Universidade Estadual de Campinas Faculdade de Engenharia de Alimentos
Glaucia Carielo Lima
Farinha da casca de maracujá (Passiflora edulis): efeitos no tratamento e na
prevenção da obesidade
Passion fruit (Passiflora edulis) peel flour: effects on treatment and
prevention of obesity
Campinas 2015
Glaucia Carielo Lima
Farinha da casca de maracujá (Passiflora edulis): efeitos no tratamento e na
prevenção da obesidade
Passion fruit (Passiflora edulis) peel flour: effects on treatment and
prevention of obesity
Orientador: Prof. Dr. Mário Roberto Maróstica Júnior
Campinas 2015
Tese de Doutorado apresentada à Faculdade de Engenharia de Alimentos da Universidade Estadual de Campinas, como parte dos requisitos exigidos para a obtenção do título de Doutora em Alimentos e Nutrição, na área de concentração Nutrição Experimental e Aplicada à Tecnologia de Alimentos.
Este exemplar corresponde à versão final da Tese defendida pela aluna Glaucia Carielo Lima e orientada pelo Porf. Dr. Mário Roberto Maróstica Junior.
Thesis presented to the Faculty of Food Engineering of the University of Campinas in partial fulfillment of the requirements for the degree of Doctor in Food and Nutrition, in the area of Experimental Nutrition and Applied to the Food Technology.
Banca Examinadora
Prof. Dr. Mário Roberto Maróstica Junior Faculdade de Engenharia de Alimentos – Unicamp
Profa. Dra. Julia Laura Delbue Bernardi
PUC Campinas
Profa. Dra. Rosângela Maria Neves Bezerra Faculdade de Ciências Aplicadas – Unicamp
Profa. Dra. Valéria Helena Alvez Cagnon Quitete Instituto de Biologia – Unicamp
Prof. Dr. Wilton Marlindo Santana Nunes Universidade Adventista de Hortolândia – IASP
Profa. Dra. Elisa Almeida Jackix PUC Campinas
Dra. Nathália Romanelli Vicente Dragano Faculdade de Ciência Médicas- Unicamp
A ata da defesa com as respectivas assinaturas dos membros da Comissão Examinadora encontra-se no processo de vida acadêmica da aluna.
“É loucura odiar todas as rosas porque uma te espetou; entregar todos os teus sonhos porque um deles não se realizou; perder a fé em todas as orações porque em uma não foi atendido; desistir de todos os esforços porque um deles fracassou. É loucura condenar todas as amizades porque uma te traiu; descrer de todo amor porque um deles te foi infiel. É loucura jogar fora todas as chances de ser feliz porque uma tentativa não deu certo. Espero que na tua caminhada não cometas estas loucuras. Lembrando que sempre há outra chance, uma outra amizade, um outro amor, uma nova força e para todo fim, um recomeço.”
A conclusão desta tese só se deu, porque nos permitimos muitos recomeços e acreditamos em cada um deles!
Dedicatória
Aos meus pais Glaúcio e Lêla, Com amor…
Agradecimentos
Ao meu orientador Prof. Mário, por me abrir as portas da Unicamp ao me aceitar como sua aluna; pelos ensinamentos, orientação, paciência e amizade nesses anos de convívio acadêmico. Minha gratidão por todas as oportunidades e desafios que me foram dados, os quais me motivaram e me fizeram crescer como pessoa e profissional.
À professora Elin Östman da Universidade de Lund, por todas as coisas que me ensinou no período em que estive em seu laboratório e por me permitir fazer parte de seu “team work”.
À Milena, pelo companheirismo nesse projeto, pelas infinitas horas juntas no LEB, e pela coragem de recomeçar comigo todas as vezes que foi preciso!
Ao grupo de “Best”, que me acompanhou desde o início do doutorado, Ângela, Juliana, Cínthia, Milena, Gabi e Cibele, pelo apoio, incentivo, auxílio nas técnicas, ensinamentos, troca de experiências e, especialmente, pela amizade que se consolidou ao longo desses anos. Aos outros que chegaram um pouco mais tarde, mas que não demoraram a se juntar ao nosso círculo, Cintia e Gustavo. Sentirei falta do nosso convívio diário, dos cafés, almoços, churrascos e tantos outros momentos compartilhados!
À Nathália e à Carina, por toda ajuda nas análises moleculares.
Aos amigos que fiz em Lund, que estarão para sempre em minhas doces lembranças desse período incrível: Diana, Merichel, Jonna, Linda, Anestis, Telma, Yadong, Thao, Yogha, Vita, Kunlanum, Cristina, Nittaya, Bindhu, Margaretha e Lisa.
À Gabi e ao Carlos, que generosamente me receberam em seu lar tantas vezes nos últimos meses. Agradeço o carinho, cuidado e amizade de sempre!
À Mar, pessoa que Deus carinhosamente colocou em minha vida no momento que eu mais precisava, minha gratidão por tamanha amizade e companheirismo! À Mari(louquinha) pela alegria que trouxe aos nossos dias na república, amizade e “conversations”.
Às amigas desde os tempos de UNIFAL, Lidi, Paula, Iza e Alice, pelo apoio, conselhos e aconchego em todos os momentos que precisei.
Ao Wallisson, por todos os momentos compartilhados ao longo desses anos, pelo apoio e ajuda enquanto esteve por perto.
Aos muitos amigos que fiz na Unicamp, pelos momentos de aprendizado, lazer e amizade.
Aos amigos voluntários do Santuário Nossa Senhora Desatadora de Nós, por terem me ensinado mais sobre solidariedade.
Aos membros da banca examinadora, pelas contribuições no texto desta tese.
À minha família, tios, tias e primos pelo carinho e torcida. Aos meus irmãos Luciano, Daniel, Julia, Rodrigo e Paolla, por serem meus grandes amigos, pelo apoio e incentivo. À Tia Celina e tia Yone, pelo amor, incentivo e orações. Em especial, aos meus pais, Gláucio e Lêla, que dedicaram tanto de sua vida para que eu e meus irmãos estudássemos. Gratidão pelo exemplo de vida, educação e valores que me ensinaram. Espero, um dia, poder retribuir tudo isso...
