VI WIAH
Curitiba, Junho de 2012
Mário Reis Álvares-da-Silva, MD, PhD
Professor Adjunto Pós-Doutor de Hepatologia Universidade Federal do Rio Grande do Sul
Professor Livre-Docente de Gastroenterologia pela Universidade de São Paulo
Disclosure
N o s ú l t i m o s 1 2 m e s e s e x e r c i a t i v i d a d e s p a r a
Bayer Healthcar e ( c o n s u l t o r / s p e a k e r )
J anssen ( s p e a k e r )
Merz Phar maceutical ( c o n s u l t o r )
MSD ( c o n s u l t o r / s p e a k e r / i n v e s t i g a d o r )
Doença hepática gera risco
cardiovascular? Que relação é esta?
? DHGNA/NASH HCV TxH Desnutridos Obesos
Agenda
Fatores de risco para doença cardiovascular Hipertensão arterial Doença Cardiovascular Microalbuminúria Disfunção endotelial Inflamação T2DM Dislipidemia Obesidade Síndrome metabólica e resistência insulínica
Doença hepática gordurosa
não-alcoólica é um modelo de risco
Hipertensão arterial Doença Cardiovascular Microalbuminúria T2DM Dislipidemia Obesidade DHGNA Síndrome metabólica e resistência insulínica Disfunção endotelial Inflamação
Qual o papel da gordura hepática na doença cardiovascular?
Sattar, EASL NAFLD/NASH Special Conference 2009
Esteatose
Marcador
inocente? Fator agravante? patogênico? Fator
Resistência insulínica hepática Resistência insulínica sistêmica Risco cardiovascular Aterosclerose
Adams et al, Am J Gastro 2010
Doença cardiovascular é
importante causa de morte na DHGNA
n=337 indivíduos (116 com DHGNA) Coorte comunitária EUA
Óbito em 99/337 – 29% Causa: câncer (33%)
ESLD (19%) e DCV (19%)
Óbito ocorreu mais em portadores de DHGNA
Doença cardiovascular em T2DM é mais frequente quando há DHGNA
Targher et al, Diabetes Care 2007
Alkhouri et al, Dig Dis Sci 2009; Domanski et al, J Clin Gastroenterol 2012
A gravidade histológica tem relação com o risco cardiovascular?
n=83 pacientes com DHGNA biopsiados (11 - normal; 36 - esteatose; 36 - NASH)
Marchesini, EASL NAFLD/NASH Special Conference 2009; Yilmaz et al, Semin Liver Dis 2012
Enzimas hepáticas e risco cardiovascular na DHGNA
Exame
(a cada 1 log U) Risco de doença cardiovascular Número de estudos
RR (IC 95%)
GGT Coronariana 9 1,20 (1,02-1,4)
GGT Cerebral 14 1,34 (1,22-1,48)
GGT Qualquer DCV 9 1,54 (1,19-1,99)
GGT (sem álcool) Coronariana 8 1,5 (1,33-1,77)
ALT Qualquer DCV 7 1,08 (0,87-1,34)
Mais recentemente: hemoglobina elevada na DHGNA também é um fator de risco
Desnutrição está
relacionada à inflamação sistêmica
Koo et al, Atherosclerosis 2011; Mogelvang et al, Am J Cardiol 2012
• Síndrome desnutrição–inflamação
• MIA (desnutrição/inflamação/aterosclerose)
• Estudo em pacientes em diálise (n=176)
• Desnutrição, PCR, Osteoprotegerina (OGG)
• OPG teve relação inversa com nutrição
• OPG relação direta com inflamação e DCV • Desnutridos estão expostos a riscos
HCV promove alterações metabólicas importantes – resistência insulínica
Persico et al, Hepatology 2007; Vanni et al, Hepatology 2009; Bugianesi et al, J Hepatol 2012; Kappel, Alvares-da-Silva et al, Int J Hepatol 2012
HCV TNFα HCV TNFα, SOCS-3 Resistência insulínica AGL
Michalczuk, Alvares-da-Silva et al, Int J Hepatol 2012 Variável HCV* (n=94) Controles (n=29) P Idade (média ± DP) 46,9 ± 8,1 37,5 ± 10,1 <0.001 Sexo masculino (n/%) 47 (50,5%) 12 (41,4%) 0,516 IMC (média ± DP) 24,7 ± 2,9 25,4 ± 2,8 0,226 Glicose (média ± DP) 94,5 ± 10,2 90,6 ± 9,8 0,07 Insulina (percentis 25 – 75) 8,6 (6,5-13,7) 6,5 (4,3-10,7) 0,004 Adiponectina (percentis 25 – 75) 6,5 (3,5-13) 4,6 (1,8-8,8) 0,294 Colesterol (média ± DP) 163,4 ± 32,6 206,4 ± 43,9 <0,001 HDL Colesterol (média ± DP) 51,9 ± 15,7 55,9 ±17,2 0,247 Triglicerídeos (percentis 25 – 75) 94,5 (67,5-119,2) 121 (75-170,8) 0,05 HOMA-IR (percentis 25 – 75) 1,9 (1,5-3,5) 1,4 (1,0-2,4) 0,002 HOMA-AD (percentis 25 – 75) 128,9 (59,1-369,2) 96,7 (56,7-240) 0,459 Resistência insulínica (n/%) 36 (38,3%) 3 (10,3%) 0,009 * naïve, ñ F4, IMC<30, ñ-DM HCV promove alterações metabólicas importantes
HCV aumenta o risco cardiovascular? Efeito direto ou de confundidores?
Bugianesi et al, J Hepatol 2012
Resistência insulínica hepática e periférica / DM Perfil lipídico favorável → sem síndrome metabólica
Fibrogênese Esteatose HCC ↓ RVS DCV?
