como Critérios de Terminologia Comuns para Eventos Adversos (CTCEA). Essa classificação publicada pelo INC já se encontra na versão 4.0, e
entre os eventos adversos no sistema nervoso está descrita a neuropatia periférica (SIMÃO et al., 2012).
A literatura define como padrão ouro para diagnóstico de neuropatia periférica o conjunto de história clínica, exame físico, e eletroneuromiografia (ENMG), composta por estudo de condução nervosa (ECN) e eletromiografia (EMG) (SIMÃO et al., 2015). Um instrumento de avaliação de neuropatia periférica utilizado é o Escore Total de Neuropatia (ETN), ainda não validado para a língua portuguesa (CAVALETTI et al., 2007). O ETN tem como objetivo avaliar sinais e sintomas de neuropatia, junto a resultados de ECN, unindo assim dados clínicos e de exame complementar (CAVALETTI et al., 2007; LAVOIE SMITH et al., 2010).
A Ferramenta de Acesso a Neuropatia Periférica Induzida por Quimioterapia (FANPIQ) é a versão traduzida e validada da Chemotherapy-Induced Peripheral Neuropathy
Assessment Tool (CIPNAT), um instrumento que contém dois tipos de avaliação: experiência
do sintoma e interferência na vida do indivíduo, totalizando 50 itens. Os 36 itens de experiência do sintoma se referem a gravidade, angústia e frequência de nove sintomas neuropáticos, incluindo dormência nas mãos e nos pés, formigamento nas mãos e nos pés, sensibilidade a temperaturas frias, neuralgia, dores musculares ou articulares, fraqueza muscular e perda de equilíbrio. Os 14 itens de interferência avaliam a interferência da neuropatia nas atividades de vida diária, inferindo o estado funcional do paciente (TOFTHAGEN; MCMILLAN; KIP, 2011).
A NPIQ costuma ser de difícil manejo, e a maior parte dos ensaios clínicos randomizados, que já testaram uma variedade de drogas com diversos mecanismos de ação, não revelaram nenhum tratamento efetivo (SMITH et al., 2013). Portanto, não está indicado na prática nenhum tipo de tratamento profilático (CIOROIU; WEIMER, 2017).
2.1.1 Neuropatia periférica induzida por taxanos
Paclitaxel, o taxano de maior risco para NPIQ, causa neuropatia predominantemente sensitiva, dias após a primeira dose (CANTA; POZZI; CAROZZI, 2015; CIOROIU; WEIMER, 2017). Trabalhos anteriores identificaram neurotoxicidade leve a moderada em 88% dos pacientes, e grave em 5 a 12% dos pacientes fazendo uso do paclitaxel (CHAN; JONES, 2017). A neuropatia é cumulativa e dose-dependente, e os sintomas melhoram após dias, recorrendo após cada ciclo de tratamento. Praticamente todos os pacientes vão apresentar sintomas após o terceiro ciclo (CIOROIU; WEIMER, 2017). As primeiras queixas
são dormência e dor, e a neuropatia envolve fibras finas e grossas, nervos autonômicos e algumas vezes nervos cranianos. O envolvimento motor é mínimo, a não ser que a dose seja maior que a convencional. Docetaxel causa efeitos semelhantes, mas com menor gravidade (CIOROIU; WEIMER, 2017).
O mecanismo de ação dos taxanos é a perda da função do microtúbulo por ligação da subunidade beta das tubulinas, levando ao acúmulo e posterior interrupção no transporte axonal (EL-FAWAL et al., 2016; SIAU; BENNETT, 2006). Os microtúbulos são essenciais para muitas funções celulares na intérfase do ciclo celular (período do ciclo celular em que a célula aumenta o seu volume, tamanho e número de organelas), incluindo a manutenção da forma, motilidade, transmissão de sinal e transporte intracelular (CHAN; JONES, 2017). Também são os principais componentes dos fusos mitóticos durante a divisão celular. Como os microtúbulos formados na presença dos taxanos são disfuncionais, eles promovem a morte celular por interromper a dinâmica necessária para o processo de intérfase e mitose (CHAN; JONES, 2017). A liberação de substância P na coluna dorsal da medula espinhal tem um provável papel também, bem como a interrupção do transporte nuclear do RNAm (CIOROIU; WEIMER, 2017). Além disso, os taxanos podem exercer um efeito tóxico sobre as mitocôndrias em neurônios aferentes primários, interrompendo o fornecimento de energia dentro das células, o que leva a degeneração axonal (CHAN; JONES, 2017; SIAU; BENNETT, 2006). Os mecanismos de toxicidade dos taxanos estão resumidos na figura 1.