Resumo
A obesidade e suas complicações são um dos grandes problemas de saúde pública da atualidade, trazendo prejuízos para o indivíduo e acarretando grande despesa ao sistema de saúde público. A casca de maracujá amarelo (Passiflora edulis) é um produto rico em compostos bioativos que podem resultar em benefícios para a prevenção ou serem adjuvantes no tratamento das complicações da obesidade. O objetivo deste estudo foi avaliar o efeito da ingestão da farinha da casca de maracujá (Passiflora edulis) (FCM) em parâmetros metabólicos associados à obesidade e metabolismo da glicose em ratos Sprague-Dawley em longo prazo e o seu efeito agudo nas repostas pós-prandiais em humanos. A FCM foi avaliada quanto à sua composição centesimal, minerais, ácido cianídrico, fitato, tanino, polifenóis, flavonóides e carotenóides totais e sua atividade antioxidante. Para avaliar seu efeito in vivo, ratos machos da linhagem Sprague-Dawley (21 dias) foram divididos em 4 grupos: C (controle), CPF (controle com casca de maracujá), HF (hiperlipídico); HFPF (hiperlipídico com casca de maracujá). Os animais foram alimentados por 4 semanas com dietas normo ou hiperlipídica sem adição de FCM. Após este período, os grupos CPF e HFPF receberam as dietas contendo 2,5% de FCM, por seis semanas adicionais. Foram mensurados os ácidos graxos de cadeia curta (AGCC) e alguns micro-organismos no conteúdo cecal; citocinas, incretinas, lipopolissacarídeos, e perfil lipídico no soro; tolerância à glicose e sensibilidade à insulina; e modulação da expressão gênica de neuropeptídeos hipotalâmicos. Em adultos saudáveis foram avaliadas as respostas pós-prandias ao consumo de 30 g de FCM em um ensaio agudo. Quanto à sua caracterização, verificou-se que a FCM é composta por grande quantidade de fibra alimentar, especialmente pectina, além de minerais, destacando-se o ferro e o manganês. A FCM também é fonte de polifenóis e carotenóides. Nos animais do grupo CPF, a ingestão energética foi diminuída, seguida
pela redução do peso e mudanças em parâmetros metabólicos responsivos à baixa ingestão alimentar. Entretanto, mesmo com menor ingestão da FCM, observou-se uma modulação positiva de micro-organismos patógenos e ácido butírico no conteúdo cecal, acompanhado por uma redução nos níveis de LPS e aumento de GLP-1. Nos animais que ingeriram dieta hiperlipídica, embora a FCM não tenha modificado a contagem de micro-organismos intestinais, ela foi capaz de aumentar os ácidos graxos de cadeia curta e reduzir a concentração de LPS sérico. Os animais HFPF foram protegidos dos efeitos deletérios da dieta hiperlipídica, apresentando menor ganho de peso total, menor adiposidade e regulação de adipocinas e incretinas séricas, culminando no aumento da sensibilidade à insulina. A adição de FCM na dieta hiperlipídica resultou, ainda, no aumento da expressão do neuropeptídeo hipotalâmico CART e diminuição de colesterol no fígado. No estudo clínico agudo, a FCM não alterou as respostas pós-prandiais no período de 3 horas. Estes resultados demonstram que a ingestão crônica de FCM pode ser útil no controle da glicose e na diminuição de efeitos deletérios de dietas hiperlipídicas. No entanto, em adultos saudáveis, a FCM não tem efeito nos parâmetros avaliados nas 3 horas pós-prandiais.
Palavras chave: obesidade, sensibilidade à insulina, colesterol, saciedade,
Abstract
Obesity and its complications are major public health problems nowadays, which bring losses for the individual and lead a burden to the public health system. The passion fruit (Passiflora edulis) peel is a product rich in dietary fiber and phenolic compounds, components that may result in benefits to the prevention or the adjuvant treatment of the complications of obesity. The objective of this study was to evaluate the effect of Passiflora edulis peel flour (PEPF) on metabolic parameters associated with obesity and glucose metabolism in Sprague-Dawley rats in the long term and its acute effect on post-prandial responses in humans. PEPF has been evaluated for its chemical composition, minerals, hydrocyanic acid, phytate, tannin, total polyphenols, flavonoids and carotenoids and its antioxidant activity. To evaluate the effect of PEPF in vivo, male Sprague-Dawley rats were divided into 4 groups: C (control), CPF (control with PEPF), HF (high fat); HFPF (higt fat with PEPF). The animals were fed on diets with no addition of PEPF for the first 4 weeks. After this period, the CPF and HFPF groups were fed on diets containing 2.5% PEPF for six additional weeks. Short-chain fatty acids (SCFA) and some micro-organisms were measured in the cecal content; cytokines, incretins, lipopolysaccharide, lipid profile were measured in the serum; glucose tolerance and insulin sensitivity; and modulation of gene expression of hypothalamic neuropeptides were also assessed. Postprandial responses to the consumption of 30 g of PEPF were assessed in healthy adults at an acute assay. According the characterization assays, PEPF is composed of a large amount of dietary fiber, especially pectin, and minerals, mainly iron, and manganese. PEPF is also source of polyphenols and carotenoids. In the CPF animals, the energy intake was reduced, followed by reduction of body weight and changes in metabolic parameters responsive to low feed intake. However, even on low PEPF intake, there was a positive modulation
of pathogenic micro-organisms and butyric acid in the intestinal contents of the animals, accompanied by a decrease in serum LPS levels and increase GLP-1. In rats fed on high-fat diet, the PEPF although not change the count of intestinal micro-organisms, it was able to increase the short chain fatty acids and reduce the serum concentration of LPS. HFPF the animals were protected from the deleterious effects of high fat diet, with less body weight gain at the end of the experiment, lower fatness and regulating of serum adipokines and incretins, resulting in increased insulin sensitivity. The addition of the PEPF in the high fat diet resulted also in increased expression of hypothalamic neuropeptide CART and decreased cholesterol in the liver. In acute clinical study, the PEPF did not alter postprandial responses. These results show that the PEPF intake for a long-term can be useful in controlling glucose and decreased deleterious effects of a high fat diet. However, PEPF has no effect on the parameters assessed within 3 hours after its consumption in healthy adults.
