Escherichia coli uropatogênica: uma breve revisão sobre fatores de virulência e resistência aos antimicrobianos
Ana Caroline Tissiani1, Mariana Spanamberg Mayer1, Mariana Graboski Dias1, Martina Dominick Rehn1, Amanda Dors Coracini1, Mariana Migliorini Parisi2*
1 Alunas do Curso de Biomedicina da Universidade de Cruz Alta, Cruz Alta, RS 2 Biomédica, Docente do Curso de Biomedicina da Universidade de Cruz Alta, Cruz Alta, RS
*Correspondência para: M.Sc. Mariana Migliorini Parisi, Curso de Biomedicina, Universidade de Cruz Alta, Rodovia Jacob Della Méa, Km 5.6, CEP 98.005-972, e-mail: mariana_parisi@yahoo.com.br
Resumo
As infecções do trato urinário são as infecções bacterianas mais prevalentes no mundo. A Escherichia coli é o principal agente etiológico desta patologia. A capacidade da E. coli causar infeções depende de um arsenal de fatores de virulência, como as fimbrias, necessárias para a aderência e invasão das células hospedeiras, os flagelos, que facilitam a locomoção bacteriana, e a produção de toxinas, que promovem sua disseminação. Ainda, a aquisição de ferro permite a proliferação bacteriana no ambiente limitado de ferro que é o trato urinário. Além dos diversos fatores de virulência, a E. coli vem sendo um crescente problema de saúde pública nas infecções urinárias devido aos mecanismos de resistência aos antimicrobianos. Os antimicrobianos das classes dos β-lactâmicos, as fluoriquinolonas, os aminoglicosídeos e o sulfametoxazol-trimetroprim são os principais medicamentos prescritos para o tratamento das infecções do trato urinário. No entanto, as diferentes cepas de E. coli podem adquirir diferentes mecanismos de resistência, como produção de enzimas β-lactamases e de bombas de efluxo. Entender a patogênese e mecanismos de resistência aos antimicrobianos é fundamental para o manejo e tratamento das infecções urinárias causadas por E. coli.
Palavras chaves: Escherichia coli, infecção urinária, patogênese, resistência aos antimicrobianos. Abstract
Urinary tract infections are the most commom bacterial infections worldwide. Escherichia coli is the predominant uropathogen isolated in the urine. The ability of E. coli promote infections depends on virulence factors, such as fimbriae, essential for the adhesion and invasion of host cells, flagella, which facilitate the movement and bacterial toxin production promoting its spread. Moreover, the acquisition of iron allows bacterial proliferation in the limited environment of iron which is the urinary tract. In addition, E. coli has been a growing public health problem in urinary tract infections due to resistance mechanisms to antimicrobial agents. β-lactam, fluoriquinolones, aminoglycosides and trimethoprim-sulfamethoxazole are major drugs prescribed for the treatment of urinary tract infections. However, different strains of E. coli can acquire diferente antimicrobial resistance mechanisms such as the production of β-lactamase enzymes and efflux pumps.
Understanding the pathogenesis and antimicrobial resistance mechanisms is essential for the management and treatment of urinary tract infections caused by E. coli.
Key-words: Escherichia coli, urinary tract infections, pathogenesis, antimicrobial resistance
Introdução
A infecção do trato urinário (ITU) é um quadro infeccioso que pode acometer qualquer nível do sistema urinário, sendo considerada a infecção bacteriana de maior prevalência mundialmente. Estima-se que 150 milhões de ITU ocorrem anualmente em todo mundo, resultando em custos de mais de 6 bilhões de dólares (1).
As ITU são uma significativa causa de morbidade em meninos, homens idosos e mulheres em todas as idades. As sequelas oriundas das ITU podem ser frequentes e incluem pielonefrite, sepse, dano renal em jovens, nascimento prematuro e alto nível de resistência aos antimicrobianos (1).
A etiologia das ITU compreende principalmente os bacilos gram-negativos membros da microbiota normal do intestino, os quais expressam fatores de virulência que permitem sua instalação no trato urinário, com posterior infecção (2, 3, 4, 5). A Escherichia coli é uma espécie de bactéria com grande diversidade entre as cepas, encontrada naturalmente no trato intestinal de animais, incluindo humanos. É um bacilo gram-negativo, anaeróbio facultativo, fermenta glicose e outros açucares, produz gás, apresenta a enzima catalase e não possui a enzima oxidase, além de ser capaz de reduzir nitrato a nitrito (6).