Uma vez que os neurônios das mãos e dos pés possuem os maiores axônios do corpo humano, e por consequência dependem do transporte de nutrientes, as partes distais dos membros são as mais susceptíveis a NPIQ (CHAN; JONES, 2017). Sugere-se que o risco e a gravidade da NPIQ tendem a aumentar com a idade. A neurotoxicidade pode ocorrer em diversas doses, mesmo que baixas (5mg/m²), mas tipicamente se apresenta com o uso de doses acumuladas de 1000-1500mg/m² de paclitaxel e 400mg/m² de docetaxel. Acredita-se que 50 a 60% dos pacientes que recebem taxanos desenvolvam neuropatia, que em 50 a 80% dos casos pode persistir após um ano, mas com gravidade muito menor (CHAN; JONES, 2017; CIOROIU; WEIMER, 2017). Os sintomas da NPIQ por docetaxel podem persistir de seis meses após o início do tratamento até um a três anos após a última dose (CIOROIU; WEIMER, 2017). Há poucos estudos disponíveis sobre a duração da NPIQ pelo paclitaxel após a descontinuação ou término do tratamento(CHAN; JONES, 2017).
A conduta para NPIQ na prática clínica inclui redução da dose do quimioterápico, prolongamento do tempo entre as doses ou descontinuação do tratamento. O protocolo australiano eviQ sugere que em caso de neuropatia periférica INC-CTCEA grau 2 seja
reduzida a dose do paclitaxel em 25%, podendo chegar a 50% da dose se a neuropatia persistir (CHAN; JONES, 2017; NSW, 2015).
Figura 1: Mecanismos de neurotoxicidade dos taxanos
Traduzida e adaptada de STAROBOVA; VETTER, 2017.
2.1.2 Neuropatia periférica induzida por alcaloides da Vinca
Vincristina produz a neuropatia mais grave na categoria dos alcaloides da Vinca, com sintomas de dormência e formigamento após quatro a cinco semanas do início do tratamento. A neuropatia geralmente ocorre em ambas fibras sensitivas e motoras, com grande envolvimento de fibras finas. Fibras autonômicas também podem ser afetadas. (CIOROIU; WEIMER, 2017). Por razões desconhecidas, as fibras sensitivas são comprometidas de maneira mais precoce, mais frequente e mais severa que as fibras motoras (KERCKHOVE et al., 2017).
Os alcaloides da Vinca bloqueiam a polimerização dos microtúbulos, ligando-se a dímeros de tubulina livres próximos aos sítios de ligação da guanosina trifosfato (GTP), induzindo um aumento da despolimerização de microtúbulos e inibindo a hidrólise de GTP, e consequentemente interrrompem o ciclo mitótico e levam a apoptose celular (CAROZZI;
CANTA; CHIORAZZI, 2015; KERCKHOVE et al., 2017; SIAU; BENNETT, 2006). Devido a sua ação citotóxica, os alcaloides da Vinca são responsáveis por muitos efeitos adversos, e a neurotoxicidade continua a ser o mais frequente (KERCKHOVE et al., 2017). O citoesqueleto neuronal é afetado, o que resulta em degeneração axonal e comprometimento do transporte axonal (KERCKHOVE et al., 2017).
Há muitos outros mecanismos envolvidos, a exemplo da redução da expressão espinhal de endomorfina 2 (EM2), um opioide endógeno, o que facilitaria o mecanismo de alodínea e sensibilização central. Essa redução foi observada em estudo com animais tratados com vincristina, e estaria associada ao estresse oxidativo (YANG et al., 2014). Siau e Bennett investigaram a hipótese de que o comprometimento da homeostase do cálcio contribuiria para a dor neuropática da NIPQ, e concluíram que todas as quatro drogas redutoras de cálcio testadas inibiram a alodínea e hiperalgesia nos ratos tratados com vincristina de maneira significativa (SIAU; BENNETT, 2006). As células da glia também têm se mostrado importantes na indução dos sintomas neuropáticos, bem como a plasticidade sináptica espinhal e uma possível redução da serotonina espinhal (KERCKHOVE et al., 2017). Os mecanismos de toxicidade dos alcaloides da Vinca estão resumidos na figura 2.
Figura 2: Mecanismos de toxicidade dos alcaloides da Vinca.
A neurotoxicidade pode ocorrer com doses de 1.4mg/m² por semana, surgindo primeiro sintomas sensitivos e parestesias dolorosas, seguidos de fraqueza distal, com doses de 6 a 8mg/m². Sintomas autonômicos ocorrem em um terço dos pacientes (CIOROIU; WEIMER, 2017). O efeito coasting é muito percebido nas NPIQs por alcaloides da Vinca, cerca de 30% dos pacientes relatam piora dos sintomas após o término do tratamento. Em que pese a neuropatia por alcaloides da Vinca ser descrita como reversível na maior parte dos casos nos dois meses após o término do tratamento, há pacientes que persistem com sintomas neuropáticos por muito mais tempo. Até 14% dos pacientes persistem com neuropatia sensitiva incapacitante após nove anos do término do tratamento (KERCKHOVE et al., 2017).