Key words: obesity, insulin sensitivity, cholesterol, satiety, inflammatory biomarkers,
Sumário
Introdução Geral ... 14
Objetivo ... 20
Capítulo 1-Revisão de Literatura ... 23
Obesidade – Definição e dados epidemiológicos ... 24
Obesidade e suas complicações – um processo inflamatório ... 25
Obesidade e microbiota ... 28
Fibra dietética ... 30
Fibras dietéticas fermentáveis – Como elas podem atuar no combate à obesidade e resistência à insulina ... 31
Compostos antioxidantes - auxiliares no combate à obesidade ... 34
A casca de maracujá e seu potencial como alimento funcional ... 36
Capítulo 2 – Caracterização da farinha da casca de maracujá ... 46
Capítulo 3 – Efeito da farinha da casca de maracujá em parâmetros intestinais e sua resposta em biomarcadores inflamatórios ... 69
Capítulo 4 – Avaliação do efeito da farinha da casca de maracujá na sensibilidade à insulina e saciedade ... 102
Capítulo 5 – Efeito da farinha da casca de maracujá nas respostas glicêmica e insulinêmica em adultos saudáveis ... 139
Discussão Geral ... 158
Conclusão Geral ... 168
O sobrepeso e a obesidade vêm aumentando de forma alarmante nos últimos anos e atualmente é um dos maiores problemas de saúde mundial (1). A persistência do excesso de peso por tempo prolongado está associada a disfunções de processos metabólicos, como a ação da insulina sobre o metabolismo de ácidos graxos livres, lipídeos e glicose (2). Assim, esta condição está associada ao surgimento de comorbidades, principalmente a resistência à insulina (3).
Hotamisligil et al. (4) foram os primeiros a estabelecer relação entre obesidade e inflamação. Os pesquisadores observaram correlação positiva entre o tecido adiposo e a expressão do gene fator de necrose tumoral α (TNF-α), o qual está diretamente envolvido na via inflamatória. A correlação entre obesidade e inflamação também foi constatada pelo aumento dos níveis plasmáticos de vários marcadores pró-inflamatórios, incluindo citocinas e proteínas de fase aguda, como a proteína C-reativa (PCR), interleucina 6 (IL-6) e proteína quimiotática de monócito-1 (MCP-1), observado em indivíduos com obesidade e sobrepeso (3,5,6). O aumento na produção de citocinas inflamatórias também está associado à diminuição da tolerância a glicose, resultando em resistência à insulina (7).
O papel da microbiota na gênese da obesidade tem sido alvo de investigações em pesquisas relacionadas à obesidade e resistência à insulina, desde que se observou que o perfil de micro-organismos intestinais se difere entre indivíduos obesos e magros (8). Além disso, estudos com animais germ-free mostram que estes são protegidos da obesidade mesmo alimentados com dieta obesogênica, enquanto que animais convencionais se tornam obesos (9). A interação da microbiota intestinal com os nutrientes, levando à produção de metabólitos, poderia afetar a permeabilidade intestinal e desempenhar um papel no desenvolvimento de um estado de inflamação crônica subclínica no hospedeiro, o que contribui para o desenvolvimento de doenças
metabólicas crônicas, tais como a aterosclerose, a resistência à insulina, doença hepática não-alcoólica, e dislipidemia (10). Em parte, esta inflamação crônica subclínica associada à obesidade pode ocorrer como um resultado do desenvolvimento da endotoxemia metabólica (aumento sérico de lipopolissacarídeo, constituinte da parede celular de bactérias gram-negativas) e pode ser um determinante importante de ambas as complicações da obesidade em longo prazo (10).
A inflamação subclínica apresentada por indivíduos com sobrepeso e obesidade também pode estar associada ao estresse oxidativo. O desequilíbrio entre a produção de espécies reativas de oxigênio (EROS) e a capacidade do sistema de defesa de neutralizá-las e prevenir seus efeitos deletérios, é um dos fatores aumentados na obesidade, podendo acarretar no aumento na produção de citocinas inflamatórias, expondo o indivíduo ao maior risco de hipertensão, diabetes, dislipidemia, risco cardiovascular e câncer (11–13).
Diversos tratamentos têm sido realizados a fim de combater o aumento da obesidade mundial, como o desenvolvimento de novas drogas, dietas e intervenções cirúrgicas, porém, sem resultados plenamente satisfatórios. Pesquisas têm buscado alternativas para minimizar esta doença, dentre elas, a utilização de alimentos ou componentes alimentares que podem ter influência no apetite, interferir no gasto energético e no processo inflamatório, influenciando, assim, na prevenção da obesidade e suas complicações (14–16). Uma das estratégias para diminuir a resistência à insulina e adiposidade e, desta forma, melhorar as consequências destas condições, pode ser o uso de alimentos ou componentes alimentares que retardam a absorção de glicose após uma refeição, resultando em uma melhora da resposta glicêmica pós-prandial (17).
A farinha da casca de maracujá possui compostos fenólicos e é rica em fibras dietéticas, insolúveis e solúveis, destacando entre elas, a pectina. Por estas características, pode ser vista como um alimento funcional, possivelmente capaz de auxiliar na melhora de alguns parâmetros da saúde, especialmente aqueles relacionados à obesidade. Pouco ainda foi reportado na literatura sobre seus efeitos no controle da glicemia sanguínea (18), e ainda não há estudos sobre a sua interferência em outros parâmetros metabólicos associados à obesidade. No entanto, é comum encontrarmos o produto em prateleiras de supermercado e casas de alimentos naturais com o claim de alimento funcional para o combate de obesidade e diabetes.