Algumas cepas de E. coli podem causar doenças entéricas, no entanto, existem cepas capazes de causar infecções extraintestinais, como as ITU. As cepas de E. coli capazes de causar ITU são chamadas de uropatogências (UPEC) e são a principal causa de cistites e pielonefrites. As UPEC possuem fatores de virulência que facilitam seu crescimento e persistência dentro do ambiente adverso do trato urinário e a severidade da infecção é determinada pela virulência da bactéria e pelos mecanismos de defesa do hospedeiro (7).
Outro fator importante a ser considerado nas ITU causadas por UPEC é a crescente resistência destas bactérias aos antimicrobianos de escolha para o tratamento, fator que desencadeia o aumento da morbidade e custo econômico desta infecção. Neste âmbito, o aumento da resistência aos antimicrobianos de primeira escolha tem limitado as opções terapêuticas para o tratamento das ITU (8, 9).
O conhecimento das características de virulência e os mecanismos de resistência aos antimicrobianos das cepas de UPEC causadoras de ITU são imprescindíveis para avaliar a habilidade destas bactérias em causar a doença e do organismo em responder a sua colonização e infecção, e são uma ferramenta útil para auxiliar na seleção do tratamento empírico das ITU. Desta forma, o objetivo deste estudo é revisar os principais mecanismos relativos a virulência e a resistência aos antimicrobianos das UPEC.
Principais fatores de virulênca da E. coli uropatogênica nas infecções do trato urinário Para estabelecer a infecção no trato urinário, a UPEC precisa superar várias estratégias de defesa do hospedeiro, incluindo o fluxo de urina, a esfoliação de células uroteliais, fatores antimicrobianos endógenos e fagócitos. Para isso, possui uma série de fatores de virulência que fazem dela capaz de estabelecer a infecção. No cromossomo bacteriano, os genes associados com a virulência geralmente são codificados em ilhas de patogenicidade (PAI) e podem ser adquiridos pela transferência horizontal de genes entre membros da mesma espécie (10,11).
A ITU inicia com a migração periuretral da bactéria, que se adere e coloniza a uretra com subsequente migração para a bexiga. O processo de adesão bacteriana é essencial para a bactéria se estabelecer no hospedeiro e causar a infecção. A adesão requer adesinas que reconhecem e se ligam a receptores no epitélio da bexiga. Estas adesinas se encontram na extremidade das fimbrias, cepas de UPEC possuem um potente arsenal de virulência que inclui até doze fimbrias com diferentes adesinas (1, 10).
As fimbrias mais comuns nas UPEC são a fimbria do tipo 1 e a fimbria P. As fimbrias do tipo 1 contém a adesina FinH que medeia a ligação da bactéria a uroplaquina da célula epitelial da bexiga. A glicoproteína Tamm-Horsfall, presente na urina, é um fator do hospedeiro que inibe a aderência bacteriana ao trato urinário, pois é capaz de se ligar a fimbria tipo 1 e inibir sua ligação aos receptores de uroplaquina. Por outro lado, a fimbria P é capaz de estabelecer ligações com o antígeno do grupo sanguíneo P, um glicoesfingolipídio expresso na superfície de células epiteliais dos rins. Cepas de UPEC com fimbrias P promovem bacteriúria mais rapidamente e induzem uma resposta inflamatória mais intensa (1, 10, 12, 13,14).
Na bexiga, a interação patógeno-hospedeiro determina o sucesso da colonização do trato urinário. Neste sentido, as bactérias necessitam proliferar e superar o sistema imune através da produção de toxinas e proteases necessárias para a aquisição de nutrientes essenciais. Uma vez
estabelecida a infecção, esta pode persistir no trato urinário inferior ou pode ascender para os rins. O estabelecimento da colonização dos rins pelas UPEC necessita das fimbrias P. Além disso, a UPEC pode atravessar o epitélio tubular e chegar a circulação sanguínea, iniciando a bacteremia (1,10, 15).
No trato urinário, a UPEC necessita de nutrientes e níveis adequados de oxigênio para sobreviver e proliferar. Neste sentido, o metabolismo bacteriano pode ser visto como parte do seu mecanismo de virulência, visto que a UPEC se adapta a esses ambientes expressando genes metabólicos compatíveis com alta proliferação, genes envolvidos na assimilação do nitrogênio e na aquisição de ferro (1, 10, 15,16).
A aquisição do ferro pela UPEC é necessária para a colonização do trato urinário, sendo um dos principais nutrientes limitantes para que a bactéria sobreviva dentro do vacúolo das células epiteliais da bexiga. No entanto, a concentração de ferro livre na bexiga é baixa em relação a necessidade bacteriana. Assim, as UPEC desenvolveram sideróforos, como a aerobactina e a enterobactina, estruturas que quelam o ferro com alta afinidade, permitindo uma captação de ferro mais eficiente (17, 18, 19).