HCV pode levar a maior risco
cardiovascular – perfil inflamatório
Oliveira, Alvares-da-Silva et al, Int J Cardiol 2011
ROC of Data 1:ROC curve
0 50 100 150 0 50 100 150 100% - Specificity%
ROC of Data 1:ROC curve
0 50 100 150 0 50 100 150 100% - Specificity% TNFα/IL-10 IL-6/IL-10 AUC: 0,8314 CI 95%: 0,69-0,98 P=0,0004 S=48,4%; Sp=90,9% AUC: 0,8196 CI 95%: 0,69-0,95 P=0,0007 S=66,1%; Sp=90,9%
HCV G1 (n=62), naïves, IMC<30, F0-F5, ñDM, perfil lipídico normal HOMA-IR HCV > que controles / FRS 12 (6,5-14)
HCV induz maior risco cardiovascular – espessura da íntima-média (IMT)
Adinolfi et al, Atherosclerosis 2012
• Estudo com IMT em pacientes com HCV • População não selecionada HCV (n=326)
• Controles → ñDHGNA (n=292); DHGNA (n=185)
• AC → IMT >1mm ou placas ≥ 1,5mm
• Pacientes com HCV + AC que controles
• Geral: HCV 53,7 vs. 34,3% (p<0,0001)
HCV induz maior risco cardiovascular – cálcio coronariano (CACS)
Marini, Alvares-da-Silva et al, AASLD 2011; Marini, Alvares-da-Silva et al [submitted]
Variável Análise univariada Análise multivariada OR IC95% P OR IC 95% P HCV* 1,81 0,55-5,93 0,32 8,99 1,03-78,5 0,04 IMC 1,33 1,05-1,67 0,01 1,44 1,02-2,05 0,04 HOMA-IR 1,55 1,0-2,39 0,05 1,46 0,75-2,85 0,27 LDL colesterol 1,01 1,0-1,02 0,18 1,02 1,0-1,05 0,07 Triglicerídeos 1,01 1,0-1,02 0,12 1,00 0,99-1,02 0,91 Fumo 1,10 0,35-3,5 0,87 2,12 0,38-11,8 0,39
* HCV (n=42) - naïves, IMC<30, F0-F5, ñ DM, ñ dislipidêmicos
Desai et al, Liver Int 2010 Linha do tempo 1-3 dias Anos mais tarde TxH PNF Rejeição Síndrome metabólica Transplante-específicas
Causas de perda do enxerto e de morbimortalidade
Complicações técnicas
7 dias a
poucos meses Meses a anos
Infecção Doença recorrente Sepse Transplante-associadas Câncer 0
TxH: com o aumento da expectativa de vida surgem novas complicações
Variável clínica Pré-transplante Pós-transplante Diabetes melito 15% 30-40% Hipertensão arterial 15% 60-70% Dislipidemia Incomum 50-70% Obesidade Incomum 24% Síndrome metabólica 5,4% 51,9%
Fatores da síndrome metabólica são comuns em transplantados
Gelson et al, Transplantation 2011
Causa de morte muda de acordo com o período pós-transplante
Proteína C reativa e perfil inflamatório em receptores de transplante hepático
Álvares-da-Silva et al, EASL 2012; Álvares-da-Silva et al [submitted]
Variável
(pg/mL) (n=22) NASH Transplantados* (n=44) Controles (n=20) P
HsCRP (0.7-3.5) 1,79 (0,21-1,3) 0,53 (0,16-0,55) 0,29 0,0009 Adiponectina 23789,1 ± 12040,4 47965,3 ± 33140,8 32683,2 ± 25065,4 0,008 TNFα (8-85-22,2) 13,4 (8,58-26,6) 12,1 (5-13,6) 10,1 0,121 IFNγ (192.3-1361,7) 411,9 (286,9-1572,3) 626,1 (42,2-100,6) 67,9 <0,001 IL-8 (43.8-70,2) 57,8 (31,2-44,9) 36,5 (36,5-53,3) 40,7 <0,001 IL-10 (22.5-49,8) 32,3 (25,8-62,5) 32,3 (34,4-85,3) 62,5 0,01
Marcadores de lesão endotelial na estimativa do risco cardiovascular
Álvares-da-Silva et al, EASL 2012; Álvares-da-Silva et al [submitted]
Variável
(pg/mL) (n=22) NASH Transplantados* (n=44) Controles (n=20) P sVCAM-1 1692.4±457.4 1820.6±443.9 1167.2.1±121.8 <0.001 sICAM-1 259.7±101 230.3±96.3 152.9±33.9 0.015 E-selectina 90.03 (69.5-137.1) (36.04-70.9) 48.5 (28.4-47.04) 35.7 <0.001 MPO 198.3±116.2 93.7±60.9 409.2±204.9 <0.001 PAI-1 149.2±63.1 40.4±28.7 132.3±58.4 <0.001 SAP 59031.5±17024.2 29174.5±20175.2 40452.8±18557.4 <0.001 SAA 21303 (8723.6-30583.2) 5309.9 (2567.4-18562.04) 9008.6 (3230.7-13997.4) <0.001 MMP-9 289.3 (7073.8-35101.6) (35.2-99.5) 50.5 (241.2-587.4) 411.5 0.002
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Mensagens para guardar
• Hepatopatas estão sob risco cardiovascular
• DCV é frequente causa de óbito nesta população
• Há influência da doença de base
•Evidências mais fortes em DHGNA e HCV
• Há relação com obesidade e desnutrição • Risco é ainda maior no pós-transplante • Avaliar risco cardiovascular é justificável