Neste contexto, o objetivo deste trabalho foi avaliar o efeito da ingestão da farinha da casca de maracujá (Passiflora edulis) em parâmetros metabólicos associados à obesidade e metabolismo da glicose em ratos Sprague-Dawley em longo prazo e o seu efeito agudo nas repostas pós-prandiais em humanos.
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Objetivo Geral
Avaliar o efeito da ingestão da farinha da casca de maracujá (Passiflora edulis) em parâmetros metabólicos associados à obesidade e metabolismo da glicose em ratos Sprague-Dawley em longo prazo e o seu efeito agudo nas repostas pós-prandiais em humanos.
Objetivos específicos
Caracterizar a farinha da casca de maracujá quanto ao teor de macronutrientes, fibras dietéticas, incluindo pectina, alguns metais de interesse nutricional e toxicológico, tanino, fitato e por fim, ácido cianídrico como indicador da presença de compostos cianogênicos;
Avaliar compostos fenólicos totais, flavonoides, carotenoides e atividade antioxidante em extrato hidroalcóolico da farinha da casca de maracujá;
Avaliar o potencial prebiótico da farinha da casca de maracujá, por meio da análise de alguns micro-organismos importantes na composição da microbiota intestinal, quantificação dos ácidos graxos de cadeia curta (acetato, propionato e butirato) e da determinação do pH do conteúdo cecal dos animais;
Avaliar o efeito da farinha da casca de maracujá no metabolismo da glucose e resistência à insulina
Avaliar o efeito da farinha da casca de maracujá no perfil lipídico sérico e hepático dos animais.
Avaliar o efeito da farinha da casca de maracujá sobre os hormônios intestinais, incretinas e adipocinas séricas.
Avaliar a expressão gênica de neuropeptídeos hipotalâmicos relacionados ao controle energético.
Avaliar o efeito da farinha da casca de maracujá em biomarcadores do processo inflamatório.
Avaliar o efeito agudo da farinha da casca de maracujá nas repostas pós-prandiais em humano saudável.
Obesidade – Definição e dados epidemiológicos
Sobrepeso e obesidade são definidos pela Organização Mundial de Saúde (OMS) como o acúmulo de gordura anormal ou excessivo, o que traz um risco para a saúde do indivíduo (1). O índice de massa corporal (IMC) - peso corporal do indivíduo (em quilogramas) dividido pelo quadrado da sua altura (em metros) – é utilizado como um parâmetro para classificação da obesidade em uma população. Uma pessoa com um IMC igual ou superior a 30 é considerada obesa por esta classificação, enquanto que aquela com um IMC entre 25 e 29,9 é considerada com sobrepeso (1). A principal limitação do IMC é que esta medida não diferencia o peso que é gordura (massa de gordura) e peso do músculo (massa livre de gordura) e, portanto, pode levar a erros de classificação de indivíduos com alta quantidade de massa muscular, por exemplo. Ainda, idosos podem parecer ter um IMC saudável, apesar de ter excesso de gordura e massa muscular reduzida. Embora não forneça uma medida exata da gordura corporal e não proveja com acurácia a composição corpórea do individuo, o IMC ainda é a medida mais utilizada em estudos epidemiológicos para a classificação do estado nutricional (2).
A prevalência da obesidade mais que dobrou desde 1980, segundo a OMS (3). Em 2014 mais de 1,9 bilhões de adultos, com idade igual ou superior a 18 anos estavam com sobrepeso e, destes, mais de 600 milhões estavam com obesidade. Estes números representam 39% e 13% dos adultos da população mundial, respectivamente (4). No Brasil, a Pesquisa de Orçamentos Familiares (POF) de 2008-2009, já apontava uma alta prevalência de sobrepeso e obesidade na população adulta do país, que chegava a respectivos 49,0% e 14,8% (5). No último ano, a OMS atualizou estes dados, informando que a prevalência de indivíduos adultos com sobrepeso já atingia 54,1% da
população brasileira em 2014, enquanto a prevalência de obesidade representava 20% da população adulta (4).
Sabe-se que a etiologia da obesidade é multifatorial, envolvendo fatores ambientais, comportamentais e genéticos. Contudo, o estudo das desordens nutricionais associadas à obesidade revela que as consequências adversas à saúde provocadas pelo excesso de peso são, especialmente, seguidas por períodos prolongados de balanço energético positivo e estão associadas, principalmente, com a ingestão de dietas ricas em gordura e diminuição da atividade física (6). Assim, mudanças no estilo de vida nas últimas décadas, caracterizadas por sedentarismo e aumento do consumo energético, levaram ao rápido aumento da obesidade e suas complicações (7).
Obesidade e suas complicações – um processo inflamatório
São muitas as complicações relacionadas à obesidade e incluem, doenças cardiovasculares, hipertensão, dislipidemia, disfunção endotelial, diabetes tipo 2, diminuição da tolerância à glicose, esteatose hepática não-alcóolica, alguns tipos de câncer, entre outras (7). Estudos clínicos e epidemiológicos, compilados em uma recente revisão de Cani e seus colaboradores (2009), mostraram que uma inflamação subclínica contribui para o desenvolvimento dessas doenças associadas à obesidade (8). Indivíduos com obesidade apresentam uma infiltração de macrófagos aumentada em seu tecido adiposo, acompanhada da produção de adipocinas inflamatórias, citocinas e fatores imunes associados (9). Mediadores inflamatórios do sistema imune, tais como proteína-C reativa, TNF- α, IL-6, proteína quimiotática de monócito-1 (MCP-1) e leptina estão, geralmente, elevadas em indivíduos e ratos obesos, enquanto a produção de citocinas anti-inflamatórias e adiponectina está reduzida (7).
A produção de TNF- α na obesidade está associada à resistência à insulina, por meio da liberação de ácidos graxos livres, redução da síntese de adiponectina e prejuízo da sinalização da insulina (10). Além disso, TNF- α ativa o fator nuclear kappa B (NF-kappa B), o que permite uma série de reações inflamatórias no tecido vascular (11). Os macrófagos residentes no tecido adiposo branco são os principais produtores de TNF- α na obesidade (12).