Enquanto a depleção de ferro reduz a sobrevivência do patógeno, a suplementação de ferro provoca a multiplicação ou crescimento bacteriano. No entanto, deve-se notar que o excesso de ferro também é prejudicial para as bactérias, uma vez que os níveis de ferro e o estresse oxidativo estão diretamente ligados. Para evitar citotoxicidade dependente de ferro, as bactérias também armazenam o excesso de ferro como ferritina, bacterioferritina e proteínas Dps (20, 21).
As UPEC podem ainda produzir e secretar toxinas que potencializam sua virulência e podem ser as responsáveis pela resposta inflamatória do hospedeiro. As principais toxinas envolvidas na virulência das UPEC são a α-hemolisina e o fator necrosante citotóxico do tipo 1 (FNCT1) (10, 15). A α-hemolisina é uma proteína extracelular que lisa os eritrócitos e outras células com a finalidade de extravasar o conteúdo celular para captar o ferro citoplasmático e destruir os fagócitos. Evidências sugerem que há uma correlação entre a septicemia e o dano renal e a secreção de α-hemolisina pela UPEC. Ja o FNCT1 promove apoptose das células da bexiga, estimulando sua esfoliação para aumentar o acesso bacteriano aos tecidos adjacentes, além de aumentar a resistência das bactérias a fagocitose (10, 13, 22).
As UPEC ainda apresentam alguns fatores de virulência comuns as enterobactérias, como a presença de antígeno H ou flagelo, o qual confere capacidade de locomoção; o antígeno K ou
cápsula, essencial na resistência a fagocitose; e o antígeno O, presente na membrana externa da bactéria. Os antígenos O funcionam como determinantes antigênicos de anticorpos específicos e são úteis na tipagem sorológica bacteriana (15).
Resistência das E. coli uropatogênicas aos antimicrobianos
As bactérias respondem rapidamente às mudanças do microambiente onde estão inseridas, portanto, o uso indiscriminado dos antimicrobianos para o controle das infecções promove o aumento da aquisição de mecanismos de resistência, aumenta a pressão seletiva e pode culminar na seleção de organismos resistentes (24, 25).
Muitos fatores influenciam o desenvolvimento da resistência, como o estado imunológico do paciente, o número de bactérias no sítio da infecção, o mecanismo de ação do antimicrobiano e o nível da droga que atinge a população bacteriana. Neste contexto, o aparecimento generalizado de mecanismos de resistência aos antimicrobianos tem dificultado gradativamente o tratamento das ITU (1, 24). Estudo conduzido na França com mulheres portadoras de cistite revelou que 83,8% das cepas de UPEC isoladas das amostras de urina apresentaram resistência a pelo menos um antimicrobiano (25). Assim, os padrões da suscetibilidade das UPEC aos antimicrobianos devem ser conhecidos a fim de que o tratamento adequado seja prescrito (24).
Na prática clínica, os antimicrobianos das classes dos β-lactâmicos, as fluoriquinolonas, os aminoglicosídeos e o sulfametoxazol-trimetroprim são os principais medicamentos prescritos para o tratamento das ITU. No entanto, as diferentes cepas de UPEC não apresentam um perfil constante de susceptibilidade a estas drogas, e muitas vezes, elas podem falhar no tratamento da infecção (2).
Recentemente, foi descrito que as UPEC apresentam uma maior sensibilidade aos fármacos Imipenem, seguido das Cefalosporinas de terceira geração e da Ciprofloxacina (26). Além disso, foi descrita pouca resistência das UPEC a Nitrofurantoína (4) e grande resistência a Ampicilina, Trimetropim, Gentamicina e Sulfametoxazol (27, 28, 29; 30), sendo que em alguns estudos a Cefalotina e Ampicilina apresentam uma grande ineficácia no tratamento das ITU (27, 28). A resitência das UPEC em ITU pediátrica ocorre aos mesmos medicamentos (28).
De maneira geral, a susceptibilidade das cepas de UPEC aos β-lactâmicos é satisfatória. Drogas como Penicilina G, Ampicilina, Amoxicilina, Cefalexina e Cefaclor são frequentemente utilizados no tratamento das ITU por UPEC, no entanto, as cefalosporinas parecem ser mais eficazes por atingirem níveis urinários mais elevados. Ainda, antimicrobianos de menor espectro, como é a Nitrofurantoína e as Cefalosporinas de 1ª geração, apresentam taxas de resistência para UPEC geralmente inferiores às registradas para as quinolonas (1, 15, 24).