2.1.3 Neuropatia periférica induzida por platinas
Os quimioterápicos compostos de platinas atingem os neurônios do sistema nervoso periférico (SNP) e induzem toxicidade por meio de dano ao DNA nuclear e mitocondrial, estresse oxidativo e distúrbios dos canais iônicos (KERCKHOVE et al., 2017). Mudanças imunes e inflamatórias associadas incluem a ativação da transcrição do fator 3 e as citocinas CCL2 e CCL3 no gânglio da raiz dorsal lombar, que é considerado o alvo principal das platinas, onde ocorre apoptose dos neurônios sensitivos (CAROZZI; CANTA; CHIORAZZI, 2015; CIOROIU; WEIMER, 2017).
Em relação ao estresse oxidativo provocado, a oxaliplatina foi associada ao aumento da carbonilação proteica e peroxidação lipídica em ambos nervos ciáticos e na medula espinhal em ratos (KERCKHOVE et al., 2017). Os mecanismos de toxicidade das platinas estão resumidos na figura 3.
São considerados fatores de risco para NPIQ por oxaliplatina a presença de anemia antes do início do tratamento, hipoalbuminemia, hipomagnesemia e ingesta de bebida alcoólica (KERCKHOVE et al., 2017). A oxaliplatina causa uma síndrome sensitiva aguda 30 a 60 minutos após a infusão, causada pela hiperexcitabilidade transitória dos nervos periféricos (CAROZZI; CANTA; CHIORAZZI, 2015; CIOROIU; WEIMER, 2017). Os sintomas geralmente correspondem a parestesias, disestesia e hipoestesias transitórias, caracterizadas por dormência e formigamento nas mãos, pés, região perioral ou garganta, especialmente quando essas regiões são expostas ao frio. Embora os sintomas se resolvam espontaneamente em dias, eles recorrem em cada infusão (CAROZZI; CANTA; CHIORAZZI, 2015; CIOROIU; WEIMER, 2017).
Figura 3: Mecanismos de toxicidade das platinas
Traduzida e adaptada de STAROBOVA; VETTER, 2017.
A cisplatina causa tipicamente uma polineuropatia sensitiva com envolvimento de fibras grossas, com marcada perda da sensibilidade vibratória e eventualmente proprioceptiva, causando ataxia sensitiva. A função da fibra fina é comprometida, mas em menor grau, sendo dor e sintomas autonômicos menos frequentes. Fraqueza motora é uma queixa incomum (CIOROIU; WEIMER, 2017).
A repetição dos ciclos de quimioterapia induz uma NPIQ crônica e incapacitante para muitos pacientes, com consequente prejuízo funcional (BALAYSSAC et al., 2011). Doses cumulativas de oxaliplatina excedendo 800mg/m² tendem a causar uma neuropatia mais grave em 10 a 20% dos pacientes, e o aumento do intervalo de tempo entre os ciclos não parece ser benéfico (CAROZZI; CANTA; CHIORAZZI, 2015; CIOROIU; WEIMER, 2017). A NPIQ por cisplatina se desenvolve após muitas doses, excedendo 75mg/m², e o risco de neuropatia aumenta com cada dose subsequente (CIOROIU; WEIMER, 2017). Os sintomas podem persistir após dois anos do término do tratamento, mesmo em casos mais brandos (CAROZZI; CANTA; CHIORAZZI, 2015; CIOROIU; WEIMER, 2017).
2.1.4 Neuropatia periférica induzida por talidomida
Talidomida é um derivado do ácido glutâmico, usado para tratar doenças dermatológicas, sistêmicas e oncológicas refratárias, com boa resposta no tratamento do mieloma múltiplo. É considerado um agente oral com ação imunomodulatória,
antiangiogênica, anti-inflamatória, antiproliferativa e pró-apoptótica (BALAYSSAC et al., 2011).
Os mecanismos incluem modificação nos receptores da integrina, influência no TNFα e a inibição da angiogênese, resultando em dano parcial irreversível a axônios distais, neurônios da raiz do gânglio dorsal e projeções primárias aferentes. Devido a sua ação antiangiogênica, foi proposto que um dos mecanismos da NPIQ era dano capilar e hipoxemia secundária nas fibras nervosas (KERCKHOVE et al., 2017). Outro efeito neurotóxico citado é relacionado à inibição do fator nuclear kappa B (FN–kB), envolvido na transdução do fator de crescimento neuronal. Por meio da inibição do FN-kB, a talidomida é provavelmente responsável pela desregulação da atividade da neurotrofina (BALAYSSAC et al., 2011).
A neuropatia sensitiva induzida pela talidomida acontece em 21 a 50% dos pacientes, e é menos dose dependente que a maior parte dos agentes quimioterápicos (CIOROIU; WEIMER, 2017). Porém, pode afetar até 100% dos pacientes depois de sete anos de uso (BALAYSSAC et al., 2011). É caracterizada como uma síndrome neuropática sensitiva dolorosa distal de predomínio axonal, que acomete fibras finas e grossas, associada a sintomas de formigamento, dormência e dor. Pode haver lesão de fibras motoras, mas só é significativa em casos mais graves, e também podem ocorrer sintomas disautonômicos por lesão de fibras finas (MORAWSKA et al., 2015). Tipicamente não apresenta sinais clínicos nem eletrofisiológicos de ganglionopatia. Entretanto, neurotoxicidade envolvendo as raízes do gânglio dorsal já foi descrita em alguns pacientes (BALAYSSAC et al., 2011).