Secretada pelo tecido adiposo branco, músculo esquelético e fígado, a IL-6 é uma citocina com papel central na regulação da inflamação, hematopoiese, resposta imune e mecanismos de defesa do indivíduo (12). Uma fração de IL-6 é secretada pelos adipócitos e outra parte por macrófagos (12). IL-6 inibe sinais de transdução de receptores de insulina em hepatócitos, aumentando a circulação de ácidos graxos livres do tecido adiposo e reduzindo a secreção de adiponectina (11). A expressão plasmática ou no tecido adiposo branco de ambas as citocinas, TNF-𝛼 e IL-6 são correlacionadas com o aumento de massa corporal, circunferência da cintura e concentração de ácidos graxos livres (12).
Após o gene ob que codifica a leptina ter sido clonado há duas décadas (13), muitas descobertas sobre a sua importância na gênese da obesidade foram reportadas. A leptina é um hormônio derivado dos adipócitos, que circula na corrente sanguínea proporcionalmente ao conteúdo total de tecido adiposo corporal, funcionando como um sinal aferente de regulação neuroendócrina da homeostase energética, promovendo principalmente a redução da ingestão calórica e aumento do gasto energético (14). A leptina atua em neuropeptídeos centrais relacionados ao controle da fome, reduzindo o apetite por inibir a formação de neuropeptídeos relacionados ao apetite, como o neuropeptídeo Y, e também do aumento da expressão de neuropeptídeos anorexígenos (hormônio estimulante de α-melanócito (α-MSH), hormônio liberador de corticotropina
(CRH) e neuropeptídeo transcrito relacionado à cocaína e à anfetamina (CART) (15). Entretanto, em roedores modelos de obesidade induzida por dieta ou em humanos adultos obesos, mesmo em altas concentrações na corrente sanguínea, a leptina não promove a interrupção da progressão da obesidade (16). Isto ocorre porque há uma limitação do transporte de leptina através da barreira hematoencefálica ou aos sinais de realimentação negativa que inibem a sinalização da leptina, tornando a hiperleptinemia, portanto, um sinal ineficiente para o sistema nervoso central (17). A este fenômeno foi dado o nome de resistência à leptina.
Por outro lado, a adiponectina, a qual está relacionada ao aumento da sensibilidade à insulina, tem a sua secreção diminuída na obesidade (12). A adiponectina estimula a fosforilação e ativação de 5'-monofosfato-adenosina proteína quinase (AMPK) no músculo esquelético e no fígado, aumentando assim, a sensibilidade à insulina (18). Além disso, a adiponectina estimula a fosforilação de acetil coenzima A carboxilase (ACC) e redução de moléculas envolvidas na gliconeogênese no fígado, levando à redução da produção de glicose (18). Adicionalmente, a adiponectina aumenta a combustão de ácidos graxos e consumo de energia por ativar o receptor ativado por proliferadores de peroxissoma-α (PPAR-α). Esta condição diminui a quantidade de triglicerídeos no fígado e músculo esquelético, o que está diretamente relacionado com o aumento da sensibilidade à insulina, uma vez que a quantidade de triglicerídeos nesses órgãos prejudica a captação de glicose nesses tecidos (19).
De fato, a ativação crônica do sistema imune inato é considerada um risco para o desenvolvimento de obesidade e suas doenças associadas. Esta ativação pode, parcialmente, depender de efeitos imunomoduladores exercidos por componentes dietéticos no intestino (7). A dieta hiperlipídica pode causar o aumento na expressão de biomarcadores inflamatórios no intestino, tais como TNF-α, IL-1β e IL-6, além da
indução de TLR-4, iNOS, COX-2 e ativação de NF-KB (20). Além disso, o tratamento com dieta hiperlipídica resulta em aumento da concentração intestinal de LPS e redução da expressão das proteínas de junção, tais como a ocludina e claudina (20), as quais estão envolvidas na função de permeabilidade de membrana. O aumento sérico de LPS, também chamado de endotoxemia metabólica, é outra característica observada em modelos de obesidade induzida por dieta (21). Este aumento sistêmico de LPS, possivelmente devido à sua translocação a partir do lúmen intestinal, por meio da permeabilidade intestinal prejudicada, pode conduzir a inflamação no tecido adiposo perpetuando a obesidade, bem como toda desordem metabólica associada à mesma (20).
Obesidade e microbiota
Desde a década passada, descobertas na ciência têm sugerido que a microbiota intestinal afeta o metabolismo nutricional do hospedeiro com consequências no estoque de energia (22). Os mecanismos pelos quais a microbiota influencia na obesidade ainda não são claros, mas algumas formas de ação são propostas, ligando eventos que ocorrem no cólon e o metabolismo energético. Alguns estudos destacam que a microbiota intestinal de indivíduos com obesidade muda com a perda de peso, decorrente de uma dieta hipocalórica (22). As bactérias gram-negativas parecem ser capazes de reduzir a expressão intestinal do fator adiposo induzido por jejum (FIAF), que por sua vez é inibidor da lipase lipoproteica (LPL) (23). A ativação anormal dessa enzima promove a liberação de ácidos graxos dos quilomícrons e VLDL circulantes e o armazenamento deles como triglicerídeos no tecido adiposo (24). Além disso, os lipopolissacarídeos (LPS), biomoléculas presentes na parede celular dessas bactérias, possuem um papel na promoção da inflamação sistêmica crônica e, assim, no desenvolvimento da resistência à insulina e obesidade (25). O LPS se liga ao receptor simule à Toll 4 (TLR-4), induzindo a inflamação por meio das vias JNK/AP1 e IKK/NFκB em diversos tipos
celulares (26). Esta interação de LPS e TLR-4 é essencial para a transdução de sinal LPS e a subsequente indução da expressão das citocinas inflamatórias (27). Ratos alimentados com dieta rica em gordura apresentaram um aumento nos níveis de LPS, bem como uma mudança na composição da microbiota intestinal (aumento de bactérias gram-negativas em detrimento às gram-positivas, como as bifidobactérias) (28). Como conseqüência deste aumento nos níveis de endotoxinas, houve um aumento na produção de citocinas pró-inflamatórias (TNF-α, IL-1, IL-6), afetando negativamente a tolerância à glicose e levando à resistência à insulina (28). Por outro lado, estudos demonstram que bactérias benéficas, tais como as bifidobactérias, reduzem os níveis de endotoxinas intestinais e melhoram a função da barreira da mucosa (22).