As Cefalosporinas de terceira geração são reconhecidas por sua boa atividade contra microrganismos gram-negativos. No entanto, é cada vez mais comum a produção de enzimas β-lactamases de espectro estendido (ESBL), especialmente entre cepas de UPEC, tanto em pacientes de origem ambulatorial como naqueles de origem nasocomial. Cepas produtoras de ESBL são capazes de resistir à ação das cefalosporinas de terceira geração, o que representa um considerável problema para o tratamento das ITU. As ESBL são enzimas plasmidiais e muitas delas são produzidas de forma induzível, o que significa que muitas vezes a resistência não é demonstrada no exame laboratorial de rotina, visto que a amostra biológica para exame microbiológico e o antibiograma é coletada preferencialmente antes do início da terapia antimicrobiana (32). Neste sentido, as ITU causadas por bactérias produtoras de ESBL são consideradas as mais graves, apresentando altas taxas de mortalidade, morbidade e maiores despesas de saúde (1, 31).
O aumento da prevalência de bactérias produtoras de ESBL é responsável pelo concomitante aumento da utilização dos carbapenems. Como consequência, tem emergido bactérias resistentes aos carbapenens através da produção de uma enzima que hidroliza este medicamento, chamada de metalo-β-lactamase (MBL). E. coli produtora de MBL tem emergido como um problema de saúde pública. Estudo recente mostrou que E. coli produtora de MBL tem sido isolada principalmente de feridas cirúrgicas, infecções hospitalares e urina (30).
Ainda, as UPEC podem produzir as β-lactamases AmpC, as quais são mediadas por plasmídeos. Estas β-lactamases já foram relacionadas a resistência da E. coli as cefalosporinas de terceira geração e aos carbapenems, quando associadas a perda das porinas. No entanto, sua frequência entre as UPEC ainda é relativamente baixa. Estudo realizado em São Paulo mostrou uma frequência de 0,46% de produção de AmpC em UPEC isolada de pacientes ambulatoriais e 1,8% em UPEC isolada de pacientes nasocomiais (33).
Como alternativas as β-lactamases, ensaios clínicos tem mostrado que o tratamento com Ceftazidime, uma cefalosporina de terceira geração, é efetivo no tratamento de ITUs complicadas causadas por bactérias gram negativas produtoras de ESBL quando combinado com o inibidor de β-lactamase Avibactam (34).
A resistência às quinolonas tem emergido como um importante problema de saúde pública. Nas UPEC a bomba de efluxo AcrAB-TolC é a principal responsável pelo efluxo do medicamento e consequente resistência da bactéria as quinolonas. Assim, quinolonas de maior espectro, como a ciprofloxacina, devem ser reservadas para a utilização em casos em que há impossibilidade de utilizar outro antimicrobiano no tratamento da ITU, como tentativa de prevenir a indução de resistência a esse antimicrobiano pelas UPEC. Neste âmbito, a ciprofloxacina é especialmente importante no tratamento de pielonefrite, pois possui uma eficiente penetração tecidual (15, 35, 36).
Um dado interessante é que E. coli produtora de ESBL possui de 10 a 20 vezes mais resistência a quinolonas do que E. coli que não produz ESBL. Estudos tem mostrado, respectivamente, uma frequência de 26,7% e 41,7% de resistência a quinolonas em cepas de E. coli não produtoras de ESBL, contra uma frequência de 84,6% e 92% de resistência em cepas de E. coli produtoras de ESBL (37, 38).
Conclusão
A UPEC é uma bactéria com um grande arsenal de fatores de virulência que a capacitam a colonizar com sucesso o trato urinário do hospedeiro. A identificação destes fatores de virulência é uma ferramenta útil para a compreensão da patogênese das ITU causadas pelas enterobactérias. Além disso, os diferentes fatores de virulência podem representar alvos para futuros tratamentos terapêuticos ou para o desenvolvimento de vacinas.
A relação entre a utilização de agentes antimicrobianos e o desenvolvimento de resistência pelas bactérias tem sido um tema muito debatido nos últimos anos. A E. coli tem emergido como um patógeno carreador de diversos mecanismos de resistência, o que tem complicado o tratamento das ITU causadas pela UPEC, principalmente no ambiente hospitalar. Medidas que visem a prevenção da indução de resistência bacteriana aos antimicrobianos são fundamentais, e incluem a otimização da escolha do antimicrobiano ideal para o tratamento das infecções, a adequabilidade do tempo de tratamento bem como a conscientização dos pacientes em geral quanto a necessidade da utilização racional e com prescrição médica destes medicamentos.
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