O principal marcador dessa neuropatia e também o mais precoce parece ser a redução da amplitude do potencial de ação sensitivo, enquanto a velocidade de condução muda apenas discretamente, como esperado nas lesões axonais (BALAYSSAC et al., 2011). Os sintomas de NPIQ podem melhorar após a redução de dose ou descontinuação da talidomida, porém alguns pacientes desenvolvem danos permanentes. Discute-se a possibilidade de neuroproteção da talidomida quando associada ao bortezomibe, o que pode ser explicado pelo seu efeito anti-inflamatório, embora seja definitivamente neurotóxica quando usada isoladamente (KERCKHOVE et al., 2017).
2.1.5 Neuropatia periférica induzida por inibidores de proteassoma
Bortezomibe é um inibidor de proteassoma 20S, aprovado para uso isolado ou combinado para o tratamento de mieloma múltiplo (GRISOLD; CAVALETTI; WINDEBANK, 2012). Ele age no FN-kB, sinalizando e levando a apoptose e inibição da
angiogênese (BALAYSSAC et al., 2011; CANTA; POZZI; CAROZZI, 2015). Outro mecanismo de ação considerado é a liberação transitória de cálcio intracelular, que leva a influxo mitocondrial de cálcio e apoptose induzida por caspase. Esse rompimento da homeostase do cálcio pode resultar em despolarização e descargas espontâneas, causando dor e disestesias (CANTA; POZZI; CAROZZI, 2015; KERCKHOVE et al., 2017).
O alvo primário dos inibidores de proteassoma parece ser os corpos celulares do gânglio da raiz dorsal, o que estaria aparentemente relacionado a cromatólise neuronal e acúmulo de material eosinofílico, acúmulo de neurofilamentos e depósitos citoplasmáticos eletrodensos justanucleares no gânglio da raiz dorsal, além de dano mitocondrial e do retículo endoplasmático por apoptose (BALAYSSAC et al., 2011).
Em ratos, tratamentos de curta duração com bortezomibe (quatro semanas) alteraram nervo periférico e gânglio da raiz dorsal, enquanto que tratamentos mais longos (oito semanas) causaram axonopatia com sinais de neuropatia de fibra fina. Não há uma explicação exata do porquê de fibras finas e amielínicas serem as mais acometidas (KERCKHOVE et al., 2017).
A incidência da NPIQ encontra-se em torno de 34% nos pacientes tratados com bortezomibe (CIOROIU; WEIMER, 2017). É um dos efeitos colaterais não hematológicos mais graves, imprevisíveis e potencialmente permanentes da quimioterapia para mieloma múltiplo (KERCKHOVE et al., 2017). Os pacientes tipicamente desenvolvem uma neuropatia sensitiva comprimento-dependente, de fibras finas e grossas, com comprometimento axonal, que pode se resolver após semanas de descontinuação do tratamento. Em alguns casos é particularmente dolorosa, por lesão de fibras finas. Um padrão menos comum é de neuropatia desmielinizante com fraqueza motora importante (CIOROIU; WEIMER, 2017). Podem estar presentes sinais e sintomas disautonômicos em 12 a 50% dos pacientes, principalmente constipação e hipotensão ortostática (KERCKHOVE et al., 2017).
A NPIQ por bortezomibe começa após cerca de três meses de início do quimioterápico, atingindo um platô após cinco a seis ciclos. Doses mais baixas, menos frequentes e administração subcutânea podem ajudar a reduzir a incidência de NPIQ (MORAWSKA et al., 2015). Em 64% dos pacientes afetados a neuropatia se resolve em três a quatro meses após término do tratamento (MORAWSKA et al., 2015). A avaliação neurofisiológica dos pacientes com NPIQ por bortezomibe evidenciou condução nervosa reduzida em três tipos de fibras sensitivas: Aβ, Aδ e C. (BALAYSSAC et al., 2011)
Um inibidor de proteassoma oral de segunda geração, ixazomibe, foi aprovado em 2015 para doença refratária, com expectativa de ser menos tóxico, porém ainda não se sabe se
o risco de neuropatia é realmente menor (CIOROIU; WEIMER, 2017). Outro inibidor de proteassoma mais novo, carfilzomibe, está associado a menor taxa de desenvolvimento de NPIQ e não parece piorar uma neuropatia pré-existente (MORAWSKA et al., 2015).