Cani e colaboradores (28) confirmaram que camundongos alimentados com uma dieta rica em gordura exibiram maior endotoxemia, fenômeno completamente abolido em camundongos que foram alimentados com fibras dietéticas prebióticas. Os autores observaram que, no grupo tratado com prebiótico, o aumento de Bifidobacterium spp. foi significativamente e positivamente relacionado à melhora da tolerância à glicose, secreção de insulina induzida pela glicose e normalização do processo inflamatório (decréscimo da endotoxemia e de citocinas pró-inflamatórias no tecido adiposo e plasma).
Assim, os autores concluíram que estratégias para modificar a microbiota intestinal podem ser ferramentas úteis para reduzir o impacto de dietas ricas em gordura na ocorrência dessas doenças metabólicas. Por este motivo, o interesse em avaliar o efeito de carboidratos não digeríveis, os quais são fermentados pela microbiota intestinal, como auxiliar no controle da obesidade e distúrbios metabólicos relacionados, tem crescido nos últimos anos (24).
Fibra dietética
O termo “fibra dietetica” foi introduzido por Hipsley (29) em 1953, quando ele descreveu que o termo “fibra” utilizado em seu trabalho se referia à lignina, celulose e hemicelulose, constituintes da parede celular de plantas, e associou o seu consumo com a saúde de gestantes. Após este período, diversas definições foram postuladas e modificadas ao longo dos anos e permanecem ainda em discussão. De acordo com a American Association Cereal Chemistry (2001) (30) o termo "fibras dietéticas” se refere às partes comestíveis de plantas ou carboidratos análogos que são resistentes à digestão e absorção no intestino delgado humano, com fermentação completa ou parcial no intestino grosso, incluindo polissacarídeos, oligossacarídeos, lignina e substâncias vegetais associadas. A definição inclui ainda, as funções das fibras alimentares, que são a promoção de efeitos fisiológicos benéficos, incluindo o efeito laxante e / ou redução do colesterol sanguíneo, e / ou diminuição da glicose sanguínea (30). Em 2002, a Food Nutrition Board definiu fibra total como a soma da fibra dietética -a qual compreende carboidratos não-digeríveis e ligninas que são intrínsecos e intáctos em plantas - e a fibra funcional, que consiste de carboidratos não-digeríveis isolados de plantas, os quais possuem efeitos fisiológicos benéficos em humanos (31). O Codex Alimentarius (32) define que fibra alimentar se refere ao material não-digerível, que ocorre naturalmente nos alimentos, que seja obtido a partir deles, por meios físicos, enzimáticos ou químicos, ou polímeros de carboidratos sintéticos, com grau de polimerização não inferior a 3. De acordo com a mesma definição, a fibra dietética não é digerida ou absorvida no intestino delgado e deve apresentar pelo menos uma das seguintes propriedades: aumentar o bolo fecal; estimular a fermentação colônica; reduzir os níveis de colesterol total e LDL sanguíneos e / ou diminuir a glicemia pós-prandial e / ou níveis de insulina sanguíneos.
Esta dificuldade para chegar a um consenso em relação à definição de fibra dietética, se deve, principalmente, a três fatores: 1) a incapacidade para definir a fibra dietética como uma única entidade química ou grupo de compostos quimicamente relacionados; 2) as muitas e variadas funções fisiológicas que cada tipo de fibra dietética executa; e 3) as dificuldades analíticas encontradas para caracterizar com precisão todos os tipos de fibra dietética (33). No entanto, nenhuma das definições citadas diverge ao reconhecer as propriedades fisiológicas da fibra dietética benéficas para a saúde humana.
Fibras dietéticas fermentáveis – Como elas podem atuar no combate à obesidade e resistência à insulina
O trato digestório produz um grupo de hormônios que auxiliam no controle imediato da saciedade e, assim, podem ter funções fundamentais no controle metabólico. O hormônio peptídico grelina é produzido pelo estômago no período de jejum prolongado. Níveis crescentes de grelina no sangue atuam no hipotálamo, potencializando os efeitos orexigênicos gerados, primariamente, pela redução da disponibilidade de nutrientes e pelos níveis reduzidos de leptina e insulina. Logo após a ingestão de nutrientes, os níveis de grelina caem e ocorre o aumento da secreção de hormônios com papel anorexígeno, tais como a colecistocinina (CCK), o peptídeo YY (PYY) e peptídeo semelhante ao glucagon (GLP-1). Uma vez elevados no sangue, esses hormônios atuarão no hipotálamo, em paralelo à insulina, promovendo a indução de sinais anorexígenos (34). A expressão desses hormônios pode ser modulada por diversos outros fatores, tais como os AGCC produzidos pela fermentação microbiana dos carboidratos, os quais podem influenciar na regulação do balanço energético em humanos (24).
Atualmente, os frutanos, assim como o amido resistente (AR), tem sido incluído em algumas classificações, sendo reconhecidos como fibras fermentáveis. A fermentação desses componentes está associada com alterações na microbiota intestinal, aumento de ácidos graxos de cadeia curta (AGCC) e consequente diminuição do pH cólico. Outros efeitos da fermentação incluem o estímulo da produção de hormônios gastrointestinais, tais como GLP-1 e PYY (35–37); diminuição do hormônio orexígeno, grelina (35,38), além de decréscimo na gordura corporal e aumento na expressão de pro-opiomelanocortina (POMC) no hipotálamo (36). POMC é um dos três tipos de neuropeptídeos hipotalâmicos, os quais respondem aos sinais periféricos, tais como hormônios e nutrientes, que regulam a homeostase energética, aumentando o gasto energético (36). Em estudo com AR, Zhou e colaboradores também observaram que a expressão de mRNA de proglucagon (precursor de GLP-1) e PYY foi maior no ceco e cólon, onde ocorre a fermentação do AR, quando comparado à fibra não-fermentável – microcelulose (39). Os autores relacionaram este achado com os produtos da fermentação (butirato, acetato e propionato) do AR.
Em estudos com roedores geneticamente obesos, foi observada uma diminuição da massa gorda em todos os tipos de tecido adiposo branco (epididimal, visceral e subcutâneo) quando esses animais foram alimentados com dietas contendo prebióticos (40). Ao contrário, o decréscimo da ingestão alimentar não foi observado quando os prebióticos foram substituídos por fibra dietética não-fermentável (celulose microcristalina), sugerindo que a fermentação colônica tem um papel na modulação da ingestão dietética e conseqüentemente, no ganho de peso e na massa gorda corporal (41).
Diante da evidência de que as fibras fermentáveis, principalmente a oligofrutose, aumentam significativamente a concentração de GLP-1 e, de que este fato está
relacionado fortemente com a perda de peso e melhora da resistência à insulina (42), Cani et al. (2007) (43) investigaram quais os possíveis mecanismos pelos quais estas fibras poderiam estimular a produção de GLP-1. Os autores demonstraram que a produção endógena de GLP-1, bem como a expressão de proglucagon no cólon proximal de ratos tratados com oligofrutose, está associada com o aumento de células entero-endócrinas (L-cells), as quais secretam este peptídeo. Ainda, o aumento na expressão de genes codificadores de neurogenina 3 (NGN 3) e NeuroD também foi observado nos animais tratados com oligofrutose. A NGN 3 é um fator chave para iniciar a diferenciação de células endócrinas, pois ativa a expressão de BETA/NeuroD, que coordena a diferenciação final (43). Estes resultados sugerem que fibras fermentáveis, tais como a oligofrutose, promovem a diferenciação de células-tronco em células maduras (L-cells), por promover a expressão desses fatores chave. Além de fibras fermentáveis, como AR, frutanos e pectina, estimularem a secreção de GLP-1 (39,44,45), os AGCC por si só também estimulam a secreção de hormônios intestinais e protegem contra a obesidade e resistência à insulina (46).
Assim, os dados sugerem que esta modulação nos peptídeos intestinais envolvidos na homeostase energética, por meio de alimentos prebióticos e/ou fibras fermentáveis, pode estar relacionado ao aumento de AGCC no intestino, se tornando um elemento chave no controle da ingestão dietética e do peso corporal. Além disso, alimentos ricos em fibras possuem baixo índice glicêmico, o que também pode levar ao aumento da saciedade por mais tempo após sua ingestão. O índice glicêmico (IG) pode ser influenciado pela natureza química e física do alimento ou alimentação consumida, mas também por fatores individuais. Esses fatores incluem nutrientes, como o tipo de fibra dietética, estrutura do amido, tipo de açúcar, gordura e proteína, água, estrutura celular, interações moleculares, distribuição de tamanho de partículas, presença de inibidores de
amilase ou ácidos orgânicos e o método de preparação de alimentos (47). Os alimentos com um baixo índice glicêmico (IG) têm um potencial de proteção comum, uma vez que podem melhorar os parâmetros de saúde, principalmente aqueles relacionados à homeostase da glicose (48–50). Sendo assim, uma dieta rica em alimentos com esta característica tem mostrado reduzir o risco de resistência à insulina, doença cardiovascular e diabetes tipo 2 (49).
Os alimentos ricos em fibras tendem a gerar liberação mais lenta e gradual da glicose o que pode acarretar em menor resposta insulinêmica, maior utilização da gordura corporal e, potencialmente, menor geração de sinais de fome após a ingestão de tais alimentos (51). Esta condição poderia ajudar no tratamento de condições clinicas, tais como diabates e intolerância à glicose e, também, no tratamento de obesidade e controle de peso (51).
Compostos antioxidantes - auxiliares no combate à obesidade
Por definição, estresse oxidativo é um desequilíbrio entre a produção de espécies reativas de oxigênio (EROS) e a capacidade do sistema de defesa neutralizá-las e prevenir seus efeitos deletérios (52). O organismo deve controlar as concentrações de ambos, pró-oxidantes e antioxidantes, para que haja um equilíbrio homeostático e as funções biológicas sejam preservadas (53). A cronicidade do processo em questão tem relevantes implicações sobre o processo etiológico de numerosas enfermidades crônicas não transmissíveis, entre elas a aterosclerose, diabetes, obesidade, transtornos neurodegenerativos e câncer, pela perda das funções biológicas e/ou desequilíbrio homeostático de biomoléculas (54).
Evidências demonstram que a obesidade leva ao aumento do estresse oxidativo (55). Alguns fatores têm sido relacionados a esse aumento: níveis elevados de lipídeos
tecidual, hiperglicemia, aumento da produção endotelial de EROS, inflamação crônica e defesa antioxidante insuficiente (56–60).
Os mecanismos pelos quais os fatores supracitados levam ao aumento do estresse oxidativo ainda não foram totalmente elucidados. Furukawa e colaboradores (58) observaram aumento na produção de EROS em tecido adiposo de ratos obesos, acompanhado pelo aumento da expressão de NADPH oxidase e diminuição da expressão de enzimas antioxidantes quando comparados ao controle. O autor propôs que o aumento da expressão de NADPH oxidase estimulado pelo acúmulo de gordura, leva à maior produção de EROS, que por sua vez levam à diminuição da produção de adiponectinas, pela inibição da via PPARɣ, a qual regula positivamente a produção de adiponectina, e ao aumento na produção de adipocinas (IL-6, PAI-1, MCP-1), pela ativação das vias fator nuclear kappa B (NF-kB) e proteína apresentadora 1 (AP-1), associadas ao processo inflamatório (61). As EROS também estimulam o aumento da expressão de NADPH oxidase estabelecendo um ciclo vicioso, o que leva ao aumento do estresse oxidativo.