2.2 Associação de quedas e pacientes oncológicos
O centro de gravidade do corpo humano está em constante mudança. Existem vários componentes necessários para o adequado controle postural, como processos motores, processos sensoriais (integração dos sistemas visual, vestibular e somatossensitivo), e processos cognitivos que interpretam as informações fornecidas pelos processos sensoriais. De acordo com a teoria dos sistemas dinâmicos, o controle postural acontece devido a interações complexas de vários sistemas do corpo trabalhando cooperativamente para manutenção do equilíbrio e estabilidade do corpo (MARSHALL, 2016).
Queda é um deslocamento não intencional do corpo para um nível inferior à posição inicial, sem que tenha havido fator intrínseco determinante ou acidente inevitável, e sem perda da consciência (FALSARELLA; GASPAROTTO; COIMBRA, 2014). São eventos significativos, relacionados a lesões, incapacidade, perda de independência e aumento de mortalidade (WARD et al., 2014). Vinte e três por cento das quedas em adultos de 65 a 69 anos resultam em morte, chegando a 50% no caso de idosos de mais de 85 anos (MARSHALL, 2016). Quedas são multifatoriais, sendo idade, interação medicamentosa, comorbidades, e presença de NPIQ alguns dos elementos associados (CHAN; JONES, 2017). Além desses, anemia, fadiga, dor e um pior estado funcional também podem contribuir para maior risco de quedas (TOFTHAGEN; OVERCASH; KIP, 2012).
Pacientes em tratamento oncológico apresentam maior risco de quedas (SATTAR et al., 2016; WILDES; FIALA, 2018). Pacientes com câncer que desenvolvem NPIQ apresentam incidência ainda maior (CIOROIU; WEIMER, 2017; MONFORT et al., 2017).
2.3 Associação entre quedas em pacientes oncológicos, neuropatia periférica induzida por quimioterapia e Síndrome das Pernas Inquietas
A NPIQ pode provocar distúrbios de marcha e equilíbrio e é associada ao aumento de duas a três vezes do risco de quedas em idosos (KOLB et al., 2016; WARD et al., 2014). Estima-se que aproximadamente 20% dos pacientes com NPIQ caiam, um alto percentual comparado a controles de mesma idade (MARSHALL, 2016).
Em estudo recente, os pacientes com NPIQ apresentaram velocidade de marcha mais lenta e comprimento do passo mais curto, quando comparados aos controles. O tempo de realização do teste Timed Up and Go (TUG) não só foi significativamente maior, quanto foi acima do ponto de corte de 10.7 segundos, indicando um aparente risco de queda (MARSHALL et al., 2017).
Stone e colaboradores (2012) fizeram um estudo prospectivo com pacientes oncológicos durante seis meses e concluíram que houve quedas em 50.3% dos pacientes durante o período, mesmo aqueles com menos de 65 anos. Destas, 42% resultaram em ferimentos, e 3.2% em fraturas (STONE et al., 2012). Esses achados sugerem que sintomas de NPIQ sejam indicadores de um aumento no risco de quedas em pacientes oncológicos.
Desde 1955 Karl Axel Ekbom já havia observado SPI em pacientes com câncer. Desde então poucos artigos avaliaram a relação entre SPI e pacientes em quimioterapia. Em estudo conduzido na Alemanha a proporção observada de SPI nos pacientes oncológicos (18.3%) foi quase duas vezes maior que nos estudos de população geral (FUHS et al., 2014). A SPI, associada à neuropatia, pode ser um fator de risco potencial para quedas, uma vez que é um distúrbio sensitivomotor (SILAY et al., 2016).
3. REFERÊNCIAS BIBLIOFRÁFICAS
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4. OBJETIVOS
4.1 Geral
- Determinar a frequência e os fatores associados a quedas em pacientes em quimioterapia.
4.2 Específicos
- Determinar a frequência de indivíduos com sintomas sugestivos de neuropatia periférica induzida por quimioterapia (NPIQ) e de Síndrome das Pernas Inquietas (SPI).
- Identificar associação entre sintomas sugestivos de NPIQ e quedas. - Avaliar se a SPI está relacionada a quedas.
5. ARTIGO CIENTÍFICO
PREVALENCE OF FALLS ASSOCIATED WITH CHEMOTHERAPY-INDUCED PERIPHERAL NEUROPATHY
AUTHORS: Lis Campos Ferreira1, Andreza Santos Almeida2, José Rodrigo Santos Silva3, Lindemberg Costa de Albuquerque4, Eduardo Luis de Aquino Neves5
1 Postgraduate Program in Health Sciences, Federal University of Sergipe – Rua Cláudio
Batista, s/n - Cidade Nova, Aracaju – SE/ Brasil, 49060-108. liscamposf@yahoo.com.br, ORCID 0000-0002-4456-2684.
2 Postgraduate Program in Health Sciences, Federal University of Sergipe – Rua Cláudio
Batista, s/n - Cidade Nova, Aracaju – SE/ Brasil, 49060-108. andreza.almeida.cardio@gmail.com, ORCID 0000-0003-1388-9673.
3 Department of Statistics, Federal University of Sergipe – Av. Marechal Rondon, s / n - Jd.
Rosa Elze, São Cristóvão - SE/ Brasil, 49100-000. rodrigo.ufs@gmail.com, ORCID 0000-0002-1918-7122.
4 Department of Medicine, Tiradentes University – Av. Murilo Dantas, 300 – Farolândia,
Aracaju – SE/ Brasil, 49032-490. lcostaa95@gmail.com.
5 Department of Medicine, Federal University of Sergipe – Rua Cláudio Batista, s/n - Cidade
Nova, Aracaju – SE/ Brasil, 49060-108. eduardoaquinoneves@hotmail.com, ORCID 0000-0001-6446-374X.
Corresponding author: Telephone number +55 79 981063030 / E-mail liscamposf@yahoo.com.br
ABSTRACT
Purpose: Chemotherapy-induced peripheral neuropathy (CIPN) is a common and often dose-limiting side effect. In addition to causing neuropathic pain and muscle weakness, it has been associated with falls. The aim of this study is to determine the prevalence of falls in patients undergoing chemotherapy, to estimate the frequency of individuals with symptoms suggestive of CIPN, and to identify any association between CIPN and falls.
Methods: 234 cancer patients undergoing chemotherapy treatment were interviewed, with questions regarding sociodemographic data, diagnosis, treatment and the occurrence of falls. The Chemotherapy-Induced Peripheral Neuropathy Assessment Tool (CIPNAT) was used. Results: The average age of the sample was 53.4 years (± 13.1), and 73.9% were female. Symptoms suggestive of CIPN were present in 51.7% of the patients, and in 30.7% falls were reported. There was an association between the presence of neuropathic symptoms and falls (p=0.0191) with a 1.65-fold increase in the prevalence of falls compared to patients without neuropathic symptoms. In individuals under 65 years of age, we observed a greater association between CIPN symptoms and falls (p=0.0016). Patients reporting falls had a higher score on items that assessed interference in daily life activities.
Conclusions: The findings of the present study suggest that falls are common in patients undergoing chemotherapy, and CIPN symptoms are associated with an increase in the prevalence of falls, especially in younger individuals, leading to a poorer quality of life.
Keywords: Fall; Peripheral neuropathy; Chemotherapy; Associated factor.
INTRODUCTION
Chemotherapy-induced peripheral neuropathy (CIPN) is a common adverse effect of the use of chemotherapeutics, especially platinum, taxanes, Vinca alkaloids, bortezomib and thalidomide (Carozzi et al., 2015; Chan and Jones, 2017; Cliff et al., 2017; Fukuda et al., 2017; Hershman et al., 2014; McCrary et al., 2017; Monfort et al., 2017; Shah et al., 2018; Staff et al., 2017; Starobova and Vetter, 2017). Depending on the chemotherapeutic agent, CIPN can occur in 30 to 70% of cancer survivors (Cioroiu and Weimer, 2017; Flatters et al., 2017; Fukuda et al., 2017; Gewandter et al., 2013; Hershman et al., 2014; Kolb et al., 2016; McCrary et al., 2017; Pullen, 2017; Staff et al., 2017; Starobova and Vetter, 2017; Stout, 2017). Although the symptoms are usually transient, complete reversibility does not always occur, and symptoms may persist for six months in 30% of patients (Monfort et al., 2017). It is known that the mechanisms which result in cytotoxic effects of chemotherapy are similar to those responsible for neurotoxicity, which explains the difficulty in reducing the side effects without interfering with the efficacy of cancer treatment (Carozzi et al., 2015).
CIPN is characteristically axonal and predominantly sensory, although there may also be lesions of motor and autonomic fibers (Cioroiu and Weimer, 2017; Hershman et al., 2014). It is often a dose-limiting side effect, and sometimes requires discontinuation of chemotherapy (Carozzi et al., 2015; Cliff et al., 2017; Flatters et al., 2017; Hershman et al., 2014; McCrary et al., 2017; Monfort et al., 2017; Starobova and Vetter, 2017; Tofthagen et al., 2012). Sensory neuropathic symptoms may manifest as numbness, tingling, thermal hyperalgesia, burning, pain, and proprioceptive loss (Fukuda et al., 2017; Gewandter et al., 2013; Marshall et al., 2017; Starobova and Vetter, 2017). The reduction in proprioceptive sensitivity impairs balance, which can lead to sensory ataxia, and is a well-known risk factor for falls in patients with neuropathy (Kolb et al., 2016). The most commonly reported motor symptoms are muscle weakness, loss of balance and postural instability, while autonomic impairment may result in orthostatic hypotension, sexual and sphincter dysfunction (Chan and Jones, 2017; Marshall et al., 2017; Starobova and Vetter, 2017; Ward et al., 2014).
CIPN may be associated with falls, with an incidence of about 20 to 50% after initiation of treatment, increasing the risk of falls by two to three times compared to the general population (Cioroiu and Weimer, 2017; Gewandter et al., 2013; Huang et al., 2015; Kandula et al., 2018; Kolb et al., 2016; Pullen, 2017; Stout, 2017; Tofthagen et al., 2012; Ward et al., 2014). Falls are rarely reported spontaneously in consultations, thus making them underdiagnosed events (Wildes and Fiala, 2018). However, they do present a potential impairment to quality of life (Kolb et al., 2016). A previous history of falls predicts future falls, which means that a simple question about previous falls can be an effective method of predicting and possibly preventing future falls (Huang et al., 2015; Sattar et al., 2016; Wildes and Fiala, 2018).
Although papers have been published on falls in oncology patients, there are still gaps in the knowledge. For this reason, the present study was carried out to determine the prevalence of falls in chemotherapy patients, to assess the frequency of individuals with symptoms suggestive of CIPN, and to identify any association between CIPN and falls in order to assist in the early identification of these patients.
METHODS
This is a cross-sectional study. The sample comprised 250 cancer patients receiving outpatient chemotherapy from May 2017 to November 2017 from three oncology services in
the state of Sergipe, Brazil, one public (the Sergipe Emergency Hospital [HUSE]) and two private. After taking into account the losses from the study, 234 individuals remained. HUSE is a state-wide oncology reference center and covers a population of about 2 million. All the interviews at HUSE were conducted in person, but at the private services there was a mixture of face-to face and telephone interviews, with 30 patients from one of the private services randomly selected from a list provided by the oncology clinic being interviewed by telephone. In both forms of contact the same standardized form was completed, each interview having an average duration of 30 minutes. The telephone calls were previously scheduled according to the availability of the patients. All those interviewed in this way had 12 years or more of education.
Face-to-face interviews were conducted with patients who were awaiting an oncological consultation or chemotherapy session at the time the interviewer was present, and thus constitute a convenience sample. The sample calculation was based on Lwanga & Lemeshow (1991), using the formula N = 1.96² x [P (1-P)]/expected error², where N is the sample size, P is the expected event percentage (estimated 20% prevalence of falls in chemotherapy patients), and the expected error was set at five percentage points (0.05). The required sample size was 245 participants.
The patients included in the study were those with an oncological diagnosis undergoing outpatient chemotherapy treatment, aged between 18 and 80 years, and who agreed to participate in the study and completed all stages of the evaluation. Exclusion criteria included individuals outside the established age range, those who refused to complete or did not fully complete the questionnaires, those who had symptoms suggestive of neuropathy before the start of chemotherapy, those who were unable to walk independently or who used orthoses, in addition to those who were very weak (scoring less than 70% on the Karnofsky Performance Scale). This study was performed in accordance with the 1964 Helsinki declaration and its later amendments. Informed consent was obtained from all individual participants included in the study. The project was approved by the Human Research Ethics Committee of the Federal University of Sergipe (CEP-HU/UFS) CAAE number 64047517.6.0000.5546 and release number 2.050.520.
A standardized questionnaire was developed for all patients, divided into parts as described below:
Part I: Sociodemographic data such as age, sex, ethnicity, marital status, education, place of birth, residence, profession, as well as data given by the patients and checked in
medical records in relation to clinical history, medications in use, anthropometric data (weight, height and body mass index) and the chemotherapeutic agents used.
Part II: The evaluation of symptoms of peripheral neuropathy. Screening questions were asked about the presence of neuropathic symptoms (pain, numbness, tingling, or loss of strength), whether symptoms had started after the initiation of chemotherapy (thus suggesting CIPN) and how long after onset, in addition to the grade of severity of symptoms from zero to ten. Next, the Chemotherapy-Induced Peripheral Neuropathy Assessment Tool (CIPNAT) was used, a questionnaire previously validated in Portuguese, comprising 36 items on the presence, severity, frequency and experience of nine peripheral neuropathy symptoms (sensitivity to cold, muscle and joint pain, numbness and tingling in the hands and feet, loss of balance, weakness and neuralgia), as well as 14 items that evaluate interference in daily activities (Zandonai, 2016).
Part III: Evaluation of the presence of falls in the previous six months, by self-completed questionnaire. Falls and near falls were grouped and analyzed together, defined as an unintentional movement of the body to a level lower than the initial position (without necessarily reaching the ground), in the absence of an obvious cause or as the result of an unavoidable accident, and without loss of consciousness (Falsarella et al., 2014). In the case of positive response to falls, direct questions were asked to characterize the event, such as whether the site was a light or dark environment, type of footwear, if there was any injury or need for medical attention.
For the quantitative variables, mean, standard deviation and rangewere estimated. In relation to the qualitative variables, frequencies and percentages were calculated. For the comparison of quantitative variables, the Mann-Whitney test was used; for the association of qualitative variables, the Chi-Square test and Fisher’s exact test were used. The value of the prevalence ratio (PR) was also obtained with a 95% confidence interval. The significance level considered was 5%. Therefore, there is only a significant association between the variables when the calculated p-value is less than 0 .05. The software used for statistical analysis was R, version 3.5.1.
RESULTS
A total of 234 cancer patients undergoing chemotherapy were interviewed, 171 from HUSE and 63 from the two private services. The mean age was 53.4 years (± 13 .1), with
diagnosis at 51.3 years (± 1 2.8), and the majority were women (73.9%). Sociodemographic data are shown in Table 1.
Neuropathic symptoms starting after chemotherapy were reported in 121 patients (51.7%). Of this total, 116 patients (95.8%) had sensory symptoms and 78 patients (64.4%) had motor symptoms. In about 80% of the patients, complaints started within eight weeks of initiation of chemotherapy, and in almost 45% of the cases the neuropathic symptoms started within four weeks. The severity of the symptoms, on a scale of 0 to 10, received an average of 6.3 points (±2.5). When evaluating interference in daily life activities through CIPNAT, an average score of 35.66 (±32.52) was observed. The data are summarized in Table 2. In the individual analysis of symptoms, there was a predominance of motor weakness (64.4%), followed by numbness in the hands (54.5%). The remaining symptoms are described in Table 3.
Falls were reported by 72 subjects (30.7%), and of these, 46 (63.9%) had symptoms of CIPN. The frequencies of falls and symptoms of CIPN were similar in the patients interviewed by personal and telephone contact (30.7% vs 30%, 51.7% vs 53.3%, respectively). We can then consider that the type of interview did not influence the results. The relationship between the presence of neuropathic symptoms and falls was significant (p=0.0191). Patients with CIPN symptoms presented a prevalence rate of falls 1.65 times greater than individuals without symptoms of neuropathy. There was a significant association between falls and the presence of sensory symptoms (p =0.0055), but no significant correlation with the presence of motor symptoms (p= 0.0984), as shown in Table 4.
The relationship between CIPN symptoms and falls was significant for people younger than 65 years (p=0.0016) but was not significant among people aged 65 or over (p= 0.5461). For those under 65 who presented symptoms of CIPN, 39 (38.61%) reported falls, resulting in a prevalence 2.24 times higher compared to patients without symptoms of neuropathy. In patients over 65 years of age, the test showed that the prevalence rate of falls was similar with or without symptoms of CIPN. There was no statistically significant relationship between gender and the presence of symptoms suggestive of CIPN (p=0.0964), as well as falls (p=0.6822).
Three patients had previous knowledge of the diagnosis of CIPN, two of whom were known to be diabetic, neither being alcoholics. Of the total number of patients 33 (14. 1%) were diabetic. In the evaluation of 10 insulin-dependent individuals, seven had symptoms of CIPN, and of these, five presented falls. Regarding the 23 non-insulin dependent patients, eight had symptoms of CIPN, and half of them reported falls.
We observed that patients who reported falls had a higher score in items that evaluated interference in daily living activities than those who did not, with statistical significance (p=0.0063). Those who had falls, had a mean score of 48.67 (± 37.84), while those who did not have falls had a mean score of 28.11 (±26.55).
Of the types of neoplasia, breast cancer predominated in the sample (43.5%). The most commonly used chemotherapy drugs were paclitaxel alone (11.2%), paclitaxel associated with carboplatin (10%), docetaxel alone (6%), paclitaxel associated with trastuzumab (4%) and oxaliplatin associated with capecitabine (4%). In all five chemotherapy groups, we observed a percentage of neuropathic symptoms greater than 50%, as shown in Table 5.
DISCUSSION
The predominance of women in the study, as well as the relatively young mean age of the sample (53.4 years), can be explained by the higher prevalence of breast cancer among all types of cancer, which corresponds to the situation in Brazil. The frequency of neuropathic symptoms after chemotherapy in the present study was 51.7%, and is within the broad range expected, between 30 and 70% (Fukuda et al., 2017; Gewandter et al., 2013; Kolb et al., 2016; Stout, 2017; Ward et al., 2014; Winters-Stone et al., 2017). The symptoms of CIPN were predominantly sensory, and around 80% of the cases started within eight weeks of the first chemotherapy session, as previously described in the literature (Starobova and Vetter, 2017). When analyzed separately, we observed an association between sensory symptoms and falls (p= 0.0055). The results of our study agree with the literature, which describes patients with sensory symptoms having a 2.7 times greater risk of falling than those without symptoms (Kolb et al., 2016).
Patients with CIPN symptoms had 38% of fall events and presented a 1.65-fold increase in the prevalence of falls compared to patents without neuropathic symptoms. It was previously reported that 34.3% of patients with CIPN symptoms had had falls (Kolb et al., 2016). In another study, with a sample of 109 patients, 19% had falls, and patients who fell had more neuropathic symptoms (p = 0.016) and were also evaluated through CIPNAT (Tofthagen et al., 2012).
Gewandter et al. (2013), in a multicenter study of cancer survivors who had symptoms of CIPN, found a prevalence of falls of approximately 12%, and this was more related to the presence of motor symptoms assessed by CIPNAT, being the first time an association was established between CIPN and falls. Oka et al. (2005), reported that loss of deep