Roberts et al. (62) também observaram que o estresse oxidativo nos rins e no tecido cardiovascular de ratos obesos alimentados com dieta hiperlipídica pode estar relacionada com o aumento da expressão de NAD(P)H oxidase. Esta enzima catalisa a transferência de elétrons para a molécula de oxigênio, produzindo radicais superóxido e redução da atividade de enzimas antioxidantes superóxido dismutase (SOD), glutationa peroxidase (GSH-Px), catalase (CAT) e heme oxidase (HO).
O baixo consumo de antioxidantes por meio da dieta também pode ser um dos fatores responsáveis pelo desequilíbrio entre oxidantes e antioxidantes, favorecendo o estresse oxidativo e doenças crônicas associadas. Estudos têm demonstrado que compostos antioxidantes, tais como os compostos fenólicos podem agir como
reguladores da obesidade em camundongos e ratos alimentados com dieta hiperlipídica (63,64).
Estudos in vitro e in vivo observaram que esses compostos induzem a apoptose de pré-adipocitos, adipócitos e diminuem o acúmulo de lipídios nos adipócitos (65). Hu e Yen (63) observaram que a adição de compostos fenólicos na dieta hiperlipídica de ratos levou à diminuição da dislipidemia, esteatose hepática e estresse oxidativo. Estudos realizados com humanos demonstraram que os compostos fenólicos aumentam a atividade antioxidante, além de diminuir a peroxidação lipídica, observada pela diminuição da concentração de malonaldeído no plasma (66).
Compostos fenólicos são capazes de modular a ativação do fator nuclear kappa B (NF-kB) e AP-1, potentes indutores de resposta inflamatória que são ativados por radicais livres. Ao sequestrarem radicais livres, ocorre uma diminuição na ativação desses fatores, com conseqüente diminuição da resposta inflamatória (67). Além disso, compostos fenólicos são capazes de estimular a produção de insulina pelas células β- pancreáticas, levando à diminuição da glicemia em indivíduos com diabetes tipo 2 (68).
A casca de maracujá e seu potencial como alimento funcional
O maracujá amarelo ou azedo (Passiflora edulis var. Flavicarpa) é uma fruta nativa brasileira, e uma das frutas tropicais mais conhecidas e comercialmente exploradas no mundo (69). Em 2013, o Brasil produziu 832 mil toneladas de maracujá amarelo (70), sendo responsável por cerca de 70% da produção mundial.
A casca do maracujá é composta pelo flavedo (parte com coloração) e albedo (parte branca). O último, além de rico em fibras solúveis e mucilagens, é fonte de niacina (vitamina B3), ferro, cálcio, e fósforo. Portanto, a utilização deste subproduto na alimentação, como fonte alimentar de bom valor nutricional mostra-se viável, reduzindo
custos e, ao mesmo tempo, diminuindo o impacto ambiental causado pela eliminação dos subprodutos provenientes do processamento (71).
Por ser um produto rico em fibras dietéticas – cerca de 60% da casca de maracujá é composta por fibra – e também por mostrar ter atividade antioxidante (72), a casca de maracujá tem sido alvo de investigações sobre seu efeito na saúde. Junqueira-Guertzenstein e Srur (73) verificaram seu efeito hipoglicemiante em ratos diabéticos e normais. Em humanos, estes efeitos também foram observados. Queiroz e colaboradores (2008) (74) avaliaram a suplementação da farinha da casa do maracujá amarelo em pacientes com diabetes tipo 2. Os participantes receberam, diariamente, 30 g do produto, durante 60 dias. No final deste período, observou-se a redução significativa da glicemia de jejum, acompanhada pela redução nos valores médios da hemoglobina glicada. Em relação ao efeito da ingestão da casca de maracujá sobre o perfil lipídico, os resultados ainda são controversos. Queiroz e colaboradores (74) não encontraram modificações nos níveis de colesterol total e colesterol LDL em pacientes que ingeriram a casca de maracujá ao longo do estudo de 60 dias. Entretanto, eles verificaram uma redução nos níveis de triglicerídeos e aumento do colesterol HDL nos indivíduos tratados. Por outro lado, Ramos et al. (75) reportaram redução do colesterol total e fração LDL em mulheres hipercolesterolêmicas, após a ingestão diária de 30 g da farinha de casca de maracujá, durante 60 dias. Em ratos diabéticos, a suplementação da dieta com 15% ou 30% de mesocarpo (apenas a parte branca) da casca de maracujá, resultou em redução dos níveis séricos de glicemia de jejum, insulina, triglicerídeos e leptina, após 60 dias de tratamento (76). No entanto, nenhum dos estudos mencionados reportou mudanças na ingestão de dieta ou oscilações de peso durante o tratamento com a casca de maracujá.
Recentemente foi demonstrado que a ingestão da casca de maracujá apresenta efeitos benéficos no tratamento de colite em ratos Wistar, por diminuir o processo inflamatório, modulando a microbiota intestinal e aumentando a produção de AGCC no cólon desses animais (72). Em animais saudáveis também foi constatado aumento de AGCC no conteúdo cecal após o consumo de farinha da casca de maracujá (77). Estudos têm reportado que os AGCC estão relacionados com diferentes efeitos benéficos na saúde, inclusive na redução de parâmetros inflamatórios e na modulação de hormônios intestinais e outros sinais de saciedade (78–80), o que poderia ser útil no tratamento e/ou prevenção da obesidade.
Embora existam evidências sobre alguns dos benefícios da inclusão da casca de maracujá na alimentação, principalmente em animais, os estudos realizados com este produto visando elucidar seus efeitos adversos e na saúde ainda são escassos, portanto, necessitam de maiores investigações.
